重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗

关于重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗12再生障碍性贫血治疗☞支持治疗：规避全血细胞减少相应症状和风险☞目的治疗：

①抑制免疫，以免损害进一步加重，并使残存的正常或受损干细胞恢复造血(IST)

②补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞（allo-SCT）

第2页,共54页，2024年2月25日，星期天3STEMCELLTRANSPLANTATION(SCT)干细胞来源：骨髓造血干细胞移植外周血脐带血混合造血干细胞移植HLA相合程度：同基因异基因：HLA相合同胞供者

HLA相合无关供者

HLA半相合SCT预处理类型：清髓性非清髓性

第3页,共54页，2024年2月25日，星期天4同基因造血干细胞移植☞

1961年Robins开创了骨髓移植治疗AA的先河☞约半数患者不经预处理，仅输注同基因造血干细胞即可重建骨髓造血☞另约半数患者须经免疫抑制预处理方可重建造血☞少数虽经免疫抑制预处理也不能重建造血☞无GVHD☞适于该疗法的患者过少,长生存率89%☞更主要的是理论意义

►干细胞缺乏

►免疫损伤造血干细胞

►造血微环境改变第4页,共54页，2024年2月25日，星期天5

同基因造血干细胞移植预处理问题☞存在活动性免疫异常☞

HD-CTX☞未处理移植失败后，再次SCT加用预处理有效第5页,共54页，2024年2月25日，星期天6HLA相合同胞供者的骨髓移植☞

1/3左右患者可找到合适供者☞例数最多，经验最多，疗效改善最明显☞

1971~1998年欧洲骨髓移植登记处2077例

SAA

进行BMT治疗同基因：37例

HLA相合同胞供者：1759例其他类型移植：281例☞疗效：5年生存率：

1990年以前：56%（N=915)1990年以后：80%（N=844)第6页,共54页，2024年2月25日，星期天7

存在的主要问题☞植活失败☞

GVHD☞预处理方案的早期和晚期并发症第7页,共54页，2024年2月25日，星期天8

植活失败☞植活失败发生率：5%~15%☞原发植活失败：移植后21天无血液学恢复☞后续植活失败：短暂植活，完全或部分恢复造血，后再恢复SAA☞

ANC≥0.5x109/L中位时间:14天（10~49）☞血小板≥2x109/L中位时间:22天（8~150天）☞

6年无病生存：植活失败：72%

无植活失败：93.5%

HJKimetal.BMT2003,31:79~86

第8页,共54页，2024年2月25日，星期天9植活失败

A.预处理免疫抑制不足

B.移植前血制品输注

C.植入细胞数

D.移植后免疫抑制

E.去T移植第9页,共54页，2024年2月25日，星期天10HLA相合同胞供者移植：预处理☞大剂量免疫抑制剂：CTX±其他☞去除或抑制致再障的活动性免疫异常☞去除或抑制受者能识别和排斥移植物的免疫能力第10页,共54页，2024年2月25日，星期天11预处理免疫抑制强度☞

CTX120~200mg/Kg☞加照射全身照射3Gy

全淋巴照射6~7.5Gy

胸腹联合照射6~7.5Gy☞甲基苄肼6.25mg/kg/dx6d☞

CTX+ATG/ALG第11页,共54页，2024年2月25日，星期天12

植活失败：RArranzetal.BMT,2002,29:205

☞160例同胞相合BMT

☞8例（5%）原发植活失败

☞16例（10%）后继植活失败

☞与移植年代、预处理含否照射、GVHD预防含否

CsA相关

☞与患者性别、再障严重类型、移植前治疗与否、感染出血、供受者性别、ABO相合与否无关第12页,共54页，2024年2月25日，星期天13不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

变量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年龄（平均)18.720.122.724.i0.009供者年龄（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治疗11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA预防GVHD018.277.396.20.0001预处理含照射11.863.679.545.30.335植活失败60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.051第13页,共54页，2024年2月25日，星期天14CTX+ATG/ALG

RStorbetal.BioBlood&MarrowTransplant2001,7:39USA,n=93☞CTX50mg/Kg4d☞H-ATG30mg/Kg3d☞所有患者均植活☞

4例（4%）后续排斥（移植后2~7月）☞

6年生存率：88%第14页,共54页，2024年2月25日，星期天15

预处理CTX+ATG

N.Kroger,etal.AnnHematol,2002,81:627德国(1990~2001年）

☞N=21M/F:15/6

Meanage:25y(7~43)

☞预处理：CTX50mg/Kg–5~–2dR-ATG30mg/Kg–4(3)~–1d

☞GVHD预防：MTX10mg/m2d1,3,6,11CsA3mg/Kg–1d~150d,taper~180ddiscontinued

☞植入细胞数：MNC:2.05x108/kg(0.34~7.9)

CD34+:3.25x106/kg(1.1~9.0)

☞原发植活失败：1例

☞aGVHD:I~II:3(15%)>III:0

☞cGVHD:3/18(17%),limited

☞TRM:3(1植活失败,PBSCT后IVGVHD;1曲霉菌；1曲霉菌+CMV肺炎）

☞EFS:10年86%（medianfollow-up70months)第15页,共54页，2024年2月25日，星期天16

植入细胞数☞

3x108/Kg☞

BM+PB(去T)☞白膜：移植失败减少；GVHD增加☞

PBSCT(去T):移植失败增加;

GVHD减少(cGVHD减少)第16页,共54页，2024年2月25日，星期天17

植入细胞数

HJKim,etal.BMT,2003,31:79

☞MNC:(2.3±1.9)x108/kg

☞CD34+:(11.2±10.4)x106/kg

☞植活失败：16/113(14.1%)

☞大量输血者植活失败：大剂量干细胞组:5.6%

单纯骨髓干细胞：30.3%p=0.031

☞少量输血者植活失败：单纯骨髓干细胞：13.1%

☞植入CD34+细胞在2.0~6.0x106/kg范围内与更好活存关，更大数量对存活和排斥影响不大第17页,共54页，2024年2月25日，星期天18

移植后免疫抑制☞主要用于GVHD预防☞影响移植失败率多数认为MTX加CsA可减少移植失败第18页,共54页，2024年2月25日，星期天19不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

变量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年龄（平均)18.720.122.724.i0.009供者年龄（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治疗11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA预防GVHD018.277.396.20.0001预处理含照射11.863.679.545.30.335植活失败60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.051第19页,共54页，2024年2月25日，星期天20GVHD☞

aGVHD☞

cGVHD与生存有关第20页,共54页，2024年2月25日，星期天21

aGVHD☞移植后6周内☞

MTX预防：发生率45%左右☞预处理含照射☞去T移植：aGVHD减少；移植失败增加☞

CsA优于MTX☞

MTX+CsA：发生率减低，严重程度减低第21页,共54页，2024年2月25日，星期天22不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

变量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年龄（平均)18.720.122.724.i0.009供者年龄（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治疗11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA预防GVHD018.277.396.20.0001预处理含照射11.863.679.545.30.335植活失败60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.051第22页,共54页，2024年2月25日，星期天23aGVHD发生相关因素

HJKim,etal.BMT,2003,31:79☞

ABO血型相合

RR0.1☞输入CD34+细胞数

RR0.1（≤4.0x106/kg）☞供者年龄>29岁☞干细胞来源（骨髓，骨髓+外周血）第23页,共54页，2024年2月25日，星期天24cGVHD☞常100天以后☞

20~50%，年龄相关☞局部病变预后好☞全身病变预后差，死亡率高☞影响长期生存及生存质量☞晚期死亡最主要原因☞治疗效果不理想第24页,共54页，2024年2月25日，星期天25cGVHD发生相关因素

HJKim,etal.BMT,2003,31:79☞供者年龄☞输入CD34+细胞数

二者边缘相关第25页,共54页，2024年2月25日，星期天26GVHD发生与年龄相关☞儿童：15~20%☞成人：40~50%

第26页,共54页，2024年2月25日，星期天2720406080100age≤20y21~40y>40yII~IVaGVHD

cGVHD发生率(%)

国际骨髓移植登记处，1991~1997HorowitzMM,2000

年龄与GVHD发生第27页,共54页，2024年2月25日，星期天28cGVHD发生未获明显控制（西雅图）

MGoerner,etal.BioBlood&MarrowTransplant,2002,8:47

分析1970~1997年405例SAA和MDSRABMT后cGVHD☞总cGVHD发生率：28%☞

1970~76年：20%☞

1977~83年：46%☞

1984~90年：41%☞

1991~97年：22%1977~1990年间输注白膜以防移植失败第28页,共54页，2024年2月25日，星期天29移植前血制品输注☞

HLA或非HLA抗体☞血小板输注无效☞植活失败增加

第29页,共54页，2024年2月25日，星期天30移植前血制品输注1.减量2.照射3.去白：抗体产生50%vs12%4.来源策略:家庭成员血制品

有移植指征紧急止血血小板输注无效5.

仅输CMV(-)，检测供受者后调整第30页,共54页，2024年2月25日，星期天31二次移植☞原发植活失败☞晚期植活失败第31页,共54页，2024年2月25日，星期天32

混合嵌合☞单用CTX预处理混合嵌合发生率:54%☞混合嵌合预示排斥☞延长CsA用药时间第32页,共54页，2024年2月25日，星期天33

二次移植

deMedeirosCR,etal.BMT,200128:941☞

34例患者☞

9例原发植活失败(PGF)☞

25例后继植活失败（TE)☞首次移植预处理：单独Cy：27人；Bu+Cy：7人☞二次移植预处理：单独Cy2人，余均联合☞

13年生存期：PGF22%，TE60%☞年龄、植入细胞数、移植年代对生存影响无统计学意义☞作者认为TE组较好疗效可能与二次移植间隔时间长有关（〉90天）☞是否存在不同发病机制？第33页,共54页，2024年2月25日，星期天34

移植后治疗☞

CsA应用时间、血药浓度与后继移植失败☞至少9个月后开始缓慢减量，3个月减完，共12月，甚或更长时间☞

CsA血药浓度：成人250~350ug/L

儿童150~200ug/L☞监测嵌和状态，受者细胞超过20%，或进行性增多，提示后继排斥(VNTR,PCR)第34页,共54页，2024年2月25日，星期天35晚期并发症尤与预处理含照射有关☞皮肤病☞白内障☞间质肺炎☞骨关节病变☞甲状腺功能减低☞生长迟滞☞性功能减退☞实体瘤第35页,共54页，2024年2月25日，星期天36BMT治疗的长期副作用☞

cGVHD是长生存患者致死的主要原因移植后活存>2年死亡的60例患者中38例与

cGVHD有关(Socieetal.1999)☞晚期死亡与诊断后行移植治疗的间隔期（>1年）有关☞无克隆性血液学异常☞存活6年以上者，寿命与同性别同年龄正常人群无异☞

10年恶性肿瘤总发生率3.1%,与活动性

cGVHD、预处理照射及年龄有关第36页,共54页，2024年2月25日，星期天37

无关供者HLA相合BMT

KojimaS,etal.Blood,2002,100:799☞

154例☞年龄17岁（1~46）☞

DNAHLA精确配型：79例A、B、DR1完全相合

75例至少1个位点不合☞除8例外均采用照射预处理照射+ATG±其他：82例☞植活失败：11%☞

>IIIaGVHD20%cGVHD30%☞

5年生存率：56%☞多变量分析预后不良因素：晚期移植（>3年）、年龄

>20岁、预处理未含ATG和HLA精确配型A、B位点不合第37页,共54页，2024年2月25日，星期天38

无关供者移植：HLA精确配型

Deegetal.BioBlood&Marrow

Transplant,1999,5:243☞

3年生存率36%☞血清学配型：HLA相合者疗效优于不合者☞血清学配型相合者，HLA精确配型30%DRB1不合

DRB1相合者，3年生存率56%DRB1不合者，3年生存率15%☞血清学与精确配型HLA6个位点完全相合者仅50%左右第38页,共54页，2024年2月25日，星期天39外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞及HLA半相合BMT☞多为个案报告，经验较少☞

PBSCT更早植活，cGVHD增多，疗效差☞移植排斥，移植后CsA免疫抑制治疗非常重要☞脐带血移植，细胞数相对少，用于儿童，

a、cGVHD较BMT少☞不作为首选，IST无效后可考虑选用第39页,共54页，2024年2月25日，星期天40-7异常AA的治疗☞

AA诊断时，11%存在细胞遗传学异常克隆☞常见+8、+6、5q-及7号、13号染色体异常☞异常克隆一般较小，可暂时性☞对IST治疗反应与无异常克隆AA相似☞治疗策略同一般AA☞-7者预后差，易转白，如移植需清髓预处理☞每6个月复查，转MDS或克隆增大需考虑早期BMT第40页,共54页，2024年2月25日，星期天41第41页,共54页，2024年2月25日，星期天42第42页,共54页，2024年2月25日，星期天43第43页,共54页，2024年2月25日，星期天44

造血干细胞移植是重症再障的治疗选择☞

5年生存率高：70~80%，甚至>90%☞重建造血快☞完全反应☞稳定长生存☞克隆性血液学异常发生少☞生存质量高第44页,共54页，2024年2月25日，星期天45不同严重程度和年龄采用BMT与IST治疗患者5年生存率的差别ANCage(y)(x109/L)

102030405002420146-20.1191481-70.2149

3-4-110.3105-1-7-140.461-4-10-160.53-2-7-12-17*正值为BMT生存优势第45页,共54页，2024年2月25日，星期天46SAA的IST治疗☞起效慢，全血少持续时间长，感染、血小板输注无效发生多☞总体治疗费用不少☞无早期预测疗效方法☞治疗反应常不完全，20%~40%长生存者血象不完全正常☞容易复发，复发率可达36%，中位复发时间12月，与减量

CsA有关☞克隆性血液学异常：IST后7年PNH:13%MDS:15%☞一次治疗无效率高，常需二次治疗，仍可40%获治疗反应☞长生存：5年长生存移植：69%3~5年后生存曲线达平台

IST：38%,生存曲线无平台☞不受供者和年龄限制第46页,共54页，2024年2月25日，星期天47

HLA相合同胞供者BMT治疗SAA

英国血液学标准委员会2003☞如存在以下情况，则为新诊断AA治疗首选：

1SAA或VSAA2年龄<40岁*

3

有HLA相合同胞供者☞

40~50岁，IST(ATG+CsA)失败，有HLA相合同胞供者，一般健康状况较好者，可考虑BMT☞预处理：非清髓、强免疫抑制方案

CTX50mg/kgd-5~-2ATG1.5支/10kgd-5~-3☞移植后免疫抑制治疗：

CsA5mg/kg/d-1~9月，后渐减至12月

MTX15mg/m2d1,10mg/m2d3,6,11第47页,共54页，2024年2月25日，星期天48选择最适治疗方法☞专业选择☞经济制约☞医患配合☞着眼具体第48页,共54页，2024年2月25日，星期天49

再障的治疗选择英国血液学标准委员会2003

年龄≤30~40y>40y

有HLA相合同胞<20y≥20~40yIST(ATG+CsA)3月评价疗效BMTBMT/IST

有效无效年龄<16y

CsA维持至少

2ndIST

6月，渐减量

3月评价疗效

有效无效年龄≥40y年龄<40y

3rdIST;雄激素;G-CSF无关供者BMT

其他试验中疗法HLA精确配型支持治疗

第49页,共54页，2024年2月25日，星期天50如将经济承受能力纳入考虑：

1.BMT可BMT

否

2.IST可ATG+CsA

否

3.MD-CTX

4.一般支持治疗第50页,共54页，2024年2月25日，星期天51

血研所SCT治疗5例SAA结果

诊断性别/年龄移植方法预处理GVHD预防生存情况SAA-IM/49PBSCTCTX+ATGCsA+MTX4+yearSAA-IM/12PBSCTCTX+ATG

FK506+MTX

+2月排斥，

2ndSCT死于IP3.SAA-IF/21PBSCTBu+CTX+ATGCsA+MTX4+year4.SAA-IF/8UBSCTCTX+ATG+CD25+Fla

FK506恢复自身造血