食品毒理学表示毒性的常用指标

关于食品毒理学表示毒性的常用指标20概述任何化学物的毒性大小均不同。描述或比较外源化学物毒性大小的方法：同剂量化学物引起毒作用强度；同毒作用强度所需化学物的剂量毒性参数安全限值第2页,共46页，2024年2月25日，星期天30概述毒性参数类型：毒性上限参数：急性毒性试验：受试动物致死毒性下限参数：急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验（有害作用阈剂量、最大未观察到有害作用剂量）第3页,共46页，2024年2月25日，星期天4(一)绝对致死剂量(二)最小致死剂量(三)最大耐受剂量(四)半数致死剂量一、致死剂量第三节表示毒性的常用指标第4页,共46页，2024年2月25日，星期天5一、致死剂量致死量（lethaldose,LD）：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试动物死亡的剂量，用mg/kg表示。若化学物是气态、液态，则称为致死浓度（LC），用mg/L表示。第5页,共46页，2024年2月25日，星期天6一、致死剂量(一)绝对致死剂量

absolutelethaldose，LD100，是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。如再降低剂量，就有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。实际意义不大。第6页,共46页，2024年2月25日，星期天7一、致死剂量(二)半数致死剂量medianlethaldose，LD50，指受试动物经一次或24h内多次染毒后，引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最敏感、最稳定的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。第7页,共46页，2024年2月25日，星期天8一、致死剂量：半数致死剂量影响LD50的因素（对于同一种化学物质）：动物种属接触途径性别年龄实验室环境喂饲条件染毒时间受试物浓度溶剂性质实验者操作技术的熟练程度第8页,共46页，2024年2月25日，星期天9据报道，用26种化学物质对大鼠灌胃染毒，并对每种化学物质LD50的最大值和最小值进行比较.结果相差小于2倍者12种，2～2.5倍者8种，2.5～3倍者3种，大于3倍者3种说明LD50有较大的波动性。一、致死剂量：半数致死量第9页,共46页，2024年2月25日，星期天10一、致死剂量：半数致死量测定方法将一群动物（一般50只）等分为五组，每组给予不同剂量的化学物质，测得不同的死亡率；以剂量为横坐标，死亡百分率为纵坐标，绘制曲线；第10页,共46页，2024年2月25日，星期天11一、致死剂量：半数致死量测定方法在曲线中段，即50%死亡率附近，斜率最大，对应的剂量即为LD50。同时计算95%的可信限（即5%的误差）。第11页,共46页，2024年2月25日，星期天12LD50测定

第12页,共46页，2024年2月25日，星期天13(三)最小致死剂量minimallethaldose，MLD或LD01，指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。

一、致死剂量第13页,共46页，2024年2月25日，星期天14一、致死剂量(四)最大耐受剂量maximaltolerancedose，MTD或LD0，指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。第14页,共46页，2024年2月25日，星期天15二、阈剂量(一)阈剂量(thresholddose)指在一定时间内，外源化学物按一定方式或途径与机体接触，使机体开始出现不良反应的最低剂量，又称为最小有作用剂量(minimaleffectlevel，MEL)。即：使机体某项观察指标产生超出正常变化范围的最小剂量。第15页,共46页，2024年2月25日，星期天161.急性阈剂量(acutethresholddose，Limac)：与化学物质一次接触所得；2.慢性阈剂量(chronicthresholddose，Limch)：长期反复多次接触所得（针对车间环境）。二、阈剂量：类型第16页,共46页，2024年2月25日，星期天17第17页,共46页，2024年2月25日，星期天18二、阈剂量慢性毒作用的敏感阈剂量最低；因人与动物的敏感性差异，在剂量外推到人时设置“安全系数”。车间内接触的化学品：<10，如敌敌畏;毒作用带窄：>10，如异氰酸甲酯为100；食品：从无作用剂量外推到ADI为100。第18页,共46页，2024年2月25日，星期天19

maximalno-effectdose，MNEL：指化学物质在一定时间内，按一定方式或途径与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用或异常反应的最高剂量；又称未观察到的作用剂量（noobservedeffectlevel,NOEL)。三、最大无作用剂量第19页,共46页，2024年2月25日，星期天20三、最大无作用剂量最小有作用剂量（lowestobservedeffectlevel,LOEL)：又称“中毒阈剂量”，指略高于最大无作用剂量或浓度。指在一定时间内，化学物质按一定方式或途径与机体接触，使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。第20页,共46页，2024年2月25日，星期天21毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量(NOEL)。NOEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。三、最大无作用剂量第21页,共46页，2024年2月25日，星期天22三、最大无作用剂量注：急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验都有各自的NOEL和LOEL。在讨论NOEL或LOEL时应说明具体条件。第22页,共46页，2024年2月25日，星期天23四、毒作用带

毒作用带(toxiceffectzone)：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离；常用外源化学物的LD50与急性毒性或急性毒性与长期毒性最小有作用剂量（阈剂量）的比值表示。类型：急性毒作用带（Zac）、慢性毒作用带（Zch）。第23页,共46页，2024年2月25日，星期天24(一)急性毒作用带(acutetoxiceffectzone，Zac)是半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。四、毒作用带第24页,共46页，2024年2月25日，星期天25四、毒作用带：急性毒作用带有人提出：用毒物引起致死效应的剂量-反应关系曲线的斜率代表急性毒作用带的宽窄，来评价毒物的危害性：第25页,共46页，2024年2月25日，星期天26(二)慢性毒作用带为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：值大，说明之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。三、毒作用带第26页,共46页，2024年2月25日，星期天27安全限值的定义：即卫生标准；指为保护人群健康，对生活和生产环境及各种环境介质(空气、土壤、水、食品等)中与人体健康有关的各种因素（化学、物理和生物）所规定的浓度和接触时间的限制性量值。第四节安全限值第27页,共46页，2024年2月25日，星期天28第四节安全限值常用指标：1、每日容许摄入量ADI2、最高容许浓度MAC3、阈限值TLV4、参考剂量RfD5、参考浓度RfC第28页,共46页，2024年2月25日，星期天29一、每日容许摄入量（ADI）（acceptabledailyintake)：指每个人终生每日摄入某种化学物质，对人体健康没有任何可测知的不良影响的剂量。ADI以最大无作用剂量来制定，以体重来表达，单位用mg／(kg·d)表示。第29页,共46页，2024年2月25日，星期天30(maximumallowableconcentration，MAC)：指某一种外源化学物可以在环境中存在，而不致对人体造成任何损害作用的浓度。在生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。二、最高容许浓度（MAC）

第30页,共46页，2024年2月25日，星期天31二、最高容许浓度在生产环境中，MAC指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物的不可超越的浓度。由于接触的具体条件及人群的不同，即使是同一化学物质，它在生活或生产环境中的MAC也不相同。第31页,共46页，2024年2月25日，星期天32(thresholdlimitvalue)为美国政府工业卫生学家委员会(ACGIH)推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至患职业病。三、阈限值（TLV）

第32页,共46页，2024年2月25日，星期天33参考剂量(referencedose，RfD)和参考浓度(referenceconcentration,RfC),由美国环境保护局(EPA)首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。RfD为环境介质(空气、水、土壤、食品等)中外源化学物的日平均接触剂量的估计值。四、参考剂量和参考浓度

第33页,共46页，2024年2月25日，星期天34四、参考剂量和参考浓度定义：人群(包括敏感亚群)在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。第34页,共46页，2024年2月25日，星期天35化学物质的安全限值一般是将LOAEL或NOAEL缩小一定的倍数来确定的。安全系数(safetyfactor,SF)：根据所得的未观察到的作用剂量(NOEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。四、参考剂量和参考浓度

第35页,共46页，2024年2月25日，星期天36四、参考剂量和参考浓度在选择安全系数或不确定系数时要考虑多种因素：如化学物质的急性毒性等级、在机体内的蓄积能力、挥发性、测定LOAEL或NOAEL采用的观察指标、慢性中毒的后果、种属与个体差异大小、中毒机制与代谢过程是否明了等。第36页,共46页，2024年2月25日，星期天37四、参考剂量和参考浓度注意：经验在安全系数或不确定系数的选择上会起到很大的作用，故最后确定的数值大小常带有一定的主观色彩。第37页,共46页，2024年2月25日，星期天38图2-14100倍不确定系数（安全系数）的构成第38页,共46页，2024年2月25日，星期天39四、参考剂量和参考浓度将动物资料外推至人100倍的不确定系数是作为起点，并因毒效应的性质和所用毒理学资料的质量而改变：①如果具有关于人体资料，则10倍物种间变异可能不必需的。第39页,共46页，2024年2月25日，星期天40四、参考剂量和参考浓度②在动物实验(和在人体实验)确定NOEL的资料的质量可影响SF的选择。③如果缺失重要的资料，则增加SF。④最初的毒性反应的类型和重要性可改变SF，因此对可逆的毒效应SF降低。第40页,共46页，2024年2月25日，星期天41四、参考剂量和参考浓度⑤实验动物数量不足可能增加安全系数。⑥剂量-反应关系的形状可影响SF的确定。⑦代谢饱和导致毒性，双相代谢谱和比较代谢的资料都可影响SF。⑧在实验动物和人毒作用机理的比较研究可影响SF的选择。第41页,共46页，