药物相互作用及药物不良反应

2024/5/51药物相互作用与合理用药李芹副教授天津医科大学药理教研室2高血压患者

利尿剂+ACEI支气管哮喘患者

0.9%NS250ml

氨茶碱0.25gDXM2.5mg

可拉明0.375mg

iv，gtt慢！3利尿剂由于可激活RAS，从而增强ACEI及ARB对RAS的阻断作用，增强其疗效。在不良反应方面，ACEI可对消利尿剂所致电解质丢失。氨茶碱：磷酸二酯酶抑制剂、促进内源性肾上腺素释放等作用。DXM：抗炎及免疫抑制等作用。可拉明：呼吸兴奋药，提高呼吸中枢对CO2的敏感性。？4联合用药的定义联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。联合用药的意义提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生。5药物相互作用（druginteraction）：是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应。协同作用（synergism）：联合用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。6

A药

B药相互作用后果抗胆碱药吩噻嗪类、抗帕金森药物、三环类抗抑郁药抗胆碱作用增强、麻痹性肠梗阻降血压药抗心绞痛药、血管扩张药降压作用增强中枢神经抑制药乙醇、镇吐药、抗组胺药呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤复方新诺明骨髓巨幼红细胞症肾毒性药氨基糖苷类抗生素增强肾毒性N-M拮抗药氨基糖苷类抗生素增强N-M阻滞、延长窒息时间补钾剂保钾利尿药高钾血症表1联合用药的相加或协同作用7

指两药联合所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应。

分类：

拮抗作用（antagonism）生理性拮抗生化性拮抗药理性拮抗化学性拮抗8生理性拮抗这种作用基于两药有相反作用，因此合并用药后可以相互抵消作用。

例：吗啡中毒时所导致呼吸严重抑制，可被呼吸中枢兴奋药尼可刹米所对抗；氯丙嗪与肾上腺素合用，氯丙嗪具有α受体阻断作用，可以逆转肾上腺素的升压作用。9

药理性拮抗

主要指受体的阻断作用。

例：

苯海拉明可以阻断组胺的作用。10

生化性拮抗

甲药对乙药的药动学的影响，使之血浆蛋白结合率降低、生物转化加快或减慢、或排泄加速；使之作用减弱。

例：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，增加其他药物的代谢，使之作用减弱。11

化学性拮抗

两种药物通过化学反应而相互抵消作用。

例：肝素带高度负电荷，鱼精蛋白带有正电荷，能中和肝素的负电荷，从而对抗其抗凝作用。12配伍禁忌（incompatibility）：理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。

药理禁忌：指药物进入机体后发生拮抗的作用。药理禁忌不管分开还是合起来都不能应用。

13药物相互作用的方式体外药物相互作用（extraorgan）药代动力学方面药物相互作用（Pharmacokinetics）药效学方面药物相互作用（pharmacodynamics）14体外药物相互作用是指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。15静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。作用结果16药代动力学方面药物相互作用药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。17Pharmacokinetic

interaction吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretionADME过程18DrugA吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretionDrugBDrugAPh、胃排空、肠运动、复合物形成吸收增加或减少/加速或减慢影响药物的吸收19离子的相互作用(理化因素的相互作用）胃肠运动的影响肠吸收功能的影响pH的影响间接作用药物在胃肠道吸收时影响因素有：20①药物理化性质方面的相互作用药物合用在胃肠内可相互作用，形成络合物或复合物，从而影响药物的吸收。例：钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物；铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收；氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收。21②胃排空或肠蠕动的影响改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。例：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从而使其他药物如抗凝药吸收减少。22③胃肠道pH的影响

胃肠道pH的影响改变，可影响药物的解离度和吸收率。

例：应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。23抗生素肠道细菌受抑制Vitk合成减少香豆素类抗凝血药④

间接作用24影响药物的分布竞争蛋白结合部位当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。改变组织分布量25分布过程中的相互作用药物合用在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来结合率低的药物游离型增多，因而药理活性也增强。主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争

26两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件：①蛋白结合率大于90%；②被置换出的药物的分布容积小于0.15L/kg。27例：保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。临床上常见相互作用如表2所示。

28强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类低血糖保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁毒性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强表2临床上常见药物相互作用29影响药物的生物转化过程酶诱导一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠)酶抑制肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素、红霉素)酶促药物使代谢增快，作用减弱的药物巴比妥类香豆素类、糖皮质激素、洋地黄毒甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮，灰黄霉素、糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药苯妥英钠苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林乙醇香豆素类灰黄霉素、水合氯醛利福平氢化可的松、氨基比林口服避孕药表3酶促作用引起的药物相互作用31表4酶抑作用引起的药物相互作用酶抑药使代谢降低，作用增强的药物氯霉素苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药西咪替丁华法林、苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），茶碱。

酚噻嗪衍生物三环类抗抑郁药红霉素茶碱利他林双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类异烟肼苯妥英钠（慢乙酰化型者）对氨水杨酸异烟肼、苯妥英钠香豆素类苯妥英钠、甲苯磺丁脲32表5肾小管分泌有相互作用的药物抑制肾小管分泌药使分泌减少的药物丙磺舒青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）水杨酸类丙磺舒、保泰松、吲哚美辛双香豆素类氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环乙脲羟基保泰松青霉素影响药物的排泄33表6尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液性质使排泄增多的药物碱性巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素

酸性吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林34药效学方面药物相互作用药物效应的协同作用药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物效应的拮抗作用药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。35阿托品拮抗M胆碱受体激动剂。普萘洛尔拮抗β-肾上腺素受体激动剂。酚妥拉明拮抗α-肾上腺素受体激动剂。纳络酮拮抗吗啡等。与受体结合的竞争36

一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。例：排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感化，容易发生心律失常。敏感化现象37单胺氧化酶抑制剂与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象；单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。神经递质的影响38药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。

例：阿托品与氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状；氨基糖苷类抗生素与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹；氨基糖苷类抗生素互相配伍，抗菌作用相加，但耳、肾霉性亦增加。药理效应的协同39QuestionWhatkindofsevereadverseeffectofdruginteractionsmaybetakeplace?40严重的不良药物相互作用高血压危象（Hypertensivecrisis）严重低血压反应（Severehypotension）心律失常（Arhythmia）出血（Hemorrhage）呼吸麻痹（Respiratoryparalysis）低血糖反应（Hypoglycemia）严重骨髓抑制（Severebonemarrowdepression/myelosuppression）听力反应（Acouesthesia）

41心律失常强心苷与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用，易诱发异位节律。奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。维拉帕米与β受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。42出血香豆素类与消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险。肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。43低血糖反应口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。44QuestionWhatkindofthepatientsgetsevereadverseeffectofdruginteractionsmoreeasily?45下列病人易发生不良药物相互作用老年病人；服用多种药物的病人；有肝肾疾病的病人；患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；46有不稳定性疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的病人；需要长期应用药物治疗的病人，如脏器移植患者；服用多个医生处方药物的病人。47QuestionWhatkindofthedrugs

getsevereadverseeffectofdruginteractionsmoreeasily?48发生药物相互作用的高风险药物抗癫痫药物(苯妥英钠)心血管病药物(奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)口服抗凝药(华法林、双香豆素)口服降糖药(优降糖)抗AIDS病药(蛋白酶抑制剂:利托那韦)抗生素及抗真菌药(红霉素、利福平、酮康唑)消化道用药：西米替丁、西沙必利49药物相互作用的严重程度轻度药物相互作用

造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。

-如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。50中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。51重度药物相互作用

药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一个联用药物。52QuestionHowtopreventsevereadverseeffectofdruginteractions?专业知识扎实，掌握所选药物的特点；遵循原则：能用一种药物就不要用两种药物；若需联合用药，应避免有害的药物相互作用；做到个体化给药。

能用一种药物就不要用两种药物！53“反应停”致“海豹样婴儿”2024/5/554蝮蛇抗栓酶致出血2024/5/555环丙沙星致光敏性皮炎2024/5/556环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜2024/5/557环丙沙星致双手剥脱性皮炎2024/5/52024/5/558了解：药物不良反应与药源性疾病的定义药物不良反应与药源性疾病的区别和联系熟悉与掌握：药物不良反应的分类及特点药物不良反应和药源性疾病的诊断依据药物不良反应和药源性疾病的监测手段如何预防和治疗药物不良反应和药源性疾病药物不良反应与药源性疾病59第1节定义、分类和发生机制2024/5/560是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。是药物固有的作用和药物相互作用的结果。包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。定义（adversereaction,ADR）药物不良反应2024/5/561药源性疾病

（druginduceddiseases,DID）由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病。它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。2024/5/562根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应的性质分类分类分类依据2024/5/563根据不良反应与药物剂量有无关系分类与药物剂量有关(A型反应)与药物剂量无关(B型反应)2024/5/564与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型不良反应。2024/5/5（量变型异常）A型不良反应65B型不良反应（质变型异常）2024/5/5与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常性两种药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、赋形剂、等所引起的异常作用。此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于B型不良反应。其特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测。病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。66A型与B型药物不良反应的特点及区分2024/5/567根据不良反应的性质分类副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遗效应(residualeffect)依赖性(dependence)特异质反应(idiosyncraticreaction)变态反应(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)特殊毒性特殊反应2024/5/568副作用（sideeffect）

是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。2024/5/569毒性反应（toxicreaction）多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acutetoxicity）。长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronictoxicity）。

2024/5/570后遗效应（residualeffect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。2024/5/571特殊反应（unusualeffect）与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。2024/5/572依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。2024/5/573特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突变作用（mutagenesis）

是药物引起的三种特殊毒性。2024/5/574药物不良反应和药源性疾病的病因学基础病人反应先天性异常获得性异常药物因素药物相互作用间接反应2024/5/575病人反应先天性异常

变态反应

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反应遗传因素决定的不良反应药动学异常、药效学异常、特异反应性先天性敏感性增高引起的其他反应

年龄、性别、妊娠等2024/5/576获得性异常肝脏疾患肾脏疾患药物受体异常2024/5/577药物因素由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应。停药反应立体异构药物和不良反应2024/5/578联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-10811-152516-2040药物相互作用2024/5/579间接反应胎儿畸形：反应停引起海豹儿第三代效应：己烯雌酚引起少女阴道癌2024/5/580第2节药物不良反应和药源性疾病的

诊断和处理2024/5/581以前对这种反应是否有结论性的报告。这种不良事件(adverseevent)是否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)。在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，dischallenge)，不良反应获得改善。再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，rechallenge)这种不良反应又发生(激惹现象)。诊断药物不良反应的主要依据2024/5/582是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。诊断药物不良反应的主要依据2024/5/583当剂量增加或降低时，反应是否