药物分析课件芳酸及其酯类药物分析

药物分析课件芳酸及其酯类药物分析（二）

理化性质

1.熔点

2.UV，IR特征

3.溶解行为

4.酸性：受苯环、羧基、取代基影响（游离羧基可用氢氧化钠滴定）取代基为吸电子基团，↑取代基为给电子基团，↓

苯甲酸：pKa=4.26

乙酰水杨酸：pKa=3.49pKa=2.95第2页,共30页，2024年2月25日，星期天二、苯甲酸类甲芬那酸苯甲酸（钠）丙磺舒（一）典型药物第3页,共30页，2024年2月25日，星期天典型药物（氯贝丁酯为液态，相对密度比水大）三、其它芳酸类药物氯贝丁酯布洛芬第4页,共30页，2024年2月25日，星期天§2鉴别试验（一）三氯化铁反应药物实验方法结果水杨酸水溶液与三氯化铁试液反应紫堇色二氟尼柳加乙醇溶解后与三氯化铁试液反应深紫色阿司匹林加热水解后与三氯化铁试液反应紫堇色对氨基水杨酸加稀盐酸呈酸性后与三氯化铁试液反应紫红色贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸水解后加盐酸呈微酸性后反应紫堇色双水杨酸稀溶液与三氯化铁反应紫色1.水杨酸类药物（酸度条件及灵敏度）第5页,共30页，2024年2月25日，星期天2.苯甲酸：碱性或中性溶液，与三氯化铁生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀3、丙磺舒其钠盐在pH5.0-6.0水溶液中与三氯化铁产生米黄色沉淀赭色米黄色第6页,共30页，2024年2月25日，星期天4.布洛芬：其无水乙醇溶液，加入高氯酸羟铵-无水乙醇试液及N，N’-双环己基羧二亚胺（DDC）无水乙醇试液，混合后，在温水中加热20min。冷却后，加高氯酸铁-无水乙醇液，呈紫色[JP（15）方法]（先生成异羟肟酸，再与三价铁反应。）5.氯貝丁酯：见书，原理同上。二、氧化反应1.甲芬那酸加硫酸溶解，与重铬酸钾试液反应，即呈深兰色，随即变为棕绿色。2.甲芬那酸加硫酸溶解，加热呈黄色，并产生绿色荧光（JP13）第7页,共30页，2024年2月25日，星期天三、水解反应1.阿司匹林

2.双水杨酯NaOH稀盐酸熔点：约158℃熔点156～161℃第8页,共30页，2024年2月25日，星期天氯贝丁酯：酯基结构，碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三氯化铁即呈紫色异羟肟酸铁。4.羟苯乙酯：加热水解生成的对羟基苯甲酸与硝酸汞反应，生成白色沉淀和硝酸，硝酸氧化对羟基苯甲酸生成醌型结构的化合物，显红色。（反应式）第9页,共30页，2024年2月25日，星期天四、重氮化-偶合反应

贝诺酯：酸水解后，与亚硝酸钠反应生成重氮盐与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀。第10页,共30页，2024年2月25日，星期天五、分解产物的反应

1、苯甲酸盐分解成苯甲酸升华物用于鉴别2、含卤素或硫的药物，可分解后鉴别

eg.丙磺舒，含S，与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，显硫酸盐反应3、丙磺舒高温加热时，产生SO2臭味第11页,共30页，2024年2月25日，星期天六、紫外吸收光谱法

1、紫外特征吸收法

eg.贝诺酯无水乙醇液：λmax=240nm,

2、双波长吸收度比法

eg.二氟尼柳：A251/A315

应在4.2～4.6

其余和同学一起读书。第12页,共30页，2024年2月25日，星期天七、红外吸收光谱法特征性比紫外吸收光谱法好，Chp常采用对照图谱法，USP常采用对照品对照。八TLC和HPLC（见书）第13页,共30页，2024年2月25日，星期天

§3、特殊杂质检查一、阿司匹林中特殊杂质检查1、合成工艺2、检查

第14页,共30页，2024年2月25日，星期天（1）溶液的澄清度（控制酚类等杂质）：检查碳酸钠试液中不溶物醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯第15页,共30页，2024年2月25日，星期天（2）水杨酸：胃肠道刺激易氧化使阿司匹林成品变色（注意原料与制剂的对照液配制的区别以及不同限量及原因）

原理：水杨酸结构中酚羟基与高铁盐反应生成紫堇色，而阿司匹林则无(3)易炭化物：检查被硫酸炭化呈色低分子有机杂质。第16页,共30页，2024年2月25日，星期天二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查1、合成工艺与间氨基酚杂质的产生2、双相滴定法与原理

原理：对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨第17页,共30页，2024年2月25日，星期天基酚易溶于乙醚，使两者分离后，在乙醚中加入适量水，用盐酸滴定液（0.02mol/L）滴定，以消耗一定量盐酸控制其限量。(Chp2005版)3、离子对HPLC（一齐讨论）

USP（29版）色谱条件：色谱柱C18（250×4.6mm，10μm）；流动相为0.05mol/L磷酸二氢钠－0.05mol/L磷酸氢二钠－甲醇（含氢氧化四丁基铵1.9g）（425：425：150），检测波长254nm第18页,共30页，2024年2月25日，星期天三、二氟尼柳中有关物质的检查合成路线见书。ChP2005采用TLC和HPLC法分别测定不同的杂质。USP(29):TLC。第19页,共30页，2024年2月25日，星期天四、甲芬那酸中特殊杂质的检查（1）合成工艺（2）检查

1）铜盐原子吸收分光光度法

2）有关物质

TLC和HPLC。第20页,共30页，2024年2月25日，星期天五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查1、合成工艺2、对氯酚的检查

GC法（分析提取过程）

HPLC（NP）3、挥发性杂质

GC法第21页,共30页，2024年2月25日，星期天§4含量测定一、酸碱滴定法（一）直接滴定法

注意的问题：1.

溶剂，2.速度，3.指示剂（酚酞和酚红）样品：阿司匹林、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬

第22页,共30页，2024年2月25日，星期天（二）水解后剩余滴定法1.阿司匹林的含量测定

需做空白实验同学请计算硫酸的滴定度。第23页,共30页，2024年2月25日，星期天（三）两步滴定法

1.阿司匹林片和肠溶片的含测。中和：中和制剂中存在的酒石酸等稳定剂及水解产物水杨酸、醋酸,使阿司匹林成为钠盐。水解与测定：需做空白实验

2.氯贝丁酯的含量测定（读书，说明氢氧化钠为两个不同的浓度）第24页,共30页，2024年2月25日，星期天二、亚硝酸钠滴定法

对氨基水杨酸钠含芳伯氨基三、双相滴定法苯甲酸钠方法：第25页,共30页，2024年2月25日，星期天四、紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法1、贝诺酯乙醇溶液λmax=

240nm吸收系数法和对照品比较法（二）离子交换-紫外分光光度法氯贝丁酯（三）柱分配-紫外分光光度法

USP（29）（利用水杨酸与铁的配位化合物在酸性条件下不稳定的性质）阿司匹林胶囊：同时测定SA和ASA第26页,共30页，2024年2月25日，星期天五、高效液相色谱法（一）阿司匹林肠溶胶囊的含量测定（Ch.P2005版)

色谱条件：C18，甲醇－1%冰醋酸（50：50），波长280nm，外标法定量。（二）丙磺舒原料药色谱条件填充剂为苯基键合硅胶，色谱柱300mm×3.9mm;流动相为：磷酸二氢钠的1`%冰醋酸（0.05mol/L）（磷酸调pH3.0）－1%冰醋酸乙腈溶液（50：50）；检测波长254nm，流速1.0ml/min。第27页,共30页，2024年2月25日，星期天例13.采用两步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶液的反应摩尔比为（C）

A.2:1B.1:2C.1:1D.3:1E.以上都不对

第28页,共30页，2024年2月25日，星期天例14.阿司匹林中含量最高的