抗胆碱脂酶药和胆碱酯酶复活药

关于抗胆碱脂酶药和胆碱酯酶复活药第一节抗胆碱酯酶药胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有很强的分解Ach的能力。在胆碱酯酶表面有两个活性中心，一个是带负电荷的阴离子部位，含有一个谷氨酸残基；另一个是酯解部位，含有丝氨酸的羟基构成的酸性和碱性结合点与Ach结合。第2页,共28页，2024年2月25日，星期天一、胆碱酯酶水解Ach三步骤：1、Ach分子结构中带正点荷的季铵阳离子头以静电引力与AChE的阴离子保卫结合；同时Ach分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的—OH以共价键形式形成Ach与AChE的复合物。2、Ach的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸的-OH上，生成乙酰化的AChE，从而使Ach释放出来。3、乙酰化的AChE极不稳定，很快水解，分离出乙酸，并使AChE游离，而恢复活性。第3页,共28页，2024年2月25日，星期天第4页,共28页，2024年2月25日，星期天抗胆碱酯酶分为：1、易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等.2、难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。第5页,共28页，2024年2月25日，星期天二、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（Neostigmine,Prostigmine）特点：不易透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。第6页,共28页，2024年2月25日，星期天作用机制：新斯的明以季铵阳离子与AChE的阴离子部位结合，同时分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的—OH形成共价键，生成新斯的明与AChE的复合物；然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到丝氨酸-OH，生成二甲氨基甲酰化AChE，最后形成二甲氨基甲酸和复活的AChE。第7页,共28页，2024年2月25日，星期天第8页,共28页，2024年2月25日，星期天药理作用：

⑴产生M样和N样作用⑵对骨骼肌兴奋作用特别强大其原因是：①抑制ChE活性

②直接激动骨骼肌N2受体③促进运动神经末梢释放Ach第9页,共28页，2024年2月25日，星期天临床应用：①重症肌无力②腹胀气和尿潴留③阵发性室上性心动过速④非去极化型肌松药过量中毒第10页,共28页，2024年2月25日，星期天不良反应：

副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。第11页,共28页，2024年2月25日，星期天

其它抗胆碱酯酶药

1.毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine），主要局部用于治疗青光眼。类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降，可维持1-2天。2.吡斯的明（pyridostigmine）作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，肌力改善作用起效缓慢，作用时间较长。第12页,共28页，2024年2月25日，星期天

其它抗胆碱酯酶药

3.安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）：抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久。主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者。

第13页,共28页，2024年2月25日，星期天三、难逆性抗胆碱酯酶药—

有机磷酸酯类有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶牢固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。有些毒性更大如塔崩（taben)、梭曼(soman),用于战争。第14页,共28页，2024年2月25日，星期天毒性作用机制：有机磷酸酯与胆碱酯酶（ChE）牢固结合，持续抑制ChE的活性,使体内Ach大量堆积，产生一系列M样和N样症状。第15页,共28页，2024年2月25日，星期天

中毒机制及解毒机制P+O2共价键结合难以水解的磷酰化AchE失去活性造成Ach大量堆积中毒反应MN临床表现药物PAM导致单烷氧基断裂单烷氧基磷酰化AchE酶“老化”永久失活时间长第16页,共28页，2024年2月25日，星期天中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。急性毒性：轻度中毒—以M样症状为主中度中毒—以M样+N样症状为主重度中毒—以M样+N样+CNS症状为主第17页,共28页，2024年2月25日，星期天1．M样症状（1）眼：瞳孔缩小、视力模糊者。（2）腺体：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系统：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。第18页,共28页，2024年2月25日，星期天（4）胃肠道：由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。（5）泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。（6）心血管系统：M样作用可引起心率减慢和血压下降，but同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。第19页,共28页，2024年2月25日，星期天2．N样症状神经节兴奋（交感和副交感神经节N1受体都被激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方面，以胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。

第20页,共28页，2024年2月25日，星期天N2受体激动

:表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。第21页,共28页，2024年2月25日，星期天3．中枢症状有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋→抑制→昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。第22页,共28页，2024年2月25日，星期天四、胆碱酯酶复活药是一类肟结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。第23页,共28页，2024年2月25日，星期天碘解磷啶、氯解磷啶作用：1、直接对抗游离的有机磷酸酯类。2、与磷酰化的ChE结合成无毒的物质排出体外，使被抑制的ChE恢复活性，从而解除临床中毒症状。第24页,共28页，2024年2月25日，星期天临床用途：对内服磷、马拉硫磷、对硫磷效果好；对敌百虫、敌敌畏效果差；对乐果几乎无效。对N样作用明显；对M样作用效果差。同时还可促使中毒昏迷的病人恢复意识。一般在使用足量的阿托品后再用此类药物可产生协同作用。第25页,共28页，2024年2月25日，星期天五、有机磷酸酯类中毒的防治1、预防：严格管理制度，加强劳动保护措施。2、急性中毒的解救⑴首先切断中毒源，以免继续吸收。⑵皮肤中毒者，用肥皂水清洗皮肤。第26页,共28页，2024年2月25日，星期天