肿瘤标志物临床应用原则及其进展

肿瘤标志物临床应用原则及其进展目前恶性肿瘤诊断的方法1、影像学检查：x光超声CT核磁PET2、腔镜检查：支气管镜胃镜胸腔镜宫腔镜3、病理学检查：活检（金标准）脱落细胞学4、实验室检查：肿瘤标记物第2页,共35页，2024年2月25日，星期天线性指数肿瘤标记物(无形的肿瘤)Tumormass1µg10³

1mg1061g109

10-100g1010-11

1kg1012临床可检测的肿瘤肿瘤增长TumorcellsLeadtime恶性肿瘤增长的检测第3页,共35页，2024年2月25日，星期天肿瘤标志物Tumormarker;TM由肿瘤组织自身产生，是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。第4页,共35页，2024年2月25日，星期天TM的种类和数量1、酶及同工酶：LDH,NSE,PAP…2、激素类：异位激素（ACTH），降钙素，HCG…3、胚胎抗原：AFP,CEA4、蛋白类：β2-M,Cyfra21-1,s100,SCC,PSA,铁蛋白5、核糖抗原：CA19-9/125/15-3/242/72-4/50….6、核酸：甲基化DNA，MicroRNA7、自身抗体：抗p53,抗复制蛋白A，抗5-羟甲基-2‘-脱氧尿嘧啶8、癌基因和抑癌基因蛋白产物：如c-myc,ras,p53,Rb第5页,共35页，2024年2月25日，星期天肿瘤标志物免疫分析理想的肿瘤标志物特异反映特定肿瘤；量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。容易检测准确可靠现实的肿瘤标志物灵敏度有限；特异性有限；存在正常异常交错；存在不稳定性与临床表现存在差异第6页,共35页，2024年2月25日，星期天肿瘤

首选标志物

补充标志物

肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌直结肠癌胰腺癌卵巢癌睾丸肿瘤CYFRA21-1、CEA、NSEAFPCA15-3、CEACA72-4PSA、f-PSACEACA19-9CA125AFP、hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，铁蛋白等hCG、CT、铁蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125、CEA等第7页,共35页，2024年2月25日，星期天TM应用中应注意的问题“正常参考值”问题检测技术上存在多种影响因素灵敏度和特异性是一对矛盾TM的选择！第8页,共35页，2024年2月25日，星期天肿瘤标志物临床应用新进展1、血清胃泌素释放肽前体（ProGRP）**2、胃蛋白酶原（pepsinogen，PGⅠ/Ⅱ）3、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）4、人附睾蛋白4（HE4）**5、人类表皮生长因子受体-2（Her-2）****化学发光分析法检测试剂盒注册中第9页,共35页，2024年2月25日，星期天血清胃泌素释放肽前体（ProGRP）由27aa组成的肽GRP的半衰期非常短，2min日本学者山口研究：在小细胞肺癌中敏感性为76%，特异性为97%NSCLC患者中ProGRP升高者很少，＜3%第10页,共35页，2024年2月25日，星期天血清胃泌素释放肽前体（ProGRP）与NSE比较的特点：1、针对小细胞肺癌的特异性高2、Ⅰ/Ⅱ期早期病例也有较高的阳性率3、健康者与患者血中的浓度差异性很大可靠性高第11页,共35页，2024年2月25日，星期天胃蛋白酶原（pepsinogen，PGⅠ/Ⅱ）血清PGⅠ及PGⅠ/Ⅱ明显下降对检测早期胃癌具有重要的临床意义胃癌患者血清PGⅡ含量变化无统计学意义PGⅡ胃主细胞，颈粘液细胞PGⅠ胃主细胞，颈粘液细胞胃窦粘液细胞、十二指肠的Brunner腺、前列腺和胰腺PG第12页,共35页，2024年2月25日，星期天日本学者对PG的研究1999年Kitahara的研究

PG+胃镜活检普查（5113人）

血清PGI<70ug/LPGI/PGII<3为界值胃癌诊断的敏感度为84.6%，特异度为73.5%第13页,共35页，2024年2月25日，星期天PGⅠ/Ⅱ临床应用方案PG筛查阳性胃癌高危人群胃镜检查+活检早期胃癌第14页,共35页，2024年2月25日，星期天鳞状细胞癌相关抗原（SCC）1977年宫颈鳞状细胞癌中分离最早用于诊断癌症的肿瘤标志物分子量48KD的糖蛋白半衰期仅为数十分钟，根据肿瘤切除后，升高的SCC可在术后72h内迅速降至正常水平吸烟对scc水平无影响样本避免皮肤，汗液和唾液的污染，假阳性第15页,共35页，2024年2月25日，星期天各类癌症中性质为鳞状上皮细胞癌的比例宫颈癌–------------85%肺癌------------------30%头部及颈部癌症—90%食道癌------------—50%肛门癌—------------85%皮肤癌------------—20%第16页,共35页，2024年2月25日，星期天SCC在宫颈癌诊治中的临床应用1、诊断：与肿瘤分期密切相关2、检测疗效3、检测复发、转移4、评价预后第17页,共35页，2024年2月25日，星期天人体睾蛋白4（HE4）临床研究进展HE4卵巢癌和子宫内膜癌的诊断女性生殖系统常见恶性肿瘤

CA125卵巢癌TM，已临床应用二十余年敏感性和特异性问题非特异性第18页,共35页，2024年2月25日，星期天HE4的来源和分子基础

基因发现1991年Kirchoff等首先在人附睾远端克隆HE4的cDNA基因定位20q12-13.1,全长约12kb,由5外显子和4内含子组成，可编码多种小分子分泌蛋白HE4,SLPI,Elafin等第19页,共35页，2024年2月25日，星期天HE4的表达HE4并非肿瘤特异蛋白附睾上皮，女性生殖道**近端器官上皮，唾液腺，肾脏*正常卵巢组织×卵巢癌组织***，癌旁×子宫内膜癌，肺腺癌乳腺癌，胰腺癌恶性肿瘤组织正常组织**第20页,共35页，2024年2月25日，星期天本科室近期研究：HE4对早期子宫内膜癌和卵巢癌早期诊断价值的评估健康对照组30例，年龄22-26岁，排除生殖、呼吸系统以及乳腺、内分泌疾病卵巢良性肿瘤组38例，年龄23-69岁，均手术经病理诊断证实卵巢癌组34例，年龄23-77岁均手术经病理诊断证实子宫良性疾病组30例，年龄28-70岁均手术经病理诊断证实子宫内膜癌47例，年龄39-80岁均手术经病理诊断证实第21页,共35页，2024年2月25日，星期天各组血清HE4水平的比较早期、晚期子宫内膜癌和卵巢癌患者血HE4水平的比较[中位数（四分位数）]组别例数HE4（pol/L）健康对照组3043.3（36.8-58.9）子宫良性疾病组3057.7（53.2-72.4）早期子宫内膜癌组4289.5（62.3-115.3）ab晚期子宫内膜癌组5113.3（85.4-120.6）ab卵巢良性肿瘤组3859.3（49.0-71.8）早期卵巢癌组22121.4(65.5-461.0)ac晚期卵巢癌组12258.9（143.4-839.8）aca：vs健康对照组，p<0.01b：vs子宫良性疾病组c：vs卵巢良性疾病组第22页,共35页，2024年2月25日，星期天早期子宫内膜癌症患者血清各TM敏感度的比较指标不同特异度下敏感度（%）95%特异度100%特异度HE461.947.6CA12511.9*8.5*CA7249.5*9.5*HE4+CA12564.347.6HE4+CA72464.352.4CA125+CA72419*16.7*HE4+CA125+CA72466.752.4第23页,共35页，2024年2月25日，星期天HE4,CA125和CA724对卵巢癌、子宫内膜癌的特异度与同组HE4比较，*p<0.05,**p<0.01组别HE4特异度（%）CA125特异度（%）CA724特异度（%）健康对照组10093.283.3子宫良性组10080*90卵巢良性肿瘤组10055.3**94.7第24页,共35页，2024年2月25日，星期天以健康组为对照，早期子宫内膜癌组各指标的POC-AUC及约登指数最大处敏感的比较指标临界值（pmol/L）POC-AUC敏感度（%）HE477.10.8564.3CA12523.80.666*45.2*CA7247.60.421*14.3*HE4+CA1250.85671.4HE4+CA7240.8566.7CA125+CA7240.665*47.6*HE4+CA125+CA7240.85671.4注：与HE4比较，*p<0.01第25页,共35页，2024年2月25日，星期天HE4对子宫内膜癌的研究结论子宫内膜癌患者HE4ROC曲线下面积>>CA125HE4诊断子宫内膜癌敏感性>>CA125（国内未见报道）第26页,共35页，2024年2月25日，星期天早晚期卵巢癌患者血清中HE4水平无统计学意义HE4诊断卵巢癌的敏感性与CA125相当HE4诊断卵巢癌的特异性明显高于CA125HE4对卵巢癌的研究结论第27页,共35页，2024年2月25日，星期天乳腺癌相关TM检查CEACA153CA125Humanepidermalgrowthfactorreceptor2Her-2，人类表皮生长因子受体-2）第28页,共35页，2024年2月25日，星期天CA153早期敏感性很低，不能用于早期诊断和筛查I/II期10-20%表达与肿瘤的恶性程度呈正相关对晚期病人，当CA153>100ku/l时，肯定有转移，敏感性高于CEA,TPA1997年美国FDA将CA153批准为II/III期乳腺癌复发的检测指标第29页,共35页，2024年2月25日，星期天HER-2/Neu最初在脑肿瘤细胞中发现，也称为Neu与病毒癌基因（V-erbB）的同源性很高，也称为erbB-2HER-2/Neu在正常乳腺组织中呈低表达在乳腺癌组织中表达率可增高表达与乳腺癌的分级，淋巴结转移和临床分期呈正相关第30页,共35页，2024