药物的不良反应与药源性疾病解读-专业课件

药物的不良反应与药源性疾病药物的不良反应与药源性疾病•重点内容提示：任何药物对机体都有潜在的危害性，不良反应是现代医学疗法带来的不良后果，尽管人们认真进行动物和人体试验，药物还是会引起不可预料和不能接受的反应。药源性疾病是药物引起的疾病，也是药物不良反应的延伸。随着上市药物的增多，药物引起的不良反应和药源性疾病的发生率逐年上升，这应当引起医药工作者高度重视，本章重点介绍药•物不良反应.定义、分类及常见药源性疾病。也介绍药物不良反应临床监测和引发原因。药物不良反应•世界卫生组织（world

health

organization）对药物不良反应（adverse

drug

reaction,ADR）定义为:

ADR是指在预防、诊断、治疗或改变生理过程中，在正常剂量下，出现的与治疗目的无关的对机体的有害反应。但排除治疗失败，药物过量，药物滥用，不配合治疗和药物误投。•

中国国家食品药品监督管理局（SFDA）定义ADR为:药品在防，诊断，治疗或调节生理功能的正常用法用量下，

出现有害和意料之外的反应，它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。药源性疾病系指药物引起的不良反应产生的临床过程的结果，会引起人体暂时或永久的器官功能损害，严重的会导致死亡，入院或延长住院时间，致残或先天畸形。•

据国外有关文献报道，药物不良反应在全世界的发生率如下：（1）

住院病人：10%~20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。药物不良反应的分类1.根据药物不良反应出现的快慢，ADR可分为急性、亚急性和潜伏性反应•急性不良反应：给药后60分钟内观察到的反应,包括过敏性休克、哮喘、恶心和呕吐等。•亚急性不良反应：给药后1-24h之内出现的反应，包括皮

疹、血清反应和胃肠道紊乱等。•潜伏性不良反应：给药2天或者2天以上开始出现的反应，

包括皮疹，器官毒性和迟发行运动障碍等。2.根据药物不良反应的严重程度不同，可分为轻度、中度和重度不良反应，临床上处理的方法也不同。•轻度不良反应：引起患者轻度不适，但不需要改变临床治疗方案；•中度不良反应：通常需要改变治疗方案或需住院治疗；•重度不良反应：有致残或生命攸关的不良反应，需入院或延长住院时间的不良反应。3.根据药物不良反应与药物剂量有无关系分类分为A型和B型•A型不良反应（type

A

adverse

reaction）：

由于药物过量以及

药物相互之间的作用而产生的不良反应。例如，β-R阻断剂普

萘洛尔引起的低血压，都属于A型反应。•B型不良反应（type

B

adverse

reaction

）：此类药物不良反应

与药物剂量无关，是较少见或不可预测的特殊反应，发生率

低而死亡率高。例如氯霉素引起再生障碍性贫血，青霉素引

起过敏性休克。•还有一些学者把这种分类系统拓展到C型、D型和E型反应，分别来描述“化学性的，迟发性的和治疗末发反应”

，但这种分类方法还

没有被广泛接受。•Gell和Coombs建立了一种分类系统（从Ⅰ型到Ⅳ型）来描述药物治疗中免疫系统介导的超敏反应。•Ⅰ型反应是由IgE介导的，

由于释放组胺或白三烯等免疫介

质而引起的明显过敏症状。•Ⅱ型反应指首先发生细胞毒性抗体（如IgG和IgM）介导的

针对细胞表面抗原的反应.细胞表面抗原-抗体复合物形成

后，中性粒细胞和单核细胞或对人体介导的反应进一步导

致细胞裂解。例如甲基多巴和喹宁引起溶血性贫血，急性

移植排斥反应。•Ⅲ型反应是由免疫复合物造成的组织损伤引起的，抗原-抗体复合物通常可以被免疫系统清除。但反复接触抗原可以引起复合物在组织沉积，进而导致组织损伤。血清病是Ⅲ型反应的典型例子。•Ⅳ型反应是T细胞和特殊的抗原结合时引起细胞因子释放

而致。这些反应可能超过12h才会发生。例如局部用药可导致接触性皮炎和光敏性皮炎。这些反应最初表现为皮疹，

再次接触抗原也可发展为全身性反应

。药物不良反应的分类1.按反应类型分类：在使用常用剂量的药物防治或诊断疾病过程中，因药物本身的作用或药物间相互作用而产生的与用药

目的无关而又不利于病人的各种反应。包括副作用、毒性反

应、反遗效应、变态反应、继发反应和特异质反应等。2.按机理分类：通常按其与药理作用有无关联而分为两类：

甲型和乙型。1.药物的副作用药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用。可能给病人带来不舒适甚至痛苦，一般较轻微，是可以恢复的功能性变化。产生副作用的原因是药物作用的选择性低，作用范围广，当其中某一作用被用来作为治疗目的时，其他作用

就可能成为副作用。

由于副作用是药物本身所固有的，所以可以预料到，也可以通过合并用药避免或减轻。2.毒性反应指用药剂量过大或用药时间过长，或机体对药物过于敏感

而产生的对机体有损害的反应，一般较严重。大多是可以预知的。可分为以下类型：①消化系统的毒性反应：如腹泻等②肝脏毒性反应：如肝炎、肝脂肪变、肝坏死等③泌尿系统反应：如肾功能减退等④神经系统反应：如引起焦虑情绪、精神不安等⑤造血系统反应：如造成缺铁性贫血等⑥循环系统反应：如产生心律失常等⑦其他毒性反应：皮炎、光敏性皮炎、固定性药疹等3.后遗效应指停药以后血浆药物浓度已降至最低有效浓度以下时残存的药理效应。后遗效应时间的长短因药物不同而异。少数药物可引起永久性器质性损害，如大剂量

呋喃苯胺酸、链霉素等可引起永久性耳聋。4.变态反应指药物引起的病理性免疫反应，亦称过敏反应。少数病人对某种药物的特殊反应，包括免疫学上的四型速发和迟发变态反应，这种反应与药物剂量无关,致敏

原可能是药物本身或其代射物,也可能是药物制剂中的杂质，它们与体内蛋白质

结合形成全抗原而引起变态反应,反应性质各人不同,常见的变态反应表现如皮疹、荨麻疹、皮炎、发热等。5.继发反应是药物治疗作用之后出现的一种反应,也称为治疗矛盾。例如长期应用广谱抗菌药后，由于改变了肠道内正常存在的菌群，敏感细菌被消灭，不敏感的细菌或真菌则大量繁殖，外来细菌也乘虚而入，从而引起二重感染，导致肠炎或继发性感染。Thankyou202X6.特异质反应主要与病人特异性遗传素质有关，属遗传性病理反应。如红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏是一种遗传性生物化学缺陷，这种病人服用有氧化作用的药物如磺

胺等就可能引起溶血。7.药物依赖性长期使用某些药物后，药物作用于机体产生的一种特殊的精神状态和身体状态。药物依赖性一旦形成，将迫使患者继续使用该药，

以满足药物带来的精神欣

快和避免停药出现的机体不适反应。8.三致作用（致畸，致癌和致突变作用）指由于药物使用而引起机体的致畸、致癌和致突变作用。其中药物的致癌作用必须高度引起重视，在药物的发展史上，60年代由于妇女妊娠呕吐而服用反应停导致的海豹胎儿的出现，是典型的药物致畸反应。致突变作用，药物可能引起细胞的遗传物质（如DNA）

发生异常。从而遗传结构发生永久性改变。药物不良反应事件(ADE)药品不良反应是指因果关系已确定的反应，而药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应。它在国外的药品说明书中经常出现，此反应不能肯定是由该药引起的，

尚需要进一步评估。国际上给药品不良事件下的定义为：药品不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有明确的因果关系。药物不良反应药物不良事件药品质量合格药品合格药品和/或不合格药品用法用量正常用法、正常剂量不强调与用法、剂量的关系反应性质有害且非期望的反应，不可避

免不利的临床事件，部分可避免用药行为排除了意向性和意外性过量用

药与用药不当不排除意向性和意外性过量用药

与用药不当因果关系药物与不良反应有因果关系药物与不良事件未必有因果关系风险责任不属医疗纠纷，不承担赔偿责

任误用、滥用、故意使用、使用不

合格药品等的后果因医方导致，

属医疗纠纷并承担相应责任表1药物不良反应和药物不良反应事件的特征比较不良反应和药源性疾病的临床监测不良反应及药源性疾病临床不仅可由药物引起，也可由诊断试剂，生物制品，营养素，注射液，

电解质，辅料和给药系统中某种成分引起。无论以何种途径或方式给

药，几乎所有的药物都可以引起不良反应和药源性疾病。

中药也会出现严重不良反应和药源性疾病。•临床实践证明，药物辅料与给药系统也与过敏和非过敏性不良反应有关。辅料是一些没有药理活性的物质，包括粘合剂、填充剂、

着色剂、缓冲剂、润滑剂、去污剂、乳化剂、调味剂、溶剂、吸附剂、气雾喷射剂、稳定剂和甜味剂。其中一些不良反应程度轻微并有自限性，如乳糖引起胃肠紊乱。含山梨醇的液体制剂可引起腹泻，而辅料亚硫酸盐，柠檬黄着色剂严重的可致命。美国历史上发生的不良反应的口服磺胺类抗生素中的溶剂组分二甘醇引起100多人死亡，这一事件促使食品药品法案在1937年通过。给药系统环节也与严重的不良反应相关。乳胶过敏的临床报道不断增加,乳胶过敏发生率在整个人群中1%-6%

，而约8%-

12%的医药工作者长期与其接触，静脉输液器的溶出的增塑

剂二-2-

乙基苯二甲酸酯（DEHP）也与毒性反应有关。特别

是长期与其接触的易感个体。过敏类型诊断处理（这类过敏涉及到抗体和抗原结合，释放包括组胺在内的化学物质产生直接的粘膜水肿和支气管收缩反应，可导致呼吸急促甚至停止。）呼吸困难，血压升高，瞳孔扩大，心跳加快，呼吸抑制。给肾上腺素0.3ml（1:1000）成人0.01mg/kg药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理•

1.药物过敏反应诊断和处理过敏类型诊断处理（这个过敏反应涉及到血液中的抗体攻击抗原（药物）在细胞表面。引起细胞死亡，这个过敏反应可能在停止给药后持续周。）血小板下降，肝功能转氨酶升高，肾功能下降。中断给药，并观察防止感染并补充能量，直到过敏反应消失。多柔比星(adriamycin)苯丁酸氮芥(chlorambucil)环磷酰胺(cyclophosphamide)多柔比星(doxorubicin)Bechlorethamine美法仑(melphalan)丝裂霉素

C(mitomycinC)丙卡巴肼(procarbazine)

链佐星(streptozotocin)TricthylenemelamineTriethylenethiophosphoramide乌拉莫司汀(uracilmustard)氯霉素(chloramphenicol)氯仿(chloroform)已烯雌酚(diethylstilbestrol)甲硝唑(metronidazole)呋喃妥因(nitrofurantoin)

呋喃西林

nitrofurazone)

非那西丁(phenacetin)苯妥英(phenytoin)抗肿瘤药物其它类药物沙利度胺、米丙嗪、四环素类、阿司匹林、氨茶碱、可待因、

苯丙胺类、维生素A、甲氧氟烷、美克洛嗪(敏可静)巴比妥类、苯妥因钠、氯氮卓、地西泮、氟哌啶醇、氯丙嗪、

锂盐、甲喹酮、甲丙氨酯、三甲双酮.甲氨蝶啶、环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮、巯嘌呤、氟尿嘧

啶、丝裂霉素肾上腺皮质激素、黄体酮、睾酮、已烯雌酚、炔雌二醇临床报道可能致畸形的药物奎宁、磷酸氯喹、乙胺嘧啶甲苯磺叮脲、氯磺丙脲双香豆素、华法林激素类药物中枢抑制药降血糖药抗肿瘤药抗凝血药其它药物抗疟药过敏类型诊断处理（血液中的抗体沉积引起各种血管组织的破坏这个过敏反应可能在停止给药后持续数周。）淋巴结水肿，关节疼痛，面部和四肢浮肿中断给药，采取措施处理症状（如降温，皮肤护理，题为，关节冰敷，并给予解热和抗炎药物。）过敏类型诊断处理迟发性过敏反应（这个反应发生在给药12h

后，抗体和特异的白

细胞结合。）皮疹，荨麻疹，关节肿

胀（类似于

接触毒漆引

起的皮疹）停止给药，提供皮肤护理，给予抗组胺药物和

外用皮质激素类膏霜。2.皮肤系统的不良反应①皮疹，荨麻疹：普鲁卡因胺是治疗心律失常的药，许多病人使用该药时都会出现皮疹，还有抗生素，巴比妥类，乙内酰胺类，安定类。•临床诊治：轻症权衡利弊是否停药，给予皮肤护理和适当服用抗组胺药；重症停药并外用皮质激素类膏霜，服用抗组胺药，并且使用润肤剂。②口腔炎，

口炎：粘膜炎症，

由于药物或药物沉积在毛细血管末梢，引起验证，某些患者应用抗肿瘤药（5-氟尿嘧啶）和磺胺类药。•临床诊治：经常用非刺激性溶液清洗。有时需用抗霉菌药和局麻药。③二重感染：长期或经常使用广谱抗生素，使得腔窝部位或肠道菌群失调，对抗生素不敏感均大量生长，从而导致

二重感染。•临床诊治：采取皮肤、

口腔等部位护理，及时给予抗霉菌药，严重的病例停药治疗。血液系统：药物引起胃肠道抑制，如抗肿瘤药和抗生素。•临床诊治：监测血细胞，给予休息、抗感染，防止外伤出血，严重病例，停药使骨髓功能恢复正常水平。4.肝功能损伤：

口服药物吸收必须经过肝脏首过消除，大多数药物在肝脏代谢，其中一些会引起肝毒性，这些药物包括氯丙嗪、氯磺丙脲，依托红霉素、丙米嗪、萘啶酸、对氨基水杨酸。•临床诊治：轻度，监测转氨酶，权衡利弊是否停药，重症需要立即停药，并采取措施，因为严重可导致肝坏死。5.

肾功能损伤：肾小球有非常小的毛细血管网滤过血液进入肾小管，一些有一定体积的药物分子会堵塞毛细血管网，会引起

急性炎症和严重的肾问题。有些药物可以原形从肾脏排出，直

接刺激肾小管，从而改变吸收和分泌过程，例如庆大霉素会引

起肾毒性。•临床诊治：一旦出现肾毒性，停药处理，食物和液体限制，电解质补充，控制环境休息，严重病例需透析挽救生命。6.低血糖：一些药物会影响糖的使用和代谢，引发低血糖。如格列苯脲类是糖尿病人降糖药，但可引起低血糖。•临床诊治：静注或口服葡萄糖，控制光线和温度，休息，采取措施，防止跌倒。7.高血糖：一些药物会干扰糖原代谢，引发高血糖，如肾上腺素。•临床诊治：给予胰岛素治疗，

以降低血糖，采取措施对症治疗。8.低血钾：一些药物会改变肾脏交换机制，引发低血钾。如袢利尿药（速尿）会引起钾丢失，钾是维持神经和肌肉正常功能的

重要成分。•临床诊治：补充钾并监测血钾，观察病人反映，防止病人外伤和跌倒。9.高血钾：留钾利尿药如安体舒通等可引起高血钾，其它一些引起细胞死亡和伤害的药，如许多抗肿瘤，也会导致高血钾。•临床诊治：采取措施降低血钾浓度，如使用聚苯乙烯磺酸钠，监测血钾和心脏功能，准备心脏挽救药，严重病例必须透析。10.

眼毒性：一些药物会沉积在视网膜微动脉上，从而引起急性炎症，如眼组织损伤，如氯喹，一种抗疟药，会引起视网膜损伤，甚至失明。•临床诊治：监测病人视力，采用有眼毒性药物时，严重停药，特别是视力表还可逆时，控制光线和阳光进入照射。11.听力损害：某些药物影响微血管如第八对脑神经，大环内酯类抗生素能引起听神经损伤，阿司匹林也可影响听力和第八对脑神经。•临床诊治：监测病人听力，减少药物剂量或停药，采取措施减少药物影响。12.类阿托品样作用（抗胆碱药作用）一些药物通过阻断交感神经系统，直接或间接阻断副交感神经系统，如阿托品及一些抗组胺药。可引起如口干、便秘、

尿潴留、视力模糊、鼻塞和头痛等系列症状。•临床诊治：权衡利弊，减少药量或停药，并必要时提供一些对抗治疗用药，如通便药。减少活动，防止跌倒和

损伤。13.

帕金森样作用：药物直接或间接影响大脑多巴胺水平，会引起帕金森样作用，许多精神病药和神经安定药大多情况下，停

药后该作用即可消失。•临床诊治：停药或权衡利弊后用抗胆碱药或抗帕金森病药。

14.致畸性，许多药物可影响胎儿发育，能引起死亡或生长缺陷，

包括四肢、骨骼发育障碍，中枢神经系统改变，心脏缺陷等。•确切机制未明，但可以预防，在给孕妇用药时，引起这类反

应药物要注意使用。药物不良反应和药源性疾病的监测一.药物不良反应监测作用由于大多数药物在上市前只经过健康动物的毒性试验，还有就是数百例患者中疗效和不良反应的总结。而动物实验与人类对药物反应有所不同，健康的人和疾病中的患者对药物的反应也有所不同，这样就带来一些少见和罕见的不良反应，

这些不良反应只能在监测中发现。

目前无论中药还是西药，由药物选用不当造成的药物不良反应和药源性疾病屡见不鲜。•1937年7月，美国Massengill公司，Walkins药剂师用二甘醇作

为溶剂生产磺胺剂，造成107人死亡。•1956年-

1961年，

由于西欧国家普遍使用“反应停”（thalidomide）作为孕妇止吐药，结果造成1万余“海豹肢畸

形儿”产生。这一震惊世界的药物不良反应，促使各国严格新药的审批程序，并加强对药物不良反应的监测。•1970年，β选择性阻断剂普拉洛尔（心得宁）开始上市，1974年，英国报道该药可致眼干燥；累及粘膜，腹膜及皮肤，

而最终失明，构成所谓“

眼-皮肤-粘膜综合症”

。至今对普拉洛尔造成的双目失明的机制还未清楚。•近些年来，中药造成的不良反应也时有报道。在美国因

药物不良反应与药源性疾病而住院的患者占所有医院住

院病例的2.9%-

15.4%

，而同时使用7种及以上药物的患

者其因不良反应而入院的风险明显升高。在一项目中心

30000个病例的研究中，报告了1133个与药物相关的不

良事件，其中19.4%是药物不良反应与药源性疾病。•尽管这些药物不良反应与药源性疾病是有特殊性和不可

预知性，但在药物临床药理学的基础上，约有30%-60%

的药物不良反应和药源性疾病是可以预防的。•

我们必须注意下面一些因素。1.多种药物同时使用。随着临床药物数量的增加，社会老龄人口的增加，多重疾病，处方用药过量，多种治疗方案频繁更换

等，进一步加强了药物的不良反应，这部分常见于糖尿病、哮

喘、充血性心力衰竭、肥胖症等多病复合病患者，要密切注意

这些患者用药后出现的终末器官功能异常（如肝脏、肾脏、心

血管和肺）。•2.药物接触的强度和持续用药也与不良反应有关治疗范围比较窄的药物，如地高辛，华法林，肝素，茶碱，氨基糖苷类，抗癫痫药等。3.年龄：儿童和老人由于生理关系及药物临床经验不足，再加上这些人群常被排除在临床试验之外，故该人群是药物不良反应及药源性疾病的高发人群，各年龄段的儿童发生的不良反应及药源性疾病，发生率较高的药物是：苯巴比妥，阿司匹林，苯妥英，氨卞青霉素，阿莫西林，复方新诺明，

白喉-百日咳-破伤风三联疫苗。新生儿由于肝肾功能

的药物清除功能不全，特别容易产生药物不良反应，如氯霉素引起的灰婴综合症。4.种族和人种：既往的个人或家族药物不良反应史可以预测将来的药物不良反应。许多代谢反应的基因多态性影响药物代谢已得到证实，如异烟肼治疗肺结核患者，有乙酰化表型快和慢两种类型，乙酰化慢表型患者比乙酰化快表型患者更易发生肝脏毒性，基因不同还影响药物相互作用，如患者用美托洛尔，再服用普罗帕酮（抗心律失常药）

。会抑制肝药酶CYP2DE代谢美托洛尔的活性，导致β-R阻断作用增强，因而

可能引发充血性心力衰竭，梦魇和视力模糊等不良反应。5.性别：女性比男性更易发生药物不良反应，药物不良反应在18岁以下的女性中比同龄男性高。最近英国对市场上48种，

新药进行研究发现，男性中平均每10000人中有12.9人发生药

物不良反应，而女性却为20.6人。超过19岁的女性中，43%-69%可能会发生不良反应，这些归因于男女药物代谢动力学

和药效动力学上的差异，激素水平以及肝药酶活性不同。药物不良反应监测方法：有时药物不良反应及药源性疾病因无法识别而未见报道。事实上，现行药物不良反应是临床医生主观的报道该患者的自

述，药物不良反应之间的关系往往是根据偶然联系建立的，

常常缺乏客观的证据，一些临床工作者担心报道可疑的药物

不良反应会让他们来承担责任，而且许多临床工作者不能将

实验室检查或诊断研究中发现的新的症状，体征与变化和药

物不良反应联系起来。这样有必要建立科学的，规范的药物

不良反应申报体系和方法。1.新药临床试验不良反应监测：•首先根据确定志愿者和患者入选标准，然后通过系列生化检查，全身系统检查。并有体检结果，完整的用药史资料，然后建立临床研究方案，该方案包括如何让发现，处理和报告不良反应。•研究数据应记录于病例报告表中，在研究前，研究期间和研究后按照预定的间隔进行调查研究，并和治疗组之间进行比较。

由于健康受试者在服用安慰剂也会出现与报告的药物不良反应类似的症状，因此必须给予适当的对照，应该鼓励研究参与者报告既有严重的，预期的或者令人不适的症状，特别是那些持续存在的或者需要治疗干预的症状。鉴于新药临床研究参与者有限，尽管在临床前研发新开始筛查不良反应，同时尽可能确定了上市后被发现包括罕见的不

良反应，例如为了使对发生率是1/1000的药物不良反应的检

测达到95%的准确率，估计需对3000名存在风险的患者进行

研究。因此新药上市后药物不良反应的监测就显得非常重要

了，各国都非常重视药物不良反应的监测。2.上市后药物不良反应的监测：•

自愿呈报系统：

由临床工作者或患者自发地向

SFDA和制药企业进行报告，对不良反应事件的记录和在文献上

公开报道是预防不良反应的重要步骤.记录应全面、清晰，

仔细并自觉公开。这样可避免部分患者接受此药时出现

严重的不良反应。但由于药物不良反应因果关系很难确

定等各种原因。据估计只有1/10的严重药物不良反应汇报到SFDA。药物不良反应报告的主要内容应包括:•

患者资料•可疑产品的名称和生产厂商•有关的历史和既往医疗条件•其它药物治疗和处理•不良事件及其处理的详细描述、发作时间、可疑药物开始和停

止使用的日期和时间.给药的次数、剂量和途径.•事件结果(如死亡、致残、延长住院时间)•相关的实验室检查和诊断结果.•关于排除刺激试验和再刺激试验的信息.•存在的其它干扰因素.中药的不良反应及药源性疾病近年来,

国内报道中药引起的不良反应也在增加,如以引起肾衰竭事件为例。1960年前20例。1960到1969年147例,

1970到1979

年398例.

1980到1989年2217例。1990到1999年4869例.这组数据说明人们对中药不良反应越来越重视.

中药使用讲究辩证论

治,合理组方,

因人而异,随证加减。多数中药都经过炮制,有助

于减少和避免不良反应。但近几年中药新剂型,尤其是注射剂

引起的不良反应较多,有的严重的可致人死亡。如最近报道的

双黄连注射剂致死事件。一、中药引起的不良反应常见有:•中枢神经系统的不良反应:焦虑、抑郁、锥体外系反应、失眠、运动失调、疼痛、眩晕、肌张力障碍、虚弱、癫痫等。以乌头

(含乌头碱)

、番木鳌(含士的宁)最为明显。•心血管系统不良反应:心绞痛、心律不齐、心悸、充血性心力衰竭、

晕厥、出血、血栓、重者可出现心跳骤停。如乌头类药物，可用

大剂量阿托品抢救•消化系统不良反应:

胃炎、腹泻、吞咽困难、结肠炎、呕血、胰腺炎、腹水、黄疸、肝炎。如巴豆(含巴豆油30%-45%)内服可致腹

泻.外用可致皮肤起泡。大黄对肝脏有毒性。•肾脏和生殖泌尿系统不良反应。间质性肾炎、血尿、蛋白

尿、尿潴留、阴道炎、性无能等.如关木通(含马兜铃酸)可引起肾衰竭。•血液系统:贫血、血小板减少等。•皮肤等过敏反应、瘙痒证、蕁麻疹、脱毛症、紫癜、皮疹

等,严重时可引起过敏性休克致死亡。如双黄连注射剂,鱼

腥草注射液等。•致畸、致癌、致突变作用,如半夏、水蛭、雷公藤、大黄等。中葯不良反应产生的原因•1.药物品种来源方面的原因。

例如道地药材来源品种混

乱,

同名异物混乱等。•2.药物剂型方面的原因。

由于对有效成分、药理、毒理、

疗效等研究不充分,轻易改变剂型等。尤以改注射剂为常

见。•3.药物炮制加工过程。中药炮制不规范,药物不纯,生产过程中被污染。•4.药物组分、成分复杂,配伍不当或禁忌,

中西药合用等。•5.药物剂量称取不准确，超量用药等。•6.给药途径、时间、方法等不当，患者另自用OT药物。•7.患者之间个体差异。老人、儿童、孕妇、哺乳期妇女用药不当，药症不符，会出现不良反应。•8.

中药滥用、误用。

自用、

自采、

自购、

自制也常引发不

良反应。中药不良反应如何防治•临床治疗中注重辩证施治和个体化用药，严格掌握适应症和个体化用药。•使用前应仔细询问患者药物过敏史，对药物有过敏史者慎用或禁用。•使用前仔细检查中药包装，看生产日期和有效期。注意中药变色等原因。•严格按照说明书或医嘱要求的用法与用量使用，不得擅自更改用法、用量。•掌握配伍禁忌、药食禁忌、注射剂尽量避免与其

它药物同时使用。注意滴注速度。•

中药注射剂应密切观察患者给药后30min的皮肤反应，尤其注意5min内发生的严重过敏反应，做好救助准备。建议有的做皮肤试验，结果为阴性者方可使用。•为预防中药不良反应，我们要认真学习中药知识，进一步加强对中药制剂应用的临床监测，开展对中药的化学成分、药理、毒理、配伍变化、新剂型等的研究。深入探讨患者的药物代谢动力学特点和遗传背景的影响。严格按照我国《药品不良反应监测与管理办法》的要求，及时准确报告药物的不良反应。提高预防措施的针对性，从而做到防患于未然。药品不良反应监测体系•随着科学技术的进步和社会的发展,人们的生命质量和健康需求不断提高,越来越关注药品在治疗保健过程中对人体产生

的不良反应以及由此对生命健康带来的危害,希望通过药品不

良反应(以下简称ADR)监测减少药物伤害,更加科学有效地防

病治病。而政府管理部门则肩负着保障人民用药安全的职能,

希望通过开展药品不良反应监测、避免用药人群发生群体性

药害事件、减少严重不良反应的重复发生和症状的加重、最

大限度提供用药安全环境。一.

国际ADR监测进度药害事件使人们对药品安全性问题有了最初的认识,并且开始尝试建立对单个药品的不良反应登记制度。(一)药品不良反应报告制度的建立与发展20世纪60年代的反应停事件,促使相关国家进一步完善药品管理法规,加快对ADR信息收集评价系统的建立.最早有美国,英国,瑞

典,澳大利亚,加拿大,荷兰,新西兰,西德等国家率先建立ADR报

告制度,在此基础上成立了WHO药品监测合作计划。1.美国

1962年,美国国会通过了<<食品,药品,化妆品法>>修正案,规定所有药品不良反应必须报告美国食品药品管理局(FDA).AMA也把工作有关工作移交给FDA。2.澳大利亚

1963年,澳大利亚专家自发成立”澳大利亚药品评价委员会(ADEC)”

，邀请从事医疗和牙科行业的成员上报可疑药品不良反应。1970年ADEC设立了”药品不良反应咨询委员会”

，澳

大利亚医疗产业管理局(TGA)设有”药品不良反应处”

，与咨询委

员会的秘书处为同一机构,具体承担ADR监测工作。3.日本

1964年,日本建立ADR报告制度,

1978年开始推行药房监测制度,

1979年立法制定了制药企业报告制度,药品不良反应监测制

度系统主要由医院,药品生产企业,药店的不良反应监测3部分组成.

1997年<<药品事务法>>实施,药事厅重组成立医药安全局,

同时医院和药店不良反应监测系统被药品安全数据报告系统取代。4.世界卫生组织

1968年,世界卫生组织(WHO)开始实施ADR监测合作计划,计划实施之初,WHO在美国建立一个组织来汇总报告,

其最初目的是发现在临床试验阶段未能发现的罕见药品不良反应.

1978年迁至瑞典UPPSALA药品部,

即现在的乌普萨拉中心,作为具体执行WHO药品不良反应监测合作中心计划的常设机构。(二)药品不良反应监测新进展1.药物警戒.药物警戒的目标不再局限于严格的药品定义，它将扩展到草药、滋补药、血液制品、生物制品、疫苗、医疗器械，临床试验中的非上市药等,药物警戒的目的是通过报告ADR监测中发现的药物治疗

错误和治疗失败，来提高医疗质量，促使安全合理用药,通过报告ADR

监测中发现的药品质量问题，来促使药品生产与经营的质量，通过监测数据的积累，来对药物的疗效与危害，受益与风险进行评估，药物警戒还应与公共卫生项目(如疟疾，艾滋病的防止,疫苗接种)相结合，防止群体性不良反应的发生。2.风险管理.风险管理系指用于识别,定性预防或将与药品相关的风险降至最低的一系列活动和干预措施,包括对干预措施有效性的评价,欧盟在风险

检测领域说采取的措施主要有:推进电子报告,与成员国的实施单个协议,

成立特别专家工作组-药品警戒工作组,于2004年5月实施大欧洲经济区药

物警戒体系培训计划,在风险评估领域所采取的行动是:从2003年开始召开

人用药品委员会(CHMP)讨论会,制定处理安全性问题的程序,建立专家网

络(由100个以上的专家组成专家组),要求生产企业制定风险管理计划,主要

内容包括:药品安全性详细说明,药物警戒计划,风险最小化计划,定期安全

性更新报告(PSUR表).3.信号识别.药物警戒中的信号是指关于一种不良事件与某一药品间可能存在的因果关系的报道信息,信息生成

是一种方法,主要用于分析需要进一步研究的药物的潜在安全性问题.发现信号的方法主要有贝叶斯神经网络法和频数法,其步骤是从数据库中寻找某一不良反应出现的频率,如果信号增强则转入人工评价.信号的意义在

于可以形成假说供进一步研究,并使ADR得到早期警告.4.处方事件监测.

1980年反应停和心得宁灾难事件之后,英国设立了药品安全性研究中心(Drug

Safety

ResearchUnit,DSRU),建立了处方事件监测(PEM)制度,在该国的初级医疗单位监测部分新注册药品的安全性.PEM是

一种非干预的,观察性队列上市后药品监测方法,收集事件数据而不要求医生确定某个事件是否由于ADR所致,强调对药物不良反应事件而非药品

不良反应的监测,PEM旨在监测即将被全科医师广泛使用的所有新产品,对大约10000个病人这样一个队列至少观察6个月,从而保证使发生率大于

千分之一的不良事件都能被发现.二.我国ADR监测现状经过十余年的努力,我国药品上市后安全性监管工作在制定法律法规,建立组织机构等方面均取得了实质性的

进展,在监测体系的建设,规范ADR报告和监测工作管理,

上市后药品安全性评价,

网络建设,信息反馈等方面取得

了一些经验和成绩.1.建立组织机构.1989年由卫生部成立了药品不良反应监察中心,并先后在北京,湖北等地区成立了10个地区中心,

1998年3月正

式加入WHO国际药品监测合作中心,成为第68个成员国,开始定期向该中心报告药品不良反应病例.

1999年原卫生部药品不良反

应监察中心更名为国家药品不良反应监测中心,设在国家食品药

品监督管理局药品评价中心内.至2008年底,全国31个省,

自治区,

直辖市均建立了省级ADR监测中心,且部分省,市建立了本地区

省级以下监测中心或监测站.2.制定法律法规.1999年11月,

国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布<<药品不良反应监测管理办法(试行)>>,结束了多年以来ADR监测工作无章可循的局面.2004年3月颁

布了新修订的<<药品不良反应报告和监测管理办法>>,进

一步明确各级药监和卫生部门的职责,确立了药品生产,经

营,使用单位的法定报告和监测责任,加大处罚力度.2005年

对进口药品ADR监测报告和药品生产企业定期汇总报告作了规定,开始实施定期汇报制度.3.开发网络层报系统.国家ADR监测信息网络系统(一期工程),于2001年7月16号建成并正式开通,至2002年ADR建

成信息网络系统(二期工程)实现与31个省级中心的网络

联通.2003年基本建成了药品不良反应远程信息网络系

统,

电子报送近37000份药品不良反应病例.2004年报告

表数量超过7000份.通过快速在线实时报告,提高了ADR

病例收集,分析评价,信息发布,突发事件处理的速度.4.开展重点品种研究.国家ADR监测中心组织开展了”双黄连注射剂安全性研究”

,”

马兜铃酸及相关中成药安全性文献评价”

,”非

甾体抗炎药不良反应流行病学研究”

,”葛根素注射液安全性研究”

等几项评价工作.由于我国经济欠发达,医疗保障系统不够完备,且ADR监测工作起步较晚,

因此ADR监测体系尚未健全,配套法规和技术标准不完善,监测设备设施,经费,人力投入不足,基础数据资料不健全,

使得药品不良反应信息利用率不高,病例确认,评价,控制能力较

低.此外,药害救助与补偿机制未建立,消费者的权力难以维护,涉药单位对报告不良反应的顾虑也就难以彻底消除.三.

国内外ADR监测对比分析药品不良反应监测不是一蹴而就的事情,是随着国家的经济发展,药品用量的日益广泛和人们对药品安全性的逐步

认识而逐渐形成的.我国由于ADR监测工作起步较晚,经济

欠发达,医疗保障体制不健全,在建立健全我国ADR监测体

系的过程中,

国外的经验可以给我们一些借鉴和启示.1.监测制度决定监测模式国际上发达国家的ADR监测制度其监测模式和病例报告也随之不同.美国的ADR监测制度规定报告责任在药品生产和经销商,

因此在

该国90%以上的病例报告来自生产和经销商.法国规定凡具有处方权的医师都应该向该地区药品不良反应监测中心报告处方药品不良反应情况,

因此98%的病例报告来自于处方医师.英国采取两种监

测制度,

即自愿呈报(黄卡)系统,报告者是药品生产,经营和医师,另一

种处方事件监测(绿卡)系统,报告者是全科医师,

因此该国70%以上

来自于医师.我国现有的监测制度与美国相似,但由于药品生产,经营企业报告意识不强,内部报告体系未建成,其报告率仅占总数的5%左右.而医疗机构又是自愿

报告,

以此漏报率很高.针对我国全民医疗保障体系尚未建立,目前70%以上

的患者在医院就医并获得药品,医院仍是药品的集中使用地的情况,我国应

该借鉴英,法的监测制度,在明确药品生产,经营企业报告主体的同时,加强对医疗机构ADR的监测.随着我们药品分类管理的实施,医保体制的改革,

药店的药品销售量逐渐增大,为此可借鉴日本的药房监测制度,通过药房的

药剂师与购药者的交谈,收集和报告非处方药引起的可疑不良事件.2.政府社会企业三方协同加大财力投入•从国外情况看,ADR监测都是一项不以盈利为目的的连续性工作,需要长期的

经费支持,

因此ADR监测工作需要政府,企业,社会三方协同.政府主要是通过

法律法规的制度来规范监测工作,通过监测体系的建设和监测网络的开发来支撑监测工作.而研究性工作和药害救助,补偿,应充分依靠社会性组织来完成.

企业应强化报告与监测责任,对发生严重或多起不良反应的药品应主动召回直至撤市.•我国的ADR监测工作几乎由政府全职承担,而政府在人力,物力上投入又有限,

这就使监测工作步履维艰.我国应建立稳定持久的经费渠道,建立多方面的监

测,宣传,研究机构,形成监测合力.3.医疗保障体系和药品管理模式的影响•ADR监测开展较好的国家,其医疗保障体系也较为完善,所以

居民都注册在提供初级医疗服务和有处方权的医生处,

同时实

行医药分业,瑞典还采取药品销售登记制度,药店处方留样制度,ADR发病率和死亡率登记制度,通过对药品的使用加强管

理,为预测ADR发生率提供参考.•我国应加快建立初级医疗保障体系和社区医疗卫生服务,有了

健全的医疗保障系统,才能减少ADR监测漏报率.4.法规体系和监测技术的完善是保障•国外的经验表明,ADR监测需要有完善的法律法规作保障通过法律法规强

化报告主体的法律意识和公民的维权意识,应有相应的技术规范和程序,增

强监测工作的可操作性,此外,ADR监测与研究涉及多个学科,监测技术和

监测方法的创新直接影响着监测及分析的监测技术水平,关系到监测数据

的准确获取和评价结果的科学性.•我国应在出台法律法规的基础上制定配套管理政策和技术规范,建立方便

快捷的现代化监测电子网络,并逐步扩大功能,开发数据统计与分析的电子

软件,寻找有效的监测技术与分析方法,

以此提高工作效率.5.被动收集与主动监测相结合•世界先进国家已将ADR监测范畴扩展为药物警戒,

即对所以可能引起或出现的药品

安全性问题加以监测.法国最早颁布了”药物警戒管理规范”

.英国开展了最有影响力

的处方事件监测,将自愿呈报这一被动的收集报告的方法与主动监测上市新药相结合.•我国由于医疗保障体系不健全,药品

分类管理未全面实行，因而开展处方事件监测

的条件尚不具备。但是应尽快引入药物警戒的概念，尽快做到处方药凭处方购得，

同时对列入基本药物目录的处方药和在监测期内的上市新药加强监测。建立与ADR监测机构联网的处方数据库，当需要对某种药品的ADR情况做进一步调查时，

医生或评价人员可调阅该药品处方，

以了解病人使用药品后出现的有关情况。四.构建ADR监测体系科学有效的开展药品不良反应监测工作，应在目前基本形成国家和省级监测网络的基础上，构建以安全合理用药，服务公众为目的的ADR监测体系。从健全监督管理机制和技术规范两个方面入手，从监督管理部门和技术监测中心两条线，政府和涉药单位两个层次着手，充分利用现有的科学技术手段，加强药品安全性监测，使ADR监测得到制度上的保障和技术上的支撑，

使ADR监测结果对社会和人民起到有益的作用。（一）完善配套政策和技术规范药品不良反应监测不是一蹴而就的事情,是随着国家的经济发展,药品用量的日益广泛和人们对药品安全性的逐步认识而逐

渐形成的。因此，首先要有制度上的保证，通过完善法律法

规强化报告主体的法律意识和公民的维权意识。其次要制定

相应的技术规范和程序，

以增强监测工作的可操作性和科学性。1.配套政策1.

1报告与评价制度1.2再评价制度1.3信息通报与利用管理制度1.4预警制度1.5应急处理制度1.6奖惩制度1.7药害救助制度1.8法律救济补偿制度2.技术规范

可参考借鉴WHO国际药物监测协调中心（UMC）的ADR和疾病解码术语词典（WHO-ART），人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）颁布的药品注册管理术语词典(MedDRA)

，英国药品安全性评价中心（DSRU）制定的分级评判术语词典等，制定我国的技术标准和工作指南，为开展ADR评价，尽早识别和分析ADR信

号，发现药品潜在安全性问题奠定科学基础。（二）健全组织机构药品不良反应监测组织机构的建设，是监测体系有效运行的核心和保障。机构网络可分成政府监测部门和涉药

单位两个层次，监督管理部门和技术监测中心两条线，

通过点，线，面的有机结合，形成全方面的，运行有效

的监测网络体系。1.政府监测部门机构建设应实行监督管理和技术监测双管齐下，相辅相成的格局。逐步形成国家，省，市，县四级技术监测网络体系，

力求机构人员到位，设备设施到位，工作职能到位。1.

1药品监管部门1.2卫生行政部门1.3各级监测中心2.涉药单位内部监测网络建设2.

1药品生产，经营企业是ADR监测报告的主体，

（1）机构和专职安全监管人员。

（2）制定相应的职责和操作程序。（3）建立基础数据库。

（4）制定风险管理计划，实行定期汇总报告制度。2.2医疗卫生机构是药品使用的集中地，是ADR信号的主要来源地。

内部监测网络可以从组织机构，规章制度，技术支持，

药害处理，监督管理等方面来考虑。

（1）建立监测组织机构。

（2）制定相应的管理制度和监测程序。

（3）建立技术支持系统。

（4）实施药害处理和救助。

（5）加强监督管理。（三）构建监测技术平台ADR监测与分析研究涉及多个学科，监测技术和监测方法的创新直接影响着监测及分析的技术水平，关系到监测

数据的准确获取和评价结果的科学性。1.扩展ADR检测网络功能1.

1全面实现电子化在线呈报1.2多层面开发链接1.3建立与各级疾病控制中心的联系2.建立数据库系统2.

1基础数据库2.2文献报告资料数据库2.3事实型数据库3.利用数据库快速识别和分析信号积累临床观察数据，利用统计学方法（如贝叶斯神经网络法和频数法）来定量药品与不良反应的关系组合，主动产生信

号。对自动生成的信号再由专家结合医学的诊断标准进行评

价。4.开发监测技术和方法4.

1借鉴英国的处方事件监测，更多更早的发现有益的信号，减少新药潜在的严重ADR发生率。4.2选择重点品种进行集中监测，

以探讨某些药物ADR发生规律和产生机理。5.完善各级监测中心网络管理5.

1报告管理5.2分析评价5.3信号发现5.4突发事件应急处理5.5跟踪监测5.6信息网络服务系统：宣教培训，信息反馈，查询服务等。（四）健全监督管理机制药品不良反应监测目的不仅仅再由收集，报告不良反应病例，而在于对上市药品的安全性加强监管。为此应建立事前的预警，事中的应急处理

和紧急控制，事后的病例报告收集三位一体的监管机制。1.建立预警机制预警作用的发挥有赖于ADR监测报告率的提高，监测数据的可靠，信号的快速产生，分析评价的科学以及信息的发布利用。1.

1制定风险管理计划1.2开展药物警戒2.建立应急处理机制2.

1制定药品不良反应应急预案和相关处理程序2.2建立专家网络,对受控药品或引起关注药品的不良事件

发生机理进行评价研究2.3行政处理决定2.4药品召回制度2.5实施药害救助3.建立激励与处罚机制建立激励与处罚机制是为了保证各项规章制度的顺利实施,保证ADR监测工作依法进行.4.建立危机管理机制4.

1要善于和医生,制药厂商,公众交流,而有效交流的前提是相互信任并采用良好的方式.4.2及时,准确的通报药品不良反应监测的信息4.3谨慎又及时的发布官方简讯,

引导媒体客观报道和宣传,

引导社会各界正确认识药物危害5.建立救济补偿机制5.

1救济补偿途径

一方面可在我国的医疗保险中增加有关药害补偿内容,受害者从医疗保险中获得相关赔偿.另一方面,可建立药害补偿基金.5.2救济基金管理

可分为基金会,基金审核委员会,ADR技术鉴定委员会.药物不良反应的案例药品不良反应的治疗必须及时停用可疑的药物，及时使用有助于药物从体内排出、保护有关脏器功能的其它药物。1

、“海豹肢畸形

”B型沙利度胺2

、喹诺酮可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童(未满

18)应慎用；主要表现为关节痛及关节病、腕踝关节痛、骨损害、肌肉疼痛、肌张力障碍、腱鞘炎、跟腱断裂、胎儿畸形、生长发育迟缓等,多发生于用药最初两天内,呈双侧性。(关节软骨组织出现糜烂、水泡样变性。)环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜3龙胆泻肝丸-导致肾衰•导致肾衰的严重不良反应事件•经研究查明，龙胆泻肝丸害人的真正“

元凶

”是组方中含马兜铃酸成分的关木

通•木通产于南方，不含马兜铃酸。关木通

主产东北，含马兜铃酸，而马兜铃酸正

是对肾脏有明显损害的主要成分。