风湿性疾病和骨质疏松的相关性

风湿性疾病和骨质疏松的相关性风湿性疾病常见的并发症是骨质疏松及其相关的脆性骨折RA患者OP和骨量减少的发生率分别为35.9％和42.2％，明显高于对照人群的15.0％和16.7％1绝经后女性和≥50岁的RA患者，52％达到WHO的OP诊断标准2SLE患者OP和骨量减少的发生率分别为4％~23％和25％~46％3AS患者OP相关的椎体压缩性骨折的发生率为21%,是对照人群的5倍以上41.YoonJetal.KoreanJInternMed.2010;25(4):436-46.2.藏谋圣,等.中华风湿病学杂志.2010,14(1):44-47.3.石慧,等.中国骨质疏松杂志.2010,16(8):611-615.4.ElMaghraouiA.Osteoporosisandankylosingspondylitis.JointBoneSpine.2004;71(4):291-295.RA：类风湿性关节炎；OP：骨质疏松；SLE：系统性红斑狼疮；AS：强制性脊柱炎第2页,共32页，2024年2月25日，星期天我国近年风湿性疾病患者骨质疏松症发生率显著增加（以RA为例）裴必伟,等.中国骨质疏松杂志.2012,18(4):309-313骨质疏松发生率第3页,共32页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素治疗的常见并发症AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.第4页,共32页，2024年2月25日，星期天目录风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学骨质疏松症在风湿性疾病患者中发病率高风湿性疾病并发骨质疏松症危害严重风湿性疾病并发骨质疏松症的机制风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗第5页,共32页，2024年2月25日，星期天骨质疏松的严重并发症：骨折骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）骨质疏松性骨折的最常见部位是脊椎、髋部和前臂远端髋部骨折男性：6%女性：17.5%椎体骨折男性：5%女性：16%腕部骨折男性：2.5%女性：16%WHOStudyGroup,1994WHOtechnicalReportSeriesNo843,Geneva:WHO,1994.1-129.第6页,共32页，2024年2月25日，星期天GIOP与骨折发生激素组（n=244,235）对照组（n=244,235）相对风险95%CI病例数比例(%)病例数比例(%)非脊椎63952.085951.31.331.29-1.38前臂13380.421900.31.091.01-1.17髋骨10720.311020.21.611.47-1.76脊椎10330.34650.12.602.31-2.92JBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000.第7页,共32页，2024年2月25日，星期天GCs引起骨折的BMD阈值更低使用糖皮质激素的绝经后妇女(n=56)未使用糖皮质激素的绝经后妇女(n=1899)年龄64.774.1基线腰椎BMD(T值)-1.8-2.6基线股骨颈BMD(T值)-1.9-2.6既往椎骨骨折率42.9%58.3%糖皮质激素使用者椎骨骨折发生率为16.1%，高于未使用者7.0%，RR粗率为2.48%(95%CI:1.20-5.12)校正年龄、基线BMD、既往椎骨骨折、身高及体重后，RR为5.67(95%CI:2.57-12.54)第8页,共32页，2024年2月25日，星期天GCs引起骨折的BMD阈值更低基线腰椎骨密度应用糖皮质激素未用糖皮质激素椎骨骨折发生率4035302520051015-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5基线BMD是椎骨骨折的决定因素，但糖皮质激素应用者在任一BMD水平的骨折危险均明显高于不使用糖皮质激素者第9页,共32页，2024年2月25日，星期天骨质疏松性骨折后果严重骨质疏松性骨折导致病残率和死亡率的增加，治疗和护理费用巨大。髋部骨折后，40%不能独立行走，60%一年后仍需要帮助，33%失去独立生活能力或入住疗养院1。髋部骨折后1年内，死于各种并发症者达20%，而存活者症约50%致残2。1./facts-and-statistics.html.2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(1):2-17.第10页,共32页，2024年2月25日，星期天TrombettiAetal.OsteoporosInt.2002;13:731-737.髋部骨折的女性髋部骨折的男性女性男性普通人群的预期寿命2468100.000.250.500.751.00生存率髋部骨折后时间(年)0髋部骨折后的生存率第11页,共32页，2024年2月25日，星期天目录风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学风湿性疾病并发骨质疏松症的机制风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗第12页,共32页，2024年2月25日，星期天风湿性疾病并发骨质疏松的重要机制糖皮质激素：广泛应用于风湿性疾病，通过促进OC介导的骨吸收及抑制成骨细胞（OB）介导的骨形成引起OP1,3炎症-RANKL/RANK/OPG系统：介导的破骨细胞（OC）生成增加是诱发风湿性疾病相关OP的重要机制1,21.朱剑,等.军医进修学院学报,2009,30(1):1-2.2.陈娟,等.中国骨质疏松杂志.2012,18(1):83-86.3.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华全科医师杂志,2006,5(8):460-461.RANKL：NF-κB受体活化因子配体RANK：NF-κB受体活化因子OPG：骨保护素第13页,共32页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素通过多种途径诱发骨质疏松症糖皮质激素成骨细胞：增殖↓、分化↓、凋亡↑破骨细胞：分化↑骨内主要途径骨外主要途径雌激素合成↓肠钙吸收↓、尿钙排泄↑、PTH↑骨形成↓骨吸收↑骨丢失PTH：甲状旁腺激素刘媛,等.中国骨质疏松杂志,2010,16(9):713-718第14页,共32页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素诱导的骨量流失与治疗累积剂量呈强相关骨密度正常的百分率骨密度正常的百分率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt.2002;13(10):777-787.椎体髋部一项荟萃分析：纳入66篇骨密度相关文献及23篇骨折相关文献分析口服糖皮质激素分析口服糖皮质激素对骨密度及骨折风险的作用第15页,共32页，2024年2月25日，星期天炎症诱导骨吸收的机制OPGRANKLRANK破骨细胞前体/破骨细胞TNF-α、M-CSF、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子破骨细胞激活骨吸收↑+–TNF-α：肿瘤坏死因子αM-CSF：巨噬细胞集落刺激因子IL-1：白细胞介素1IL-6：白细胞介素6IL-17：白细胞介素17朱剑,等.军医进修学院学报,2009,30(1):1-2.陈娟,等.中国骨质疏松杂志.2012,18(1):83-86.RANKL：肿瘤坏死因子（TNF）家族成员之一，可与OC前体或成熟OC表面的RANK结合，促进OC分化及骨吸收RANK：与RANKL结合，介导OC的分化成熟OPG：RANKL系统的制动器，通过竞争性结合RANKL而阻碍RANK的活化，从而抑制OC的形成和活性，抑制骨吸收第16页,共32页，2024年2月25日，星期天目录风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学风湿性疾病并发骨质疏松症的机制风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗第17页,共32页，2024年2月25日，星期天风湿性疾病患者骨质疏松症的诊疗流程

——分类分级治疗风湿性疾病患者骨质疏松危险因素及相关骨折咨询绝经后女性及≥50岁的男性绝经前女性及<50岁的男性FRAX高危中危低危药物治疗无论是否使用GC1开始或正在使用GC2根据GC使用情况酌情治疗1.NationalOsteoporosisFoundation.Clinician’sguidetothepreventionandtreatmentofosteoporosis.Washington(DC):2010.2.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.无脆性骨折史有脆性骨折史药物治疗证据不足第18页,共32页，2024年2月25日，星期天风湿科常规GC治疗均可能增加骨质疏松风险没有“安全”剂量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降1即便是使用相当于泼尼松剂量2.5-7.5mg/d也会增加椎体和非椎体骨折风险2组别剂量（mg/d）适应证小剂量≤7.5多种风湿病的维持治疗中等剂量>7.5~30风湿病的初始治疗大剂量>30~100亚临床型风湿性疾病的初始治疗超大剂量>100急性加剧或有生命危险的风湿病的初始治疗冲击剂量≥250(1次或连续多日)危重或有生命危险的风湿病治疗糖皮质激素（以泼尼松为例）的治疗剂量分组及适应证3ACR：美国类风湿学会1.

GourlayM,etal.ClinRheumatol.2007,26:144–1532.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.3.薛愉,等.上海医药.2012,33(19):25-31.第19页,共32页，2024年2月25日，星期天GCs在各种疾病中的应用25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA风湿性多肌痛IBD器官

移植关节炎结缔

组织病SLE结节病MS患者比例（%）COPD：慢性阻塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮MS：多发性硬化病美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者第20页,共32页，2024年2月25日，星期天2010ACRGIOP指南：对任何剂量、疗程≥3个月GC治疗的患者均需进行生活方式改善的建议和评估“因为不存在不增加骨质流失和骨折风险的GC剂量，所以建议对任何剂量、预计疗程超过3个月的患者进行生活方式改善的建议和评估”*：钙和维生素D补充适用于任何疗程激素使用患者，而不仅仅是疗程≥3个月患者GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.推荐内容证据水平开始使用GC的建议和评估负重活动C戒烟C避免过量饮酒（>2次/d）C钙和维生素D摄入的营养咨询C跌倒风险评估C基线双能X线吸收法（DXA）测量C血清25羟维生素D3水平C基础身高C现行脆性骨折评估C对开始或现用泼尼松≥5mg/d考虑脊柱或椎体骨折放射学成像评估C钙摄入（补充+饮食）1200-1500mg/d*A维生素D补充*AGC治疗中的监测考虑序列BMD检测C考虑每年血清25-OH-D3测定C每年身高测量C突发脆性骨折评估C骨质疏松药物依从性评估CGIOP：糖皮质激素性骨质疏松A级：数据来源于多个随机对照研究（RCT）或Meta分析；B级：数据来源于单个RCT或非随机对照研究C级：数据来源于共识、专家意见或病例研究第21页,共32页，2024年2月25日，星期天2010ACRGIOP指南：对预计疗程≥3个月GC治疗通常需要同时进行抗骨质疏松药物治疗GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.任何剂量GC≥3个月有脆性骨折史高危中危低危任何剂量和疗程的GC≥5mgGC，1-3个月*；或任何剂量#，>3个月骨质疏松药物治疗≥7.5mgGC≥3个月绝经后女性及≥50岁的男性绝经前女性及<50岁的男性有妊娠可能的女性，*1-3个月和#<7.5mgGC>3个月使用者的推荐尚无一致意见.第22页,共32页，2024年2月25日，星期天双膦酸盐类是预防和治疗GIOP的一线药物阿仑膦酸钠是骨质疏松治疗金标准，具有最高级别循证抗骨吸收，对GCs引起的骨细胞和成骨细胞凋亡也起到一定的抑制作用1维生素D的补充是必要的但不足够同时补充维生素D,可使阿仑膦酸钠获得更好的疗效2单纯补充维生素D不能提高骨密度1.MazziottiG,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2009;1(1):27-34.2.朱汉民,等.中国实用内科杂志,2012,32（8）増录-9第23页,共32页，2024年2月25日，星期天对于任何需要抗骨松治疗的患者，阿仑膦酸钠均具有A类推荐证据对预期使用或已接受GC治疗的绝经后女性和大于50岁的男性的药物治疗推荐对具有脆性骨折史的绝经前女性及<50岁的男性的药物治疗推荐推荐证据级别推荐证据级别低危患者阿仑膦酸钠，对于≥7.5mg/d泼尼松或利塞膦酸钠，对于≥7.5mg/d泼尼松或唑来膦酸，对于≥7.5mg/d泼尼松A

A

B1-3个月糖皮质激素无生育力阿仑膦酸钠，如果接受泼尼松≥5mg/d或利塞膦酸钠，如果接受泼尼松≥5mg/d或唑来膦酸，如果接受泼尼松≥7.5mg/d有生育力：（无充足数据支持推荐）A

A

B中危患者阿仑膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素或利塞膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素或唑来膦酸，对于≥7.5mg/d泼尼松A

A

B≥3个月糖皮质激素无生育力阿仑膦酸钠，对于任何剂量或利塞膦酸钠，对于任何剂量或唑来膦酸钠，对于任何剂量或特立帕肽，对于任何剂量有生育力阿仑膦酸钠，如果泼尼松≥7.5mg/d或利塞膦酸钠，如果泼尼松≥7.5mg/d或特立帕肽，如果泼尼松≥7.5mg/dA

A

BBA

C

C高危患者阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠或唑来膦酸或特立帕肽A

A

BBMazziottiG,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2009;1(1):27-34.第24页,共32页，2024年2月25日，星期天长期使用GC的风湿病患者，

阿仑膦酸钠可显著增加各部位骨密度SaagKG,etal.NEnglJMed.1998;339(5):292-299.48周、随机、双盲、安慰剂对照研究：477名需要接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗至少1年的17-83岁男性和女性患者，随机接受阿仑膦酸钠5mg或10mg或安慰剂治疗48周，主要研究终点为治疗48周后各组间腰椎骨密度自基线的变化百分率†P≤0.001，与基线比较；‡P≤0.001，与安慰剂组比较；**P≤0.01，与基线比较；

†

†P≤0.01，与安慰剂组比较第25页,共32页，2024年2月25日，星期天对长期使用GC治疗的各类人群，

阿仑膦酸钠均显著增加其骨密度注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年第26页,共32页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠对无长期激素使用史患者同样有效——显著增加其骨密度腰椎骨密度，g/cm2随机对照研究：将42例RA伴骨质疏松或骨量减少，且无GC服用史的患者随机分为2组，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、叶酸5mg/d和钙尔奇D600mg/d，治疗组加用阿仑膦酸钠70mg/w，2组共服用6个月。许蓓,等.中国实用医药,2011,6(14):9-11.第27页,共32页，2024年2月25日，星期天无论何时介入，阿仑膦酸钠同样有效AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异第28页,共32页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠对骨密度正常的高危人群同样有效治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异第29页,共32页，2024年2月25日，星期天对于长期使用GC治疗的患者，

阿仑膦酸钠可显著减少骨质疏松性骨折的发生随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.第30页,共32页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠与维生素D3的复方制剂福美加®疗效较常规治疗更显著RalstonSH,BinkleyN,BoonenS,etal,RandomizedTrialofAlendronatePlusVitaminD3VersusStandardCareinOsteoporoticPostmenopausalWomenwithVitaminDInsufficiency.CalcifTissueInt.2011;88:485–494.治疗12个月与基线相比改变的百分比（LS平均值，95%CI）一项多中心、国际性（24个国家的77个中心）的随机对照试验，患者随机接受阿仑膦酸钠70mg/维生素D35600IU片剂，每周1次或常规治疗12个月。常规治疗是指由患者所就诊的医生（不是研究者）自行选择一种骨质疏松治疗方案。具体的方案有：单用药物治疗、单用补充剂治疗和药物联合补