药物效应动力学

药物效应动力学掌握：药物的基本作用及不良反应。药物作用的量效关系。药物作用的受体理论。熟悉：药物作用的其他机制.了解：药物的受体学说。第2页,共72页，2024年2月25日，星期天第1节药物的基本作用

BasicEffectsofDrugs第三章●药物作用性质和方式：药物作用与药理效应●药物的治疗作用●药物的不良反应●其他：药源性疾病等药物作用的两重性｝第3页,共72页，2024年2月25日，星期天血管收缩心率加快血压升高NE

-R一、药物作用性质和方式

1.药物作用:

对机体细胞的初始作用2.药理效应：引起的机体反应兴奋

(Excitation)：功能增强抑制

(Inhibition)：功能降低第4页,共72页，2024年2月25日，星期天阿托品MGlands腺体Eye眼SmoothmuscleHeart心脏

Bloodvessel血管CNS中枢神经系统药物作用的选择性(Selectivity)(Atropine)平滑肌1.决定于特异性，但与其又不平行2.药物可影响机体的一种（选择性高）或多种（选择性低）功能。第5页,共72页，2024年2月25日，星期天药物作用副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗治疗效果不良反应对机体不利、不符合用药目的的作用二、治疗作用与不良反应-两重性(TherapeuticEffectsandAdverseReaction)第6页,共72页，2024年2月25日，星期天治疗剂量出现的与治疗无关的作用

1.副反应Sidereaction特点：●药物固有的作用，可预知

●与药物选择性低有关●部分副反应可设法减轻

●可与治疗作用互相转化第7页,共72页，2024年2月25日，星期天口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药第8页,共72页，2024年2月25日，星期天2.毒性反应Toxicreaction,Toxicity

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害，较严重。是：药理作用的延伸急性毒性(Acutetoxicity)慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)第9页,共72页，2024年2月25日，星期天

3.变态反应

Allergicreaction

(过敏反应

hypersensitivereaction)机制

D+PDP

（半抗原）

（全抗原）药物不同，反应相同特点：●仅见于过敏体质病人●反应性质：与药理效应和剂量无关●反应症状：单一或复杂●致敏物质：药物、代谢产物、制剂杂质第10页,共72页，2024年2月25日，星期天苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦4.后遗效应

Residualeffect停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时引起的生物效应。第11页,共72页，2024年2月25日，星期天5.继发反应(治疗矛盾)

（Secondaryreaction）药物治疗作用引起的不良后果如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌伪膜性肠炎白色念珠菌

肠炎、鹅口疮

第12页,共72页，2024年2月25日，星期天6.停药反应

Withdrawalreaction

突然停药后原有疾病加重也称反跳反应。长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高第13页,共72页，2024年2月25日，星期天

7.特异质反应

idiosyncrasy特异质病人对某种药物反应出现特异性的不良反应，是一类先天遗传异常所致的反应。●遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血●遗传性胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹和窒息第14页,共72页，2024年2月25日，星期天药物即毒物，利弊并存必须权衡，正确应用第15页,共72页，2024年2月25日，星期天其他概念1.不良反应新定义：合格药品、正常治疗排除过量用药及用药不当2.

药源性疾病：不良反应严重或持续时间过长，引起某种疾病或组织、器官功能、形态损伤，出现了一系列相应的症状和体征。3.药物不良事件（adversedrugevent，ADE）

用药期间出现的不良事件，但并未确定因果关系。第16页,共72页，2024年2月25日，星期天

第2节

药物的量效关系

Dose-effectRelationship第三章第17页,共72页，2024年2月25日，星期天二、药物的量-效关系

Dose-effectRelationship药理效应与药物剂量在一定范围内呈正比药物剂量大小血药浓度高低药理效应强弱药物的量-效关系可用量-效曲线表示（Dose-effectcurve）第18页,共72页，2024年2月25日，星期天药物作用的量-效曲线AB第19页,共72页，2024年2月25日，星期天1.量反应（gradedresponse）效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。研究对象：为单一的生物单位●斜率(slope):提示药效的剧烈或温和●最小有效量（minimaleffectivedose）

阈剂量（thresholddose）●最低有效浓度（minimaleffectiveconcentration）

阈浓度（thresholdconcentration）●最大效应

(maximaleffect,Emax)即效能（efficacy)第20页,共72页，2024年2月25日，星期天剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应最大效应(maximumeffect)药物浓度（对数值）效应第21页,共72页，2024年2月25日，星期天效能（maximumefficacy)产生最大效应的能力反映药物的内在活性效价强度（potency）引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较第22页,共72页，2024年2月25日，星期天四种药物的效能与效价强度比较第23页,共72页，2024年2月25日，星期天2.质反应（Quantalresponse;All-or-noneresponse）●药理效应表现为反应性质的变化，如阳性与阴性、生存与死亡等。●研究对象：为一个生物群体。●量效曲线：

频数分布曲线：常态分布曲线

累计量效曲线：S型第24页,共72页，2024年2月25日，星期天A频数分布曲线B累计量效曲线质反应的量-效曲线AB第25页,共72页，2024年2月25日，星期天效应药物剂量100%50%0最小有效剂量（阈剂量）半数有效量

(EC50或ED50)

引起50%阳性反应

50%最大效应的量第26页,共72页，2024年2月25日，星期天半数中毒量（TD50或TC50）引起50%受试个体产生毒性反应的剂量半数致死量（LD50或LC50）引起50%受试个体死亡的剂量第27页,共72页，2024年2月25日，星期天效应死亡治疗指数药物效应和毒性的量效曲线第28页,共72页，2024年2月25日，星期天安全范围

(Safetyrange)

最小有效量和最小中毒量之间的距离。安全指数(Safetyindex)

LD5/ED95安全界限(Safetymargin)

(LD1-ED99)/ED99x100%治疗窗(TherapeuticWindow)

◍产生治疗效应的药物浓度范围。◍适应多数人，少数可有毒性或无效。药物安全性评价指标第29页,共72页，2024年2月25日，星期天治疗窗最低中毒浓度最小有效浓度第30页,共72页，2024年2月25日，星期天第3节药物作用的靶点

MechanismsofDrugAction第三章第31页,共72页，2024年2月25日，星期天作用于受体（重点）改变酶的活性影响细胞膜离子通道影响核酸代谢影响细胞物质代谢改变理化条件影响生理物质转运、递质释放、激素分泌影响免疫功能非特异性作用药物作用机制：因药物而异第32页,共72页，2024年2月25日，星期天第四节药物与受体一、受体的概念和特性二、受体与药物的相互作用学说三、受体类型四、细胞内信号转导五、受体与药物的相互作用的动力学和药物分类六、受体的调节第33页,共72页，2024年2月25日，星期天

一、受体的概念和特性研究由来

●19世纪末—20世纪初，Ehrlich和Langley

提出受体概念●

1905年，Langley

提出接受物质（receptivesubstance）概念●

1908年，Ehrlich首次提出受体（receptor）概念第34页,共72页，2024年2月25日，星期天细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应.1.受体的概念第35页,共72页，2024年2月25日，星期天DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse第36页,共72页，2024年2月25日，星期天内源性配体信息放大系统生理、药理学反应

2.受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导Receptor

药物第37页,共72页，2024年2月25日，星期天饱和性(Saturality):

与受体数量有限有关高特异性（Specificity）:配体化学结构、光学异构体可逆性(Reversibility)：结合后可解离；可置换高灵敏性（HighSensitive）：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应多样性（variety）：受体亚型分类；同一受体分布不同细胞产生不同效应生物体存在内源性配体

(endogenousligand)

受体的特性第38页,共72页，2024年2月25日，星期天二、药物与受体相互作用学说

占领学说（occupationtheory）

1.亲和力（affinity）2.内在活性（intrinsicactivity）：决定效能

速率学说（ratetheory）

结合及分离的速度决定效应强度

二态模型学说（twomodeltheory）1.活化态2.失活态激动药与之亲和力大，产生效应。拮抗药与之亲和力大，不产生效应。第39页,共72页，2024年2月25日，星期天1.G-protein-coupledreceptors2.ligandgatedionchannels(ionotropic)3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors三、受体类型(Receptorclasses)配体门控离子通道受体（含离子通道受体)G蛋白耦联受体具酪氨酸激酶活性受体细胞内受体（调节基因表达的受体)第40页,共72页，2024年2月25日，星期天1.G-蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor)

●由GTP结合调节蛋白(G-蛋白，G-protein)组成的受体超家族，G-蛋白将配体信号传递至效应器。●种类最多的一类受体：包括生物胺、激素、递质的受体●G-蛋白的调节效应器：

酶类：腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)

离子通道：Ca2+、K+等第41页,共72页，2024年2月25日，星期天肽链，7个

-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有G蛋白结合区1第42页,共72页，2024年2月25日，星期天第43页,共72页，2024年2月25日，星期天2.配体门控离子通道型受体

（含离子通道的受体，Ligand-GatedIonChannels）●由结合部位及离子通道组成●受体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）第44页,共72页，2024年2月25日，星期天4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化

离子通道开闭

膜去极化或超极化1第45页,共72页，2024年2月25日，星期天3.具酪氨酸激酶活性的受体

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶活性区配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子第46页,共72页，2024年2月25日，星期天配体与细胞外段结合

构型改变酪氨酸激酶活化

酪氨酸残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速产生生物学效应第47页,共72页，2024年2月25日，星期天4.细胞内受体

（IntracellularReceptor）配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D、Vit.A第48页,共72页，2024年2月25日，星期天IntracellularMechanism:SteroidEffect第49页,共72页，2024年2月25日，星期天受体的类型

第50页,共72页，2024年2月25日，星期天四、细胞外信号如何通过受体进入细胞内？通过膜上的信号系统改变细胞内第二信使的浓度调节细胞功能第51页,共72页，2024年2月25日，星期天1. cAMPCalciumWell-EstablishedSecondMessengers2. cGMP4.Phosphoinositides（磷酸肌醇)

IP3（三磷酸肌醇)

、DAG（二酰甘油）第52页,共72页，2024年2月25日，星期天促滤泡素黄体生成素促甲状腺素甲状旁腺素第53页,共72页，2024年2月25日，星期天五、药物与受体的相互作用****受体结合量与效应的关系(占领学说)：

D+RDRE=

受体总量RT

=[R]+[DR]，故：[D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）[DR][RT][D][KD]+[D]第54页,共72页，2024年2月25日，星期天E [DR][D] Emax [RT]KD+[D] ==KD值为EC50时的药物浓度值D=0

效应为0

D>

>KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

亲合力常数pD2=-lgKD第55页,共72页，2024年2月25日，星期天56与受体结合的能力作用强度●

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

亲和力

(Affinity)：配体特性之一第56页,共72页，2024年2月25日，星期天[DR]RT

EEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,

)激活受体的能力效能

配体特性之二第57页,共72页，2024年2月25日，星期天药物分类分类基础：亲和力

(Affinity)

内在活性

(Intrinsicactivity)分类：激动药，拮抗药第58页,共72页，2024年2月25日，星期天●完全激动药（Agonist）

=100％

●部分激动药(Partialagonist) 0%<

<100%●反向激动药：相反的作用1.激动药：有亲和力和内在活性第59页,共72页，2024年2月25日，星期天第60页,共72页，2024年2月25日，星期天三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较A图

亲和力：a=b=c

内在活性：a>b>cB图

亲和力：x>b>c

内在活性：a=b=c第61页,共72页，2024年2月25日，星期天2.拮抗药

（Antagonist）

=0％

●竞争性拮抗药(competitiveantagonist)●非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)第62页,共72页，2024年2月25日，星期天

降低激动药亲和力，而不改变激动药内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合第63页,共72页，2024年2月25日，星期天AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonistAgonistantagonist第64页,共72页，2024年2月25日，星期天激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应(%)第65页,共72页，2024年2月25日，星期天在拮抗药存在时，2倍激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激动药的效应，所加竞争性拮抗药浓度的负对数，即pA2●拮抗参数