国际罕见病日科普：法布雷病

国际罕见病日科普：法布雷病如果把人体比作一台精密的化学仪器，各种酶则是体内化学反应的催化剂，一旦缺乏可能导致机器“停摆”的灾难性后果。法布雷病（Fabry’sdisease，FD）就是这样一种疾病，由于基因缺陷导致α-半乳糖苷酶A（α-galactosidaseA，α-GalA）缺乏或者活性减低，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylsphingosine，GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在全身蓄积，心脏和肾脏首当其冲，成为直接的“受伤者”，神经、胃肠道、皮肤、眼、耳等多器官和系统也都难逃其魔掌，严重者甚至出现危及生命的并发症。1.疾病概况该病是一种X染色体连锁遗传性溶酶体贮积病，编码人类α-GalA蛋白的基因位于Xq22，目前全世界已有1000多种突变报道（/）。众所周知，女性有两条X染色体，而男性只有一条X染色体，所以女性患者通常为杂合子，带病基因被“稀释”，发病时间相对较晚且临床表现较轻，预期寿命减少约6-10年；而男性患者均为半合子，发病较早且大多出现经典的临床表现，造成预期寿命减少约15-20年[1]。通常，男性患者会将带病的X染色体遗传给女儿，儿子患病的概率为零。女性患者将异常X染色体遗传给女儿和儿子的概率均为50%。法布雷病于2018年被我国列入首批罕见病目录，其普通人群患病率约为十万分之一，但是国外新生儿筛查发现其发病率可能达到1：3859[2]。由于发病率极低，症状多样且缺乏特异性，无论是患者还是家属，甚至是专业医生都对它缺乏足够的认知，导致其经常被误诊为慢性肾炎、心力衰竭、风湿免疫病等各种疾病，患者辗转不同科室求医，仍有可能被漏诊或误诊。男性从出现症状到确诊的平均时间为13.7年，女性则长达16.3年，延误诊断超过20年者也并不少见。2021年中国法布雷病专家协作组制定了《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》，对法布雷病的临床表现、诊断检测方法和流程、治疗和筛查等内容进行了更新[1]。2.临床表现法布雷病分为经典型和迟发型，前者多见于男性，在青少年时期出现症状，表现为肢体末端烧灼样疼痛、少汗/无汗、腹痛/腹泻、血管角质瘤、角膜涡状浑浊等，后期出现心、脑、肾等重要脏器受累，检测可发现酶活性缺失或显著下降；后者多见于女性，以成年后发病为主，主要表现为心、肾受累，部分患者的酶活性正常[3]。心脏：可见左心室肥厚，也会出现心律失常、心脏瓣膜病变、心肌缺血、心力衰竭等，患者可能出现极度疲乏、心悸、胸闷气短，甚至夜间呼吸困难，必须坐起后才能缓解，通常心脏受累多为疾病晚期的表现。肾脏：肾脏受累早期表现为尿浓缩功能下降如多尿、夜尿增加，随着病情进展出现血尿、蛋白尿、水肿及肾功能受损，大约30%的患者在30岁左右发展为尿毒症，依赖透析维持生命。神经系统：法布雷病累及周围神经系统会造成神经性疼痛、肢端感觉异常、出汗障碍、肠道运动障碍（如腹泻、便秘）等，典型的神经性疼痛为手掌或足底的烧灼样疼痛，可放射至四肢近心端，温度变化可能诱发出极重的疼痛伴有面色苍白、出汗、呕吐等表现，称为“疼痛危象”。累及中枢神经系统造成脑血管事件（缺血性中风、短暂性脑缺血发作）、耳鸣、听力障碍、眩晕、认知障碍和精神疾病（尤其是抑郁症）等。消化系统：大约51%的患者存在消化道症状，包括腹痛、腹泻、便秘、腹胀、恶心、呕吐等。最常见的是腹痛，表现为中、下腹部绞痛，伴有腹胀和下腹部不适感；其次是腹泻，严重者每日多达10余次，严重影响生活质量。进餐后会加重腹痛、腹泻症状，导致部分患者对进食产生抵触，引起消瘦。其它系统：典型的皮肤受累为血管角质瘤（图1），分布“坐浴区”，即臀部、大腿内侧、外生殖器等部位突出皮肤表面的鲜红色或紫红色皮疹，血管角质瘤是法布雷病的特异性表现，但是由于分布部位隐蔽，常常被忽略。眼部受累主要表现为角膜涡状浑浊、结膜/视网膜血管迂曲、晶状体后囊浑浊、白内障等，严重者导致视力下降甚至丧失。图1：法布雷病典型的皮肤受累表现——血管角质瘤[3]3.诊断方法α-GalA活性检测：检测样本可采用外周血白细胞、血浆、干血纸片等，男性患者α-GalA活性正常可基本排除法布雷病，酶活性下降的患者则需要接受基因检测。女性患者α-GalA活性可正常，需要结合基因检测、底物及衍生物水平综合评估。生物标志物检测：血浆底物GL-3和衍生物Lyso-GL-3水平是诊断法布雷病的常用生物标志物。男性患者GL-3可明显高于参考值范围，而女性多处于参考值范围内，因此，GL-3对女性诊断意义有限。Lyso-GL-3敏感度高于GL-3，且与临床表型有良好的相关性，显著升高有助于区分经典型和迟发性，Lyso-GL-3还可用于监测疾病严重程度和评估酶替代治疗的效果。基因检测：检测样本可用外周血、干血纸片、头发毛囊等，基因检测帮助明确诊断，还能协助判断临床表型，指导家系筛查。目前基因突变数据库中已报道1000多种基因突变，但仅有约80%患者可检测出致病基因突变或良性基因突变，还有意义不明的基因变异需要结合底物、衍生物、病理检测结果进行综合判断。组织病理学活检：活检部位可选择皮肤、肾脏、心脏、神经组织、结膜组织等，典型的病理改变是在电镜下相应的组织细胞的胞质内充满嗜锇性“髓样小体”（图2），呈圆形或卵圆形，小体内部呈层状，类似洋葱皮样的结构。图2：法布雷病电镜下典型病理表现——“髓样小体”[1]4.治疗方法酶替代治疗：酶替代治疗（enzyme-replacementtherapy，ERT）是法布雷病的特异性治疗方式，ERT无法逆转GL-3和Lyso-GL-3的器官沉积，因此，应当及早启动治疗以减少沉积，改善症状，阻止或延缓多系统病变发生。目前，有阿加糖酶α和阿加糖酶β两种酶可替代α-GalA，2019年12月国家药品监督管理局批准阿加糖酶β用浓溶液用于确诊法布雷病患者的长期酶替代治疗，2020年8月，阿加糖酶α注射用浓溶液也在中国获批上市，法布雷病患者“无药可用”已成为历史。酶替代治疗需要终生用药，曾经每年数十万的药费令普通家庭望而却步，如今替代酶也被纳入国家医保目录，每年药费降至原先的5%左右，为法布雷病患者带来了希望。对症治疗：法布雷病的对症治疗是指对不同脏器受累给与相应的处理。例如肾脏受累的患者，可使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类药物控制血压、减轻蛋白尿、延缓肾脏病进展。已发展成尿毒症的患者可以接受血液透析、腹膜透析。肾移植后的患者同时应用酶替代治疗以保护移植肾。注意避免极端温度诱发神经痛，普通的镇痛药或非甾体类抗炎药对法布雷病的神经痛无效，神经痛一线治疗药物包括：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀和文拉法辛等。有脑卒中的患者可考虑使用抗血小板药和抗凝药。有高血压的患者应控制好血压。洛哌丁胺可用于治疗腹泻，甲氧氯普胺可改善腹胀，利那洛肽可用治疗慢性便秘，H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂也可用于改善上消化道不适症状。其他治疗方法：分子伴侣疗法又称为酶增强疗法，分子伴侣可与结构、功能有缺陷的α-GalA结合，增强或恢复α-GalA的活性，仅适用于部分错义基因突变的法布雷患者，目前分子伴侣疗法在国内尚未上市。此外，底物减少治疗、基因治疗和基于mRNA的治疗等，也有望为法布雷病的治疗提供新的方向[4,5]。饮食建议：饮食要规律，减少咖啡、酒精、脂肪、辛辣食物等摄入，避免暴饮暴食。可发酵碳水化合物是指容易在消化系统发酵的糖，包括低聚糖，二糖，单糖和多元醇等，这些糖到达大肠后，会被细菌迅速发酵，诱发胀气，打嗝，腹部痉挛，腹泻或便秘等不适症状，胃肠道受累的患者应减少摄入可发酵碳水化合物，尽量选择低发酵碳水化合物饮食，例如，橙子、葡萄、猕猴桃等水果，西红柿、胡萝卜、土豆等蔬菜，无麸质谷物、玉米、小米等主食，以及瘦肉、鱼、鸡肉、蛋等[6]。参考文献1.

中国法布雷病专家协作组.中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）[J].中华内科杂志,2021(4).DOI:10.3760/112138-20201218-01028.2.

Mechtler,T.P.,etal.,Neonatalscreeningforlysosomalstoragedisorders:feasibilityandincidencefromanationwidestudyinAustria.

TheLancet,2012.379(9813):p.335-341.3.Zarate,Y.A.andR.J.Hopkin,Fabry'sdisease.

Lancet,2008.372(9647):p.1427-35.4.Germain,D.P.,etal.,TreatmentofFabry'sDiseasewiththePharmacologicChaperoneMigalastat.

NEnglJMed,2016.375(6):p.545-55.5.Domm,J.M.,etal.,GenetherapyforFabrydisease:Progress,challenges,andoutlooksongene-editing.

MolGenetMetab,20