难治性肾病综合征治疗对策

关于难治性肾病综合征治疗对策2肾病综合征的定义第2页,共53页，2024年2月25日，星期天3肾病综合征(NephroticSyndrome,NS)：

是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病

所致的临床综合征。特征性的临床表现是

大量蛋白尿(

3.5克/24小时/1.73米2)、低血浆白蛋白(Alb<30克/升)、程度不等的水肿，常伴高脂血症。第3页,共53页，2024年2月25日，星期天4二、难治性肾病的定义激素依赖：应用糖皮质激素治疗有效，但撤药过程中复发2次或以上（减到一定程度就复发）。激素抵抗：应用泼尼松或相当于泼尼松1mg/(kg.d)以上达12周以上无效。（激素敏感：用药8-12W内缓解。）第4页,共53页，2024年2月25日，星期天5难治性肾病的原因

（一）遗传因素（二）病理因素（三）医源性因素(四）其他影响疗效的因素第5页,共53页，2024年2月25日，星期天6（一）遗传因素

1．有遗传易感性

研究表明激素敏感型NS与HLA相关:中国儿童HLA-DR7、HLA-DR9发病明显升高；HLA-DR9在NS的频复发患儿中明显升高。难治性肾病综合征apoε2等位基因显著多于健康儿童

。难治性肾病综合征患者中检出数个足细胞相关蛋白编码基因的突变。第6页,共53页，2024年2月25日，星期天72．单基因病

常涉及一对等位基因，呈明显孟德尔遗传方式如Alport综合征、先天性NS。

3．多基因病

多对基因与环境因素共同作用，遗传方式复杂常见的肾病有：IgAN、LN。第7页,共53页，2024年2月25日，星期天84．染色体病

整染色体或节段数目及结构异常，涉及多个基因结构或数量的改变，产生复杂的临床综合征。如：肾发育不良、马蹄肾、局灶节段肾小球硬化（FSGS）。

第8页,共53页，2024年2月25日，星期天9（二）病理因素

激素依赖或抵抗型：1．微小病变（MCD）5％～10％初治耐药，5％后期耐药

2．系膜增生（MSPGN）。

第9页,共53页，2024年2月25日，星期天10激素抵抗型：

1．膜性肾病（MGN）①原发：大多耐药。②继发：部分可缓解，部分耐药。

2．局灶节段性肾小球硬化（FSGS）:

仅29.9%对激素有效3．膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：

激素有效者仅6.9%第10页,共53页，2024年2月25日，星期天11（三）医源性因素

激素治疗不规范：初治量小；疗程不足；过早、过快减药。第11页,共53页，2024年2月25日，星期天12(四)影响药物疗效因素：①感染②高凝状态，特别是有无肾静脉血栓③高脂血症④并发药物所致肾小管间质损伤⑤病理上属非微小病变，或病理类型发生了转变⑥糖皮质激素受体发生了类型、数量或功能的变化⑦应用了影响糖皮质激素的药物，如苯妥英钠，利福平，均可增加激素的廓清第12页,共53页，2024年2月25日，星期天13难治性肾病综合征治疗对策第13页,共53页，2024年2月25日，星期天14（一）激素规范用药：

剂量、疗程、减药方法

（二）处理并发症：感染、高凝、肾毒性药物及影响激素廓清的药物(三）及早肾活检，明确病理类型，以便选择合理方案

（四）免疫治疗方案

策略第14页,共53页，2024年2月25日，星期天15肾上腺皮质激素免疫抑制剂中药免疫促进剂抗凝治疗非激素类消炎镇痛药一般支持治疗第15页,共53页，2024年2月25日，星期天16适应症凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明显免疫炎症表现），又无激素使用禁忌症的肾炎患者均适合使用原理：免疫抑制剂，非特异性抗炎作用。糖皮质激素第16页,共53页，2024年2月25日，星期天17

激素相对禁忌症

皮质醇增多症不能控制的细菌、真菌等感染性疾病活动性溃疡新近胃肠吻合术后骨质疏松中等度以上糖尿病严重的高血压肾功能不全妊娠初期（14周以内）第17页,共53页，2024年2月25日，星期天18

药物及剂型的选择口服糖皮质激素：泼尼松、可的松、氢化可的松、地塞米松

强的松0.8-1mg/kg/day泼尼松龙、阿赛松：用于严重水肿、肝功能损害或泼尼松治疗不佳时。静脉糖皮质激素：甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、地塞米松水剂

大剂量甲基强的松龙冲击治疗（只在少数情况下使用）15mg/kg/day3－5天/疗程共1－3疗程。初量足、减量慢、维持长第18页,共53页，2024年2月25日，星期天19

激素给药时间的选择

清晨1次给药法：模拟激素正常生理分泌的生物节律一日分3次给药法：治疗效果好，对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制作用明显，易掩盖感染隔日给药法：减少下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制第19页,共53页，2024年2月25日，星期天20

激素中长程疗法开始剂量：泼尼松成人1mg/kg/d，儿童2mg/kg/d治疗8-12W。正常有效减量：每周减原剂量的10%为宜，激素减至半剂量（成人0.5mg/kg.d，小儿为1mg./kg/d），暂作维持治疗，或改为两日药量隔日清晨顿服，或视病情缓慢酌减维持量：一般10mg隔日顿服,维持6月左右第20页,共53页，2024年2月25日，星期天21激素的毒副作用诱发和加重感染库欣样综合征水、电解质紊乱糖尿病类固醇性溃疡高血压三大物质代谢紊乱肌病或肌痛骨质疏松和骨坏死促发高凝精神神经症状第21页,共53页，2024年2月25日，星期天22免疫抑制剂

2．环磷酰胺（CTX）的应用第22页,共53页，2024年2月25日，星期天23

CTX的作用和适应症

作用特点：利用活泼的烷化基团来取代各种亲核基因，，作用于G2期（细胞增殖和分化期）最强，所以分裂快的B细胞比T细胞更敏感，抑制体液免疫（抗体形成）。适应症：激素依赖型、激素无效型及频繁复发的肾病综合症，也用于难治性肾炎第23页,共53页，2024年2月25日，星期天24

CTX的使用方法2mg/kg/日分两次口服：一般为50mgBid。200mg滴注隔日冲击治疗：0.5-0.75/m2体表面积，每月1-2次累计总量6-8g

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CTX毒副作用胃肠反应出血性膀胱炎肝损害骨髓抑制感染严重脱发性腺抑制致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等第25页,共53页，2024年2月25日，星期天26

硫唑嘌呤

(商品名依木兰AzaImuran)

作用特点：

抗细胞代谢药，通过抑制鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍，从而抑制T淋细胞阻滞S晚期或G2早期的发展，减低细胞增殖速度适应症：肾病综合症，但疗效久佳用法：50-100mg/d

毒副作用：肝损害、骨髓抑制、胃肠反应、感染，尤其易发生病毒感染、恶性病变等合并痛风，必须使用别嘌呤醇的，Aza应减量，因为别嘌呤醇阻断了Aza和其他嘌呤的分解代谢，加重了Aza对骨髓的抑制。第26页,共53页，2024年2月25日，星期天273．苯丁酸氮芥对预防复发，延长缓解期也有肯定的效果。每日0.15～0.2mg/kg，连用8周。两次用药间隔儿童至少1年。

第27页,共53页，2024年2月25日，星期天284．环孢霉素A（CSA）作用于T细胞早期，抑制白介素2的产生.临床上可用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性肾病综合征（难治性MCD常常有效，对于难治性的FCSD、膜性肾病、IgA肾病及非IgA系膜增生性肾小球肾炎也可选用）。

新赛斯平、新山地明、田可：25mg/#5mg/(kg·d)，分2次口服（125mgbid)2~3个月后缓慢减量，共半年。

第28页,共53页，2024年2月25日，星期天29环孢霉素A副作用服药期间需监测并维持其血浓度谷值（100~200ng/ml）.肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生等副作用，且停药后易复发。对于有明确肾功能不全、高血压和（或）肾活检提示已有明显小管间质病变者要慎用。第29页,共53页，2024年2月25日，星期天30霉酚酸酯(MMF)通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长.1.主要高选择性作用于活化状态（增生活跃）的T、B淋巴细胞（对的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）。

2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集。

3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用。第30页,共53页，2024年2月25日，星期天31

MMF的适应症

难治性肾病综合症，激素及CTX无效者或有CTX（肝损、骨髓抑制、性腺抑制）、CSA等禁忌（肝肾毒性、高血压、高尿酸血症）。

血尿明显或伴血管炎表现者更适宜选用

优点是肝肾毒性小，已有肝肾功能损害者也可以使用。

第31页,共53页，2024年2月25日，星期天32

MMF的用法和副作用用法：1.5-2g/日，分2次口服(0.5~1mgbid),3-6个月后逐减（3个月无效停药）维持6月（剂量不应小于0.75g/d，维持时间过短则易复发，在停用MMF后可继续应用其它免疫抑制剂维持）。

毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少。

250mg/#第32页,共53页，2024年2月25日，星期天33MMFNSMMF治疗

3个月MCD5/6激素依赖型患者激素完全撤离FSGS，MN尿蛋白明显下降，血肌酐无变化ChoiMJ,KidneyInt2002Mar;61(3)1098-114第33页,共53页，2024年2月25日，星期天34MMFMMF2g/d×3月，逐渐减量，总疗程6月强的松60mg/d逐渐减量19MCD+MsPGN18MNMPGN3FSGS难治性NS19MCD+MsPGN13MN临床缓解ZhaoMetal,ZhongHuaYiXueZaZhi2001May;81(9)s28-31第34页,共53页，2024年2月25日，星期天35MMF适用于难治性肾病综合征疗效与NS病理类型有关一般与激素合用治疗副反应轻微缺乏多中心，大样本的临床研究第35页,共53页，2024年2月25日，星期天36他克莫司（tacrolimus）

普乐可复（ＦＫ５０６）免疫抑制药理作用大致和环孢素一样，区别在于环孢素结合于环孢素受体而普乐可复结合于FK蛋白。适应症：

基本与CsA一致（用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性肾病综合征）。系统性红斑狼疮和狼疮肾炎。第36页,共53页，2024年2月25日，星期天37FK506剂量起始剂量为0.15mg/(kg.d)～0.2mg/(kg.d)，分两次服用（空腹或至少进食前1h或进食后2-3h服用）。

1mg/#7.5~10mg/d(4~5mgBID)第37页,共53页，2024年2月25日，星期天38肾毒性：一般发生在治疗初期，可逆转。神经毒性：与环孢素类似，发生率较高。避免联合使用。高血压：常见。高血糖：发生率较CsA高，避免给糖尿病人使用。肿瘤、感染。过敏反应：主要指注射用药引起。毒副作用第38页,共53页，2024年2月25日，星期天39来氟米特（leflunomide,LEF）

具有抗增殖活性的异噁唑类免抑制剂，主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成、抑制酪氨酸激酶的活性、抑制NF-kB的激活。目前，该药已经应用于器官移植和原发性肾小球疾病（如系膜增生），并在系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗上正在进行全国多中心对照研究。第39页,共53页，2024年2月25日，星期天40常用剂量：负荷量50mg/d，3天后改为20mg/d有腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高、脱发、皮疹等。严重肝脏损害患者禁用，有明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。该药与甲氨喋呤（MTX）有协同效应，但可能增加肝毒性。副作用：第40页,共53页，2024年2月25日，星期天41

雷公藤制剂的作用及适应症作用于免疫抑制的多个环节：

1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖

2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生

3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性性肾小球肾炎均适宜使用

第41页,共53页，2024年2月25日，星期天42用法和副作用用法：雷公藤多甙片剂量10-20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6-12个月毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等第42页,共53页，2024年2月25日，星期天43第43页,共53页，2024年2月25日，星期天44病理分型肾病综合征微小病变FSGS系膜增生型膜性肾病膜增生性第44页,共53页，2024年2月25日，星期天45微小病变（1）糖皮质激素为首选药物儿童治疗反应好，有效率90%以上成人治疗反应慢，有效率80%左右治疗成功的关键：起始剂量足够

诱导时间充分

减药速度缓慢第45页,共53页，2024年2月25日，星期天46微小病变（2）

强的松

1mg/kg/d（<80mg/d），维持8-12W，有效者逐渐减量，每2-3周减少原用药量的5-10%，减至每日量10-15mg时，改为隔日顿服，继续减量至最小有效量，维持6-12个月。25%长期缓解25-30%有复发，但不频繁剩余患者经常复发，激素依赖或激素抵抗加细胞毒药物/CSA/MMF6M力争完全缓解第46页,共53页，2024年2月25日，星期天47FSGS糖皮质激素的首次治疗很重要，一般只有15-20%的患者对治疗有反应，但起效慢。第47页,共53页，2024年2月25日，星期天48首次治疗

方案：强的松1-2mg/kg/d（<80mg/d），延长至3-4月，治疗