中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座

一、首先介绍一例复发难治B-ALL患者

成人ALL是最常见成人急性白血病之一，约占成人急性白血病20-30%，当前预后和疗效不甚满意。一例复发难治B-ALL患者CAR-T治疗缓解后再复发病因探索中启发。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第1页患者34岁年轻女性，因连续发烧7天，查血发觉白细胞显著升高入院，经MICM系统检验确诊为“B-ALL,高危”。骨髓BC70%免疫分型：CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+CD71+CD45dim~++染色体和AL29种相关基因检测均为阴性。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第2页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第3页初诊FSC-ASSC-A-6-12免疫分型（骨髓穿刺）：可测出一群异常细胞CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+CD71+CD45+~++,约为70%CD45SSC-ACD45CD19CD45CD10CD45Cy79aCD22CD45CD20CD45CD45CD38CD34SSC-ACD45CD71中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第4页.6.12骨髓免疫分型等.6.21VDCLP方案化疗.9.20骨穿提醒复发，再诱导化疗无效.10.11输CAR-T治疗.11.7骨穿（细胞学MRD提醒缓解）3个月后.2.4骨穿提醒复发（第二次）.2.24Flag+VP-16方案化疗.8.22骨穿提醒细胞学缓解，但FCM-MRD未CR中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第5页MRDCD34CD45CD10CD19VDCLP化疗14天MRD(BM)CD34CD45CD10CD19结束后细胞学缓解MRD(BM)CD34+CD45dim27.2%CD10+CD19+CD45dim32%CD45CD34CD19CD10CD34+CD45dim9%CD10+CD19+CD45dim~++8.4%CD34+CD45dim0.43%CD10+CD19+CD45dim0.44%首次化疗后MRD(PB)中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第6页MRDCD45CD34CD19CD10第一次复发MRD(BM)CD34+CD45dim43%CD10+CD19+CD45dim~++53%CD45CD34CD10CD19第一次复发MRD(PB)CD34+CD45dim3.52%CD10+CD19+CD45dim3.7%CAR-T治疗后第二次缓解MRD(BM)CD34+CD45dim1.38%CD10+CD19+CD45dim0%CD45CD34CD19CD10中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第7页MRDCD45CD34CD19CD10CAR-T治疗后第二次缓解MRD(PB)CD34+CD45dim0.08%CD10+CD19+CD45dim0%CD45CD34CD19第二次复发MRD(BM)CD34+CD45dim39%CD10+CD19-CD45dim50.5%第二次复发MRD(PB)CD34+CD45dim24%CD10+CD19-CD45dim26%CD10CD10CD19CD45CD34中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第8页MRD.2.23MRD(BM)CD34+CD45dim76%CD10+CD19-CD45dim85%.2.21MRD(PB)CD34+CD45dim40%CD10+CD19-CD45dim41%胞内（PB）CD19（-）胞内（BM）CD19（-）SSC-ASSC-ACD34CD34CD45CD45CD19CD19CD10CD10中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第9页提醒该患者白血病细胞恶性度极高，预后极差，为何？中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第10页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第11页CD71“

CD71抗体,转铁蛋白受体抗体”BCR/ABL1

LikeB-ALL中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第12页二、中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗、治疗指南（版）中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第13页Ⅰ、ALL诊疗分型和预后评定中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第14页1、诊疗分型

采取MICM（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊疗模式，诊疗分型采取WHO标准。除外混合表型急性白血病。最低应进行细胞形态学、免疫表型检验，以确保急性淋巴细胞白血病(ALL)患者诊疗可靠性。免疫分型应采取多参数流式细胞术。

(1)骨髓中原始/幼稚淋巴细胞百分比

20%才能够诊疗ALL（NCCN）。

(2)最低诊疗分型提议参考欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第15页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第16页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第17页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第18页年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类关于前体淋巴细胞肿瘤详细分型B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分类)伴重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第19页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第20页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第21页2、成人ALL预后危险度分层

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第22页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第23页

(1)标危组—年纪

35岁，白细胞计数B-ALL

30

109/L、T-ALL

100

109/L，4周内达CR。

(2)高危组—年纪

35岁，白细胞计数(WBC)B-ALL

30

109/L、T-ALL

100

109/L。

免疫分型为pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11)/MLL1-AF4；达CR时间超出4周。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第24页3、几个特殊类型ALL特点中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第25页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第26页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第27页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第28页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第29页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第30页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第31页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第32页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第33页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第34页

形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为Burkitt淋巴瘤/白血病金标准，不能仅依据一项指标诊疗，而应综合考虑多项指标确诊。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第35页

Burkitt淋巴瘤/白血病预后不良原因包含：

年纪偏大体能情况差疾病晚期(III期以上)

骨髓(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统受累乳酸脱氢酶(LDH)增高等。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第36页四.ALL治疗

ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第37页1、ALL预治疗

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第38页2、Burkitt淋巴瘤/白血病治疗中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第39页诱导缓解和缓解后治疗

治疗方案提议采取短疗程、短间隔治疗。治疗疗程应不少于6个，如MDACCHyper-CVAD、HD-MTX+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。鉴于CD20单克隆抗体(美罗华)能够显著改进这类患者预后，有条件患者可联合CD20单克隆抗体治疗。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第40页治疗中应注意充分中枢神经系统白血病(CNSL)预防和治疗，包含鞘注化疗药品和头颅放疗进行。考虑预后不良患者可进行干细胞移植：有适当供体者能够行异基因干细胞移植(Allo-SCT)，无供体者能够考虑自体干细胞移植(ABMT)。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第41页3、Ph阴性ALL治疗中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第42页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第43页4、Ph阳性ALL治疗(Ph+-)

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第44页中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第45页诱导治疗：

(一)非老年(年纪

60岁)Ph+-ALL治疗

和普通Ph阴性ALL一样，提议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药品、糖皮质激素为基础方案(VDP)诱导治疗；勉励进行临床研究。

一旦融合基因或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph＋-ALL治疗序列：

(1)Ph/BCR-ABL阳性ALL治疗中能够不再应用门冬酰胺酶。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第46页(4)提议于诱导化疗结束时(约为治疗第28

7天左右)复查骨髓和细胞遗传学(诊疗时有异常者)、BCR/ABL融合基因，判断疗效。

(5)有干细胞移植条件者，行HLA配型，寻找供体。(2)自第8天或第15天开始加用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼等)，伊马替尼用药剂量400mg-600mg/日，连续应用。若粒细胞缺乏(尤其是

0.2x109/L)连续时间较长(超出1周)、出现感染发烧等并发症时，能够暂时停用伊马替尼，以降低患者风险。

(3)血像恢复后(白细胞≥1x109/L，血小板≥50x109/L)能够进行鞘内注射。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第47页缓解后治疗

Ph/BCR-ABL阳性ALL缓解后治疗标准上参考普通ALL，但能够不再使用门冬酰胺酶。伊马替尼应尽可能连续应用至维持治疗结束(无条件应用伊马替尼患者按普通ALL治疗方案进行，维持治疗能够改为干扰素为基础方案)。有供体患者能够在一定巩固强化治疗后，尽早行Allo-SCT；伊马替尼连续口服至行造血干细胞移植。

Allo-SCT后应定时监测BCR/ABL融合基因表示，伊马替尼最少应用至两次融合基因为阴性。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第48页

无供体、无条件或其它原因不能行Allo-SCT治疗者，继续接收巩固强化化疗和伊马替尼联合治疗。分子学阴性患者可选择ABMT，ABMT后患者可予继续伊马替尼(无条件者用干扰素)维持治疗。

无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后予干扰素为基础维持治疗。

CNSL预防治疗参考普通ALL患者。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第49页维持治疗能够应用伊马替尼治疗者，用伊马替尼维持治疗(能够联合VCR、糖皮质激素，至CR后2年)。不能坚持伊马替尼治疗者，采取干扰素(能够联合VCR、糖皮质激素)维持治疗，300万单位/次，1次/隔日(能够联合VCR、糖皮质激素)，缓解后最少治疗2年。维持治疗期间应尽可能确保3-6个月复查一次：血常规、骨髓象、染色体核型和/或融合基因(BCR/ABL)。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第50页老年Ph+-ALL：能够在确诊后采取伊马替尼+V(D)P为基础治疗。伊马替尼连续应用，V(D)P方案间断应用；整个治疗周期至缓解后最少2年。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第51页

5、微小残留病(MRD)监测

ALL整个治疗期间应强调MRD监测：

(1)早期—诱导治疗期间(第14天)或结束时(第28天)；

(2)缓解后定时监测，应确保缓解后第16、22周残留病监测。残留病水平高患者含有较高复发危险,应进行较强缓解后治疗，以改进长久疗效。

MRD监测普通采取多参数色流式术，表示特殊融合基因者(如BCR/ABL)能够结合基因表示。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第52页6、中枢神经系统白血病(CNSL)诊疗、预防和治疗

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第53页诊疗标准当前CNSL尚无统一诊疗标准。1985年在罗马讨论关于急性淋巴细胞白血病预后差危险原因时提出CNSL以下诊疗标准：脑脊液白细胞计数

0.005

109/L(5个/

l)，离心标本证实细胞为原始细胞者，即可诊疗CNSL。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第54页CNSL预防、治疗任何类型成人ALL均应强调中枢神经系统白血病早期预防。预防办法能够包含：(1)鞘内化疗；(2)放射治疗；(3)大剂量全身化疗；(4)各种办法联合。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第55页鞘内化疗：诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者能够在外周血已没有原始细胞后即行腰穿、鞘注(白细胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)。鞘内注射主要用药包含地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。惯用剂量为MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三联(或两联)用药。巩固强化治疗中也应进行主动中枢神经系统白血病(CNSL)预防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次数普通应达6次以上，高危组患者可达12次以上)，鞘注频率普通不超出2次/周。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第56页预防性头颅放疗：

18岁以上高危组患者或35岁以上患者可进行预防性头颅放疗，放疗普通在缓解后巩固化疗期进行。预防性照射部位为单纯头颅，总剂量：1800—cGy，分次完成。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第57页确诊CNSL治疗确诊CNSL患者，尤其是症状和体征较显著者，提议先行腰穿、鞘注。MTX(10-15mg/次)+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三联(或两联)鞘注，2次/周，直至脑脊液正常；以后每七天1次

4-6周。也能够在鞘注化疗药品至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗(头颅+脊髓放疗)，头颅放疗剂量—2400cGy、脊髓放疗剂量1800-cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗患者标准上不进行二次放疗。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第58页7、ALL治疗反应定义(参考NCCN)

完全缓解(CR)：

(1)外周血无原始细胞，无髓外白血病；

(2)三系造血恢复，骨髓原始细胞

5%；

(3)中性粒细胞绝对计数(ANC)

1.0x109/L；

(4)血小板计数

100x109/L；

(5)4周内无复发。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第59页CR伴血细胞不完全恢复(CRi)：血小板计数

100x109/L或ANC

1.0x109/L。其它应满足CR标准。难治性疾病：诱导治疗结束未能取得CR。疾病进展(PD)：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%，或出现髓外疾病。疾病复发：已取得CR患者外周血或骨髓又出现原始细胞(百分比

5%)，或出现髓外疾病。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第60页需要再次提醒几个问题：中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第61页依照版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类分型改变，应注意对几个特殊亚型或暂定亚型识别。新分类将Burkitt淋巴瘤/白血病(BL)归入成熟B细胞肿瘤，但因为该疾病高度侵袭性、多以骨髓/血液(或骨髓受累)起病、治疗较为特殊特点，依然将该疾病纳入本指南讨论。注意与“伴11q异常Burkitt样淋巴瘤”判别(一个新提议分类，形态学类似BL，但无MYC基因重排)。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第62页几个暂定亚型，如BCR-ABL1样ALL(BCR-ABL1-likeALL)、伴21号染色体内部扩增B-ALL(withintrachromosomalamplificationofchromosome21,iAMP21)和ETP-ALL(EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia)，均是高危、预后不良亚型，当前推荐更强烈化疗和造血干细胞移植（SCT）治疗。尤其是BCR-ABL1样ALL，在成人ALL中百分比高达20%-30%，应予重视；对于累及ABL激酶或JAK2-STAT信号异常患者，可能联合TKI或JAK2抑制剂提升患者疗效。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第63页患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应依据疾病分型采取适当分层治疗方案、策略。危险度分层应联合年纪、初诊白细胞计数、免疫分型、细胞/分子遗传学和治疗反应等原因综合系统。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第64页确诊Burkitt淋巴瘤/白血病患者或ALL患者，若WBC≥50x109/L，或者肝脾、淋巴结肿大显著，或有发生肿瘤溶解特征患者应注意进行预治疗，以预防肿瘤溶解综合征发生。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第65页Burkitt淋巴瘤/白血病治疗

治疗方案优先提议采取短疗程、短间隔治疗，如MDACCHyper-CVAD/MA(A、B方案)、GMALL方案(A、B方案)或NCICODOX-M/IVAC(A、B方案)。不一样于低危Burkitt淋巴瘤，治疗疗程普通不少于6个；不需要维持治疗。有条件患者可联合CD20单克隆抗体治疗，可深入改进这类患者预后，使长久生存（治愈率）提升到70%-80%。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第66页Ph阴性ALL治疗

诱导治疗普通以4周方案为基础，最少应予VDP诱导治疗。推荐采取VDP联合CTX和门冬酰胺酶(L-ASP)组成VDCLP方案，勉励开展临床研究，也能够采取Hyper-CVAD方案。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第67页整体治疗应包含诱导、缓解后巩固、强化和2-3年维持治疗，CNSL预防和治疗贯通于治疗全程。传统方案分为BFM为基础（包含中国成人急性淋巴细胞白血病协作组（CALLG）-CALLG-治疗方案、CALGB8811方案、BFM强化方案和MRCUKALLXII/ECOGE2993等）和MDACC-Hyper-CVAD/MA两大类方案，多数研究超出90%患者可取得完全缓解（CR），但长久生存仅30%-40%。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第68页采取儿童或儿童样方案治疗，长久生存提升到50%-70%。该类方案特点包含非骨髓移植药品（如VCR、门冬酰胺酶-L-ASP和糖皮质激素）应用剂量更大；骨髓抑制性药品（如蒽环类,CTX,Ara-C）用量降低（对比年共识，年指南DNR和IDA推荐剂量都有所降低）；更早、更强CNS预防/治疗；维持治疗时间更长。巩固治疗普通应含有HD-MTX方案；Ara-C为基础方案；继续应用含L-ASP方案（应用聚乙二醇L-ASP更方便而耐受性良好）；以及缓解后6个月左右参考诱导治疗方案予再诱导强化一次。中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南专家讲座第69页维持治疗基础方案为6-巯基嘌呤（6-MP）联合甲氨蝶呤（MTX）。中国成人