钙通道阻滞药

钙通道阻滞药目的要求：掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、临床应用及主要不良反应；各类钙通道阻滞药的特点及代表药。熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。第2页,共46页，2024年2月25日，星期天概述：

钙通道阻滞药

(calciumchannelblockers,CCB)

又称钙拮抗药（calciumantagonists）第3页,共46页，2024年2月25日，星期天概述：1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮抗药的概念，认为其机制是阻滞或减少Ca2+内流。实验发现verapamil等在降低心缩力时并不影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生电活动，不能产生机械活动）第4页,共46页，2024年2月25日，星期天心脏工作肌收缩窦房结、房室结（起搏、传导）动静脉（冠状、肺、外周）收缩平滑肌收缩肥大细胞组胺释放腺体分泌释溶酶体酶血小板聚集、收缩、胞排神经细胞递质释放Ca2+第5页,共46页，2024年2月25日，星期天钙离子的生理意义第6页,共46页，2024年2月25日，星期天钙通道分类根据激活方式的不同，主要分两类：电压门控性（依赖性）钙通道（voltagedependentCa2+channels,VDCs）受体门控性钙通道（receptor-operatedCa2+channels，ROCs）钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s第7页,共46页，2024年2月25日，星期天电压依赖性钙通道（VDCs）分型按其生理、药理特性不同分为6个亚型：L、T、N、P、Q、R心血管系统以L型、T型为主临床常用的钙拮抗药主要作用于L型第8页,共46页，2024年2月25日，星期天表21-1几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型存在部位钙电流特性阻滞剂L肌肉，神经作用持续时间长，激活电压高、电导较大维拉帕米，DHPs，Cd2+

T心脏，神经作用持续时间短，电导小，激活电压低，且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神经作用持续时间短，激活电压高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小脑浦氏细胞作用持续时间长，激活电压高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞R神经注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一种蜘蛛毒素第9页,共46页，2024年2月25日，星期天第10页,共46页，2024年2月25日，星期天钙通道的分子结构以L型钙通道为例：由5个亚单位组成：α1、α2

、β、γ、δα1为功能亚单位，是药物作用的靶单位，有4个重复的结构域(donains):Ⅰ-Ⅳ每域有6个跨膜α-螺旋片段：S1－S6，都是疏水性的（S4为亲水性的）第11页,共46页，2024年2月25日，星期天δ第12页,共46页，2024年2月25日，星期天图21-2钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点

第13页,共46页，2024年2月25日，星期天细胞膜钙通道模式图

通道内激活门A、失活门I及药物结合部位第14页,共46页，2024年2月25日，星期天钙通道的三种功能状态第15页,共46页，2024年2月25日，星期天钙通道阻滞药分类1)选择性钙通道阻滞药二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平等苯并噻氮卓类（BTZs，硫氮卓类、地尔硫卓类）：地尔硫卓(硫氮卓酮)等苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等2)非选择性钙通道阻滞药普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、氟桂利嗪等第16页,共46页，2024年2月25日，星期天国际药理学会联合会(IUPHAR)按钙通道的亚型分为三类：其中第一类为选择性作用于L型钙通道的药物又分为4亚类按应用的时间先后分类，分为三代：

1)第一代:维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛

2)第二代:非洛地平尼莫地平尼群地平等特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切

3)第三代:普尼地平氨氯地平苄普地平等特点：具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久其他分类（自学了解）第17页,共46页，2024年2月25日，星期天钙通道阻滞药的特点1.频率依赖性：

Ca2+通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强2.电压依赖性：

对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强第18页,共46页，2024年2月25日，星期天钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的受点（受体）：(α1亚单位)DHPs（二氢吡啶类）：

Ⅲ-Ⅳ肽链片段的细胞膜外侧；主要与失活态Ca2+通道结合，无频率依赖性，但有电压依赖性PAAs（苯烷胺类）：

ⅣS6肽链片段的细胞膜内侧；主要与激活态Ca2+通道结合，有频率依赖性BTZs（苯并噻氮卓类）：

Ⅳ区S5－S6连接环细胞膜中近外侧；与激活态或失活态Ca2+通道结合，有频率依赖性第19页,共46页，2024年2月25日，星期天钙通道阻滞药的作用方式Verapamildiltiazemnifedipine作用方式激活态激活态或失活态失活态（静息态）频率依赖性有有无第20页,共46页，2024年2月25日，星期天(一)对心肌的作用

1.负性肌力作用：

兴奋收缩脱偶联

维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱

此外,扩张周围血管→血压↓→反射性兴奋交感神经→心缩力↑,硝苯地平此种作用较突出,在整体情况下常呈正性肌力作用[药理作用]第21页,共46页，2024年2月25日，星期天2.负性频率和负性传导作用：

（慢反应细胞的0相和4相是由Ca2+内流所致）

本类药阻Ca2+内流→传导、自律性、心率↓

nifedipine此作用弱，在整体情况下,可因其扩血管作用而反射性心率↑

Verapamil负性作用最强，用于治疗阵发性室上性心动过速

第22页,共46页，2024年2月25日，星期天（二）对平滑肌的作用

1.对血管的作用•钙拮抗药：阻止Ca2+内流→血管平滑肌松弛→血管舒张→BP↓第23页,共46页，2024年2月25日，星期天扩血管特点：扩小A、冠状A、脑血管作用较强

扩痉挛冠状A.>冠状血管>A.>V.冠状血管：扩张大输送血管和小阻力血管→冠脉流量及侧枝循环量↑脑血管：尼莫地平、氟桂嗪扩张外周血管，解其痉挛第24页,共46页，2024年2月25日，星期天表五种钙拮抗药对心血管作用的比较

维拉帕米硝苯地平地尔硫卓尼卡地平尼莫地平负性肌力41*201负性频率51511负性传导50400舒张血管453550-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力第25页,共46页，2024年2月25日，星期天2.其他平滑肌的作用松弛支气管平滑肌：作用较明显减少组胺释放和LTD4合成减少支气管粘液分泌松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：

较大剂量第26页,共46页，2024年2月25日，星期天（三）对缺血心肌的保护作用心肌缺血→心细胞能量代谢障碍，渐趋耗竭→心细胞功能衰退→钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运↑→细胞内钙积储→“钙超负荷”

→细胞坏死第27页,共46页，2024年2月25日，星期天主要作用机制：

阻抑Ca2+内流,打断缺血心肌细胞内Ca2+超负荷的恶性循环→避免细胞坏死→心肌保护作用

心肌耗氧量↓：心缩力↓、心率↓；扩张阻力血管→心脏后负荷↓

扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧第28页,共46页，2024年2月25日，星期天（四）抗动脉粥样硬化作用

机制：1.减少Ca2+内流→Ca2+超载造成的动脉壁损害↓2.抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成→动脉壁顺应性↑3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞第29页,共46页，2024年2月25日，星期天4.使细胞内cAMP含量↑→↑溶酶体酶及胆固醇的水解→动脉壁脂质代谢↑→细胞内胆固醇↓5.抑制BPC聚集6.减少血管痉挛收缩或舒张血管第30页,共46页，2024年2月25日，星期天（五）其他作用1.抑制BPC聚集；↑RBC的变形能力,↓脆性，↓血粘度2.对肾脏功能的影响：

扩入球及出球小A.，在降血压的同时，增加肾血流量；有效降低肾血管阻力，对滤过影响较小，不引起水钠潴留；有排钠利尿作用第31页,共46页，2024年2月25日，星期天3.抑制内分泌腺的作用：较大剂量能抑制多种内分泌激素的分泌：如催产素、加压素、ACTH、促性腺激素、TSH、胰岛素及醛固酮的分泌抑制交感神经未梢对NA的释放：有微弱的非特异性抗交感作用第32页,共46页，2024年2月25日，星期天药物体内过程化构各异，其体内过程既有差异有共性口服吸收较完全，蛋白结合率高，代谢较多F：硝苯地平高，氨氯地平最高，维拉帕米、地尔硫卓低，因其首关消除较强t1/2：较短（4h）氨氯地平较长（35-50h）钙拮抗药的药代动力学参数：(表p204)第33页,共46页，2024年2月25日，星期天第34页,共46页，2024年2月25日，星期天[用途]

(一)高血压：

常用可治疗轻、中、重度高血压

(二)心绞痛：对以冠脉痉挛为主的变异

型心绞痛效果好.常用硝苯地平

维拉帕米、地尔硫卓

(三)心律失常：用于快速型心律失常

维拉帕米是治疗室上性心动过速

的首选药,也可用于房扑、房颤第35页,共46页，2024年2月25日，星期天(四）脑血管疾病：氟桂利嗪、尼莫地平

可用于缺血性脑血管疾病,如脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞

也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛

(五)难治性心衰：

用于其它药物无效的难治性心衰,主要选用氨氯地平

(六)其它：雷诺病、肺动脉高压及“支喘”等第36页,共46页，2024年2月25日，星期天第37页,共46页，2024年2月25日，星期天不良反应其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等作用有关一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘、踝部水肿严重不良反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制第38页,共46页，2024年2月25日，星期天1.解除冠脉痉挛和降低血压效良好

无抗心律失常作用

2.主要用于高血压和心绞痛

3.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用,可增效

常用药的特点硝苯地平(Nifedipine，心痛定)第39页,共46页，2024年2月25日，星期天拜新同（德国拜耳公司）

伲福达（青岛黄海制药有限责任公司）得高宁（德州德药制药有限公司、山东省德州制药厂）

欣然（上海现代制药股份有限公司）利焕（南京白敬宇制药厂）别名第40页,共46页，2024年2月25日，星期天硝苯地平别名通用名称：硝苯地平常用名称：纳菲地苹30、尼非地平、硝本地平、硝苯吡啶硝苯地平(上海爱的发)、硝苯啶、硝基啶、缓释硝苯啶英语名称：非地平EcodipinEcodipineJupocardiaN-GITSNifedinNifedipinNifedipinACISNifedipinSLNifedipinaNifedipineSRNifedipine-ShanghaiEthypharmNifedipingNifedipin-ratiopharmSLNifedipinumNifelatNificardnifudNifudaNipponorganonProcardiaOROSProcardiaXLProcardia-GITSProcardixS.R.NifedipinSepamit-RSlofedipineXLTriglasUnidipineUnipeneUnipeneXLAdalateAdalatAdalatCRAdalatGitsAdalatGTTSAdalatLAAdalatOROSAdalatXLAdalatXL20Adalat-CCAdapressAddat-CCAdipineAldipinCalclgardRetardChronAdalateLPCoractenCordipinCorinfarBaya1040Darbelan10FenamanFengidinFenigidin第41页,共46页，2024年2月25日，星期天商品名称：钠欣同天海力心痛定欣乐平易心通易心痛益心平源孚源浮瑞弥平圣通平利焕利心平弥心平弥新平艾克迪平艾克平爱地平拜心通拜心通GITS拜心同拜心痛拜新通拜新同拜新同GTTS得高宁Procardia久保卡迪乐欣