类风湿关节炎诊疗规范2023版

类风湿关节炎诊疗规范2023版类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种常见的以关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病。RA主要侵犯外周关节，肺、心、神经系统、血液、眼等其他器官或组织亦可受累。主要病理变化为滑膜细胞增生，炎症细胞浸润，血管翳形成并侵蚀软骨及骨组织，滑膜持续炎症导致关节结构的破坏、畸形和功能丧失。【流行病学】RA几乎见于全世界所有的地区和各个种族，各地成人年发病率为(2-4)/10000，患病人数约占世界总人口的1.0%o在某些人群中如北美印第安人可高达5.0%，在我国为0.32%~0.36%。RA可以发生在任何年龄，但更多见于30岁以后，女性高发年龄为45-54岁，男性随年龄增加而上升。女性易患本病，女性与男性罹患本病的比例为3：1。【病因】RA的病因尚未完全阐明。遗传、激素、环境等因素参与RA发病。(一)遗传因素RA—级亲属年发病率为10%，患病OR为4.40同卵双生子共患病率为21%~32%，高于异卵双生子(9%)，提示遗传因素在RA发病中的作用。与RA易感性相关的DR4亚型有DRB1*0401，DRB1*04045DRB1'0405、DRB广0408和DRBr0410o不同种族HLA-DRB1亚型存在差异。我国学者报道，汉族人RA患者HU-DR4阳性率为43%-54%，HLA-DR4阳性者患RA的相对危险性是阴性者的5~7倍。目前认为与RA相关的DR4亚型p链第三高变区70-74位点氨基酸序列具有高度的保守型，称之为“易感基因”或“共同表位”，参与致病抗原肽的提呈，且DR4阳性者关节破坏发生早，关节外表现多，预后较差。DQ等位基因某些亚型增加了RA危险，且独立于QR；另一方面，与QR连锁增强RA易感性。国内研究提示RA的易感性DR4/DQA1•0301、DR4/DQB1-0401基因型是汉族人易感基因。(-)感染因素支原体、EB病毒、细小病毒B19、风疹病毒、结核分枝杆菌、逆转录病毒等病原体都被认为可能是RA的病因，但是迄今未能在滑膜组织或关节积液中发现微生物。近期流行病学调查提示牙周炎与RA相关，牙龈吓咻单胞菌是牙周炎的常见致病菌，具有精氨酸脱亚胺酶活性，后者可以催化蛋白质分子中精氨酸残基脱亚氨基产生含瓜氨酸的蛋白质，而瓜氨酸化烯醇酶肽-1又是RA的抗原表位，因此，推测牙龈吓咻单胞菌感染触发RA发病。性激素女性易患RA，绝经期前妇女的发病率显著高于同龄期的男性；75%患者妊娠期间病情缓解；上述现象提示性激素在RA发病中的可能作用。吸烟吸烟引发肺部慢性炎症，诱导抗瓜氨酸肽自身抗体的产生，与RA疾病进展有关。【发病机制】RA是在易感基因基础上，由环境因素如感染、吸烟等启动了T细胞活化和自身免疫反应，致炎性细胞因子、自身抗体、氧自由基大量增多，导致了全身系统性炎症和关节组织的炎症损伤、滑膜增生、骨和软骨结构破坏。RA外来的抗原可能是某些病毒和细菌等微生物的致病性抗原蛋白或多肽，与HIA-DRBr0401及*0404有共同的氨基酸序列，通过分子模拟机制诱发了自身免疫反应。机体潜在的自身抗原包括HLA-DR4(QKRAA)、热激蛋白、免疫球蛋白(IgG)、D型胶原、gp39软骨抗原、蛋白多糖等，致病抗原被滑膜组织中的巨噬细胞样滑膜细胞、树突样细胞、巨噬细胞等吞噬、加工和处理，激活T细胞，并在局部释放大量的白细胞介素-l(interleukin-l，IL-l)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、丫干扰素(IFN-"y)、IL-6等细胞因子，诱发了关节及关节外一系列炎症和损伤。入侵抗原同时被前B淋巴细胞吞噬并提呈给T细胞，在Th2细胞因子IL-4.IL-5等的促发下前B细胞增殖分化，产生针对IgGFc段的自身抗体类风湿因子(rheumaticfactor，RF)o在关节腔内形成的免疫复合体沉积于关节软骨表面，通过经典途径激活补体，从而刺激促炎性细胞因子的产生和免疫损伤。在炎性微环境下，巨噬细胞样滑膜细胞分泌炎性细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶，促进免疫炎症反应和关节的破坏。【病理】RA的基本病变有3种。①关节滑膜炎：弥漫性或灶性淋巴细胞和浆细胞浸润，并伴有淋巴滤泡的形成；②类风湿血管炎：血管内皮细胞增生肿胀，血管壁纤维素样变性或坏死，血管周围淋巴细胞及浆细胞浸润；③类风湿结节：结节中央为大片纤维素样坏死灶，坏死灶周围呈栅栏状或放射状排列的成纤维细胞(又称纤维母细胞)，最外层为增生的毛细血管和聚集的单核细胞、浆细胞及淋巴细胞，纤维组织包绕外周。(-)关节滑膜炎早期滑膜充血、水肿，组织变得疏松。滑膜被覆细胞局部可脱落，表面滑膜组织可见坏死灶及纤维素渗岀。毛细血管增生且通透性增高，故有较多浆液渗出到关节腔内。急性期可见中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞渗出。反复发作者转为慢性滑膜炎，此时滑膜细胞增生活跃，分为巨噬细胞样滑膜细胞和成纤维细胞样滑膜细胞，细胞层可增厚达8-10层。新生血管和纤维组织增生和机化，致滑膜不规则增厚，表面形成许多小绒毛突入关节腔内，尤以滑膜和软骨连接处为明显。大量增生的纤维组织、新生血管和炎症细胞形成血管翳，侵蚀软骨及骨质，使之糜烂，溃疡形成。增生的滑膜细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等炎症细胞释放的蛋白多糖酶和胶原酶进一步降解软骨基质中的蛋白多糖和胶原。软骨下骨板破坏及骨质疏松多在病变反复发作1~2年后明显可见，严重者可致病理性骨折。滑膜炎性纤维素性渗出、吸收和机化，造成关节面纤维素性强直，进一步加重骨质增生和钙盐沉着，关节呈骨性强直。关节囊纤维化，韧带、肌腱松弛，肌肉萎缩及其他的机械作用，可导致挛缩、半脱位等关节畸形。(-)关节外表现呼吸系统胸膜炎和肺间质病变最为常见，其中胸膜炎约占38%，肺间质病变占4%~68%。①类风湿结节：常见于胸膜下、肺实质、叶间隔等部位。多见于关节病变较严重、RF滴度较高的患者。从事矿工业或吸入过多粉尘的RA患者肺内的类风湿结节称为类风湿尘肺，也称为Caplan综合征。结节中心区易有空洞形成。②肺间质病变：早期改变是以血管、细支气管周围和间质纤维素性渗出及淋巴细胞浸润为特征性的间质性肺炎或非特异性的肺泡炎或细支气管炎。病变进一步发展可形成蜂窝肺，多见于吸烟患者。③胸膜炎：胸膜上可见类风湿肉芽肿。心血管系统心脏损害发生率为35%，其中心包炎占30%-40%，心肌炎占10%-20%，瓣膜病变占3%-20%，冠状动脉病变占15%„临床有明显症状的心包炎仅占1%，心包液为渗出液，少数患者发生心脏压塞和心包缩窄。瓣膜病变表现为非特异的心瓣膜炎，在瓣膜环和基底部可有细小的类风湿肉芽肿侵犯，一般不影响瓣膜的功能。其中最受影响的部位是主动脉瓣，其次是二尖瓣。心肌病变多数呈局灶性，结节性肉芽肿、血管炎病变参与心肌损害。神经系统类风湿血管炎、滑膜肿胀增厚和肉芽肿病变是引发脑、脊髓、周围神经、自主神经等损害的主要病理基础。其中以周围神经病变和颈椎半脱位引起的压迴性脊髓病多见。【临床表现】60%-70%的RA患者缓慢起病，在数周或数月内逐渐出现掌指关节、腕关节等四肢小关节肿痛、僵硬，发病时常伴乏力、食欲减退、体重减轻等全身不适，有些患者可伴有低热。除关节表现外，还可见肺、心、神经系统、血液、眼等内脏受累表现。(-)关节表现典型患者表现为对称性、多关节和外周关节炎症。大小关节均可受到侵犯，但以近端指间关节、掌指关节、腕关节及跖趾关节最常见，其次为肘、肩、踝、膝、颈、颖颌及髓关节。病初可为单一关节或呈游走性多关节肿痛。受累关节因炎症所致充血水肿和渗液，呈梭形肿胀(图22-4-0-1A)。当活动减少时，水肿液蓄积在炎症部位，故晨起或休息后关节僵硬和疼痛更为明显，称此现象为晨僵(morningstiffness)o晨僵是RA突出的临床表现，往往持续时间较长，超过1小时，活动后可减轻，晨僵时间长短是反映关节滑膜炎症严重程度的一个指标。常见关节畸形有尺侧腕伸肌萎缩，致手腕向橈侧旋转、偏移，手指向尺侧代偿性移位，形成指掌尺侧偏移；近端指间关节严重屈曲，远端指间关节过伸呈“纽扣花”样畸形；近端指间关节过伸，远端指关节屈曲畸形，形成“鹅颈”样畸形(图22-4-0-1B)；掌指关节脱位；肘、膝、踝关节强直畸形等。AB图22-4-0-1类风湿关节炎A.近端指间关节梭形肿胀；B.“鹅颈”样畸形。(-)关节外表现当病情严重或关节症状突岀时易见。受累的脏器可以是某一器官，也可同时伴有多个内脏受累，受累程度也不同，故其临床表现不甚一致。皮下结节15%~25%患者伴有类风湿结节。大多见于病程的晚期，RF持续阳性，有严重的全身症状者。结节易发生在关节隆突部及经常受压部位，如肘关节鹰嘴突附近、足跟腱鞘、手掌屈肌腱鞘、膝关节周围等。结节直径0.2~3cm，呈圆形或卵圆形，触之有坚韧感，按之无压痛。结节还常见于心包、胸膜、心、肺、脑等内脏。类风湿结节与病情发展和关节表现可以不一致。肺部表现包括间质性肺炎、肺间质纤维化、胸膜炎或类风湿尘肺等。胸膜炎常见于疾病活动期，广泛的胸膜病变可引起小至中等量胸腔积液，常为渗出液，RF常阳性，补体水平降低，白细胞、蛋白、胆固醇和乳酸脱氢酶均可增高，但糖含量明显低下，应用激素治疗可使疾病好转。并发间质性肺炎时，可表现为干咳、乏力、呼吸困难，严重者可出现弥漫性肺间质纤维化，致低氧血症和呼吸衰竭。类风湿尘肺发生于从事矿工职业患者。心脏表现RA可伴心包炎、心肌炎、心内膜炎和心瓣膜炎。临床上有明显表现的心包炎很少，大多发生在RA病情活动时。心包积液量往往较少，渗出液特点与类风湿胸膜炎相同。3%~5%患者的心瓣膜上可见类风湿结节，超声心动图可以发现临床上无症状和体征的患者，结节造成瓣膜功能不全。冠状动脉病变常是长期病情未控制或长期糖皮质激素治疗所致，由冠状动脉血管炎并发的心绞痛或急性心肌梗死罕见。神经系统表现神经系统损害临床表现多样。周围神经纤维病变可致感觉异常或减退，肌肉无力和萎缩，腕、足下垂，腕管综合征。脊髓病变主要是类风湿结节、椎体半脱位等导致的脊髓和脊神经根受压或血管炎表现。寰枢椎半脱位病变最常见，约占36%，可见颈背部疼痛、四肢无力、瘫痪甚至突然死亡。椎基底动脉受压可引起眩晕、一过性脑缺血、四肢无力等不适。其他眼部损害常表现为干燥性角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎等；消化系统出现食管炎、胃炎、消化道溃疡等，多与治疗药物有关。16%~65%患者可出现轻至中等度贫血，与疾病持续活动所致慢性消耗、体内蛋白和铁的代谢障碍、治疗药物致食欲缺乏、消化道失血、炎症介质抑制红系生成等有关。【实验室检查】(-)血常规病情较重或病程长者，红细胞和血红蛋白有轻至中度降低，贫血大多属正细胞正色素性，约25%为缺铁性贫血。Felty综合征患者可见全血细胞减少。(-)血沉和C反应蛋白可作为判断疾病活动程度和病情缓解的指标。自身抗体RF是抗人或动物IgG分子Fc片段上抗原决定簇的特异性抗体。RF可分为IgM型、IgG型、IgA型和IgE型。70%-80%的RA患者可检测到RF阳性，在血清中检测到的RF主要是IgM型RF。除RA外，RF阳性还见于干燥综合征、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性肌炎、Graves病、病毒性肝炎、结核、麻风、亚急性感染性心内膜炎等疾病；此外，1%~5%的正常人也可阳性，但正常人及非RA患者较RA患者的RF滴度低，且很少有IgG-RF。瓜氨酸相关蛋白抗体包括抗核周因子抗体(antiperi-nuclearfactor，APF)、抗角蛋白抗体(antikeratinantibody，AKA)、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(antifilaggrinantibody)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclicpeptidecontainingcitrulline，抗CCP)等抗体。APF、AKA、聚丝蛋白(filaggrin)等共同的靶抗原作用位点主要为环瓜氨酸肽，故又称之为瓜氨酸相关蛋白抗体。抗CCP抗体是以合成的环化瓜氨酸多肽为抗原的自身抗体，荟萃分析显示抗CCP抗体诊断RA敏感度77.3%，特异度93.85%，与RF相比，提高了RA诊断的特异度，显著升高的抗CCP抗体预示疾病预后不良。抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（anti-mutatedcitrullinatedvimentinantibody，MCV）的抗原为波形蛋白经由肽酰基精氨酸脱亚胺酶催化形成瓜氨酸化，该蛋白结构变化增加了瓜氨酸潜在的蛋白决定簇，与抗CCP抗体相比较，特异度和敏感度均提高。（四） 滑膜液检查主要是大关节关节腔积液的检查，在需要与感染性关节炎鉴别诊断、单一关节病变诊断不清时采用。RA滑膜液的常规和生化检查表现为炎性，但非化脓性特征、病原学检查为阴性。（五） 关节X线摄片临床X线检查常选择双手（包括腕）或双手加双足或受累关节进行检查。美国风湿病学会X线分期：I期：软组织肿胀，可见骨质疏松，但尚无骨质破坏。n期：关节端骨质疏松，偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀改变。m期：明显的关节软骨下囊性破坏，关节间隙狭窄，关节半脱位等。IV期：除u、血期改变外，还有纤维性或骨性强直。（六） CT和磁共振成像（MRI）对X线片显示不清的病变可选用CT或MRI。CT有助于发现X线片不易显示的早期骨关节侵蚀、关节脱位，如齿状突骨侵蚀、脊柱受压、股骨头脱位等改变。MRI能清晰地显示关节内透明软骨、肌腱、韧带、滑膜、骨髓等结构，能早期发现滑膜炎、骨髓水肿、骨侵蚀、血管翳、肌腱炎和断裂、关节腔积液、关节软骨破坏等改变，具有较常规X线早期发现病变的优势。上述改变不是RA特有的，但如果MRI在多个手关节发现明显炎性改变，结合新的RA分类标准，有助于早期诊断。（七） 超声检查关节超声可以清晰显示关节软组织与骨质解剖结构并能够显示肿胀、积液、侵蚀、血流等，故可用于RA的诊断、疾病活动度评价。根据2010年ACR/EULAR提出的RA分类标准，超声发现的关节炎症表现可用于诊断和病情随访。【诊断与鉴别诊断】（一）分类标准1987年美国风湿病学会提岀RA的修订标准，要求7项中符合4项则可诊断RA。在国外该标准的敏感度为91%-94%，特异度为89%。我国的临床试验证实敏感度为91%，特异度为88%。美国风湿病学会修订的RA分类标准（1987年）：①晨僵至少1小时（M6周）；②3个或3个以上关节肿（26周）；③腕、掌指关节或近端指间关节肿（M6周）；④对称性关节肿（26周）；⑤皮下结节；⑥手X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）；⑦类风湿因子阳性（滴度＞1：32）。符合以上4项者可诊断。2010年ACR和EULAR制定了新的RA分类标准（表22-4-0-1）o得分6分以上可诊断RA。表22-4-0-12010年ACR/EULAR制定的RA分类标准关节受累情况得分（0~5分）受累关节数受累关节1个中大关节02〜10个中大关节11~3个小关节24-104-小关节3>10个至少1个为小关节5血清学得分（0~3分）RF或抗CCP抗体均阴性 0RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性 2RF或抗CCP抗体至少1项高滴度（超 3过正常值3倍以上）阳性滑膜炎持续时间得分（0~1分）<6周0三6周1急性时相反应物得分（0"分）C反应蛋白或血沉均正常0C反应蛋白或血沉增高1（一）判断病期以X线分期为准。（三） RA功能分级标准I级：胜任日常生活中各项活动（包括生活自理，职业和非职业活动）。□级：生活自理和工作，非职业活动受限。皿级：生活自理和工作，职业和非职业活动受限。IV级：生活不能自理，且丧失工作能力。注：生活自理活动包括穿衣、进食、沐浴、整理和上厕所。非职业指娱乐和/或休闲，职业指工作、上学、持家。临床经常采用健康评估问卷（healthassessmentquestion-aire.HAQ）、患者自我评价等来评估。（四） 预后不良评估超过20个及以上关节受累、高滴度RF或/和抗CCP抗体阳性、X线早期发现关节侵蚀、HAQ评分差等提示为预后不良患者。【鉴别诊断】RA在临床上需要与其他疾病相鉴别。（一）其他弥漫性结缔组织病系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、混合性结缔组织病（MCTD）等其他结缔组织病可以以对称性、多关节炎为首发症状，且RF可能阳性，少部分患者出现神经性关节病，又称Charcot关节病，需要与RA相鉴别。SLE多发生于育龄期妇女，一般无软骨和骨质破坏，全身症状明显，常有额部红斑及内脏损害，多数有肾脏损害和蛋白尿，血清ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性。SSc好发于20~50岁女性，手指肿胀呈腊肠样改变，伴有雷诺现象，可有张口困难、面具脸等特殊表现。具体可见本篇第三章“系统性红斑狼疮”、第八章“硬皮病”及第十二章“混合性结缔组织病”。(-)血清阴性脊柱关节病(SpA)多见于年轻男性，HLA-B27阳性率高，以累及脊柱、紙骼关节为主，肌腱端炎为其病理特征。RF往往阴性。SpA包括强直性脊柱炎(AS)、赖特综合征、银屑病关节炎、肠病性关节炎、反应性关节炎等，可参见本篇第六章“脊柱关节炎”。骨性关节炎为关节退行性变。多发生于中年以后，随年龄增加患病率增加。主要累及远端指间关节和髓、膝等负重关节。活动时疼痛加重，常伴有“咔嚓”声。RF—般阴性。X线检查可见到关节边缘的骨赘。风湿热由A族乙型溶血性链球菌引起。多见于6~16岁，发病前1~2周发热、咽痛，此后出现膝、肘、肩、髓等大关节游走性肿痛，血清抗链球菌溶血素“0”及抗链球菌激酶阳性。一般无关节畸形，部分患者有心脏炎和心瓣膜病变，可伴有环形红斑、皮下结节和舞蹈症。痛风性关节炎单关节或少关节炎的RA须与痛风性关节炎鉴别。痛风多为男性患者，呈急骤起病，好发部位为第一跖趾关节，炎症局部红、肿、热、痛明显，常伴有血尿酸升高。慢性患者在受累关节附近或皮下组织如耳轮、尺骨鹰嘴、跖趾等部位有痛风石，如用偏振光显微镜检查痛风石内容物可发现单钠尿酸盐针形结晶。成人斯蒂尔病(adultonsetStill'sdisease，AOSD)与成人RA临床表现相比，除有关节症状外，发热，反复发作一过性皮疹，肝、脾、淋巴结肿大等全身症状明显，白细胞一般高于10.Ox109/L冲性粒细胞增多伴核左移，但各种病原学检查阴性，抗感染治疗无效。ANA、RF常为阴性，糖皮质激素治疗往往有效。【治疗】强调早期诊断、早期治疗、严密监测和达标治疗。治疗的目的是缓解症状，延缓病情进展，减少残疾发生，尽可能维护关节功能，以改善患者的生活质量。"达标治疗”是指实现疾病的临床缓解或低疾病活动度。通过早期治疗、密切随访，并以临床疾病活动度为依据及时调整治疗方案，以低疾病活动度或疾病缓解为目标，有利于疾病控制及最大程度减慢关节破坏进展和功能丧失。RA强调个体化治疗。(-)一般治疗急性期全身症状严重，关节肿痛明显，此时应以休息为主，并保持关节于功能位。缓解期应尽早开始关节功能锻炼，运动应量力而行、循序渐进，以避免长期卧床导致的肌肉萎缩、关节强直。应适当补充营养，增加优质蛋白和高纤维素食物。(-)药物治疗非笛体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)NSAIDs为环氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂，种类很多，常用的有：①眄I喙衍生物：阿嗥美辛(indomethacin)25mg，2~3次/d。②丙酸衍生物：布洛芬(ibuprofen)0.3~0.6g，3~4次/d；洛索洛芬(loxoprofen)60mg，3次/d。③苯乙酸类：双氯芬®(diclofenac)75mg，l~2fe/do④昔康类：毗罗昔康(叶roxcam)20mg，1次/d；美洛昔康(meloxicam)7.5mg，1~2次/d。⑤昔布类：塞来昔布(celecoxib)100mg，1-2次/d；依托考昔60mg，l次/d；艾瑞昔布100mg，l~2^：/do⑥非酸类：奈丁美酮(nabumetone)500mg，1-2次/d。⑦磺酰苯胺类：尼美舒利(nimesulide)100mg，2次/d。NSAIDs可同时抑制生理性前列腺素的合成，因此，常见的不良反应有恶心、呕吐、上腹疼痛、胃黏膜糜烂出血、消化性溃疡出血、穿孔等胃肠道不适，肾功能损害，血小板功能异常，血细胞减少、皮疹、转氨酶升高、哮喘、头晕、头痛等。对于肾功能减退、有心血管不良事件史或高危人群，在选用NSAIDs时需谨慎，避免大剂量和长时间应用。COX存在不同的异构体即COX-1.COX-2和COX-3，COX-1作用下产生的花生四烯酸代谢产物促进胃黏膜合成和释放前列腺素(如PGIJ，保护胃黏膜，增加肾血流灌注和血小板聚集等；COX-2在炎性环境下诱导表达，促进PGE2等合成，促进炎症。COX-2选择性抑制剂不影响COX-1的水平，在发挥抗炎镇痛作用时，胃肠道反应明显减少，适合于消化道不良事件发生的高危人群，如老年患者、以往有消化道溃疡史、合并应用糖皮质激素、凝血功能异常者。NSAIDs强调个体化选择药物，该类药物不能改变RA病程及关节破坏，应与改善病情抗风湿药物(diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs，DMARDs)联合使用，不应联合口服两种及以上NSAIDsoNSAIDs的外用制剂(如双氯芬酸二乙胺乳胶剂等)对缓解关节肿痛有一定作用，不良反应较少。糖皮质激素可迅速减轻临床症状，但是长时间使用可引起水钠代谢和糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，严重感染、骨质疏松、白内障等不良反应。低剂量糖皮质激素可作为初始治疗的一部分，与一种或多种DMARDs联用，应小剂量和短时间应用，一般泼尼松为5~10mg/d。伴有严重关节外表现(如血管炎、心包炎、胸膜炎、神经系统病变、重度巩膜炎、Felty综合征等)需考虑用药。激素的用量可依据疾病的严重程度和病程而定。病情严重者短时间内可给予中等或大剂量，取得疗效后再调整剂量至最小。仅留1~2个关节症状较重者，可行关节腔内注射治疗，常用制剂如曲安奈德2.5~10mg/次或乙酸倍他米松1.5-6.Omg/次。一年内关节内用药一般不得超过3次。全身用药者建议每天服用钙剂1500mg、维生素D400-800IU以预防骨质疏松。不推荐长期、单药使用。传统合成类改善病情抗风湿药物(conventionalsyntheticdiseasemodifyinganti-rheumaticdrugs，csDMARDs)这类药物起效时间较晚，需3~6个月。目前认为DMARDs及早使用能延缓关节骨的破坏，因此RA确诊后应尽快加用DMARDs治疗。甲氨蝶吟(methotrexate，MTX)：为二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制淋巴细胞增殖和炎症反应。在RA治疗中，首选推荐MTX，可与其他多种DMARDs联用，包括与生物制剂联用。常用剂量7.5~25mg，每周1次，口服或注射。MTX常见的不良反应包括恶心、食欲缺乏、口炎、脱发、骨髓抑制等，联合叶酸的补充疗法有助于减轻上述不良反应，剂量为5mg，每周1次。MTX严重的不良反应包括肝脏损害和肺部病变。因此有慢性活动性乙型病毒性肝炎、酒精性肝病等肝脏疾病者应慎用，对MTX用药总剂量超过1.5g后，应注意监测肝功能。肺部病变发生率很低，与使用剂量无关，一旦出现呼吸困难、低氧血症者应立即停药，对症处理和应用糖皮质激素。柳氮磺毗咗(sulfasalazine，SSZ)：能抑制白细胞移动，降低蛋白溶解酶活性；抑制多种炎症细胞因子，可缓解RA患者症状并延缓骨侵蚀进展。推荐剂量1.5~3.0#d。常见的不良反应为胃肠道和神经系统表现，如恶心、呕吐、腹泻、头痛、眩晕等，其他还有皮疹、男性精子数减少和骨髓抑制等。抗疟药(antimalarials)：通过改变细胞内酸性微环境稳定溶酶体的功能，抑制TNF-aJFN-7的合成，减少自身抗体的形成和淋巴细胞的增殖，可减少炎症渗出，减轻关节症状，提高MTX血药浓度，对早期和轻度RA有良好疗效。常与MTX或SSZ联用。常用的抗疟药有硫酸瓮基氯唾，常用剂量200~400mg/do常见不良反应有恶心、呕吐，血细胞减少、神经肌肉症状、心脏毒性，长期使用可造成角膜损害、视网膜炎，严重的可引起视力减退甚至失明。因此，黄斑变性患者不建议使用；在服药期间，应定期进行眼科检查。来氟米特(leflunomide)：异噁哩类衍生物。作用机制包括：①通过竞争抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，从而抑制囉睫的生物合成；②抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制致炎细胞的信息传导；③抑制NF-kB的激活，阻止TNF-aJL-1的表达。常见的不良反应包括腹泻、皮疹、白细胞减少、肝功能异常、高血压等。环抱素(cyclosporinA，CsA)：作用于CD4*早期活化过程，抑制IL-2和其他细胞因子的分泌，阻止细胞免疫在RA的致病作用；还可抑制细胞因子诱发的B细胞活化。最突出的是肾毒性，常致血清肌酹升高和近端肾小管分泌功能障碍。其他还有肝损害、胃肠道不适、皮疹、高血压等。青霉胺：可使RF所含的二硫键解聚，抑制胶原纤维的交联，抑制中性粒细胞及T细胞功能，从而发挥免疫抑制和阻止关节破坏作用。宜从小剂量开始治疗，缓慢加量至0.25-0.5g/d。不良反应有恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、血细胞下降、蛋白尿、血尿，重症肌无力，偶尔出现肺出血肾炎综合征(Goodpasture综合征)。雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)：在体外能减少外周血单核细胞产生IgM和IgM-RF。对病情轻、中度的患者治疗效果较好。雷公藤多昔片治疗剂量10~20mg，3次/d。主要不良反应包括皮疹、口炎、血细胞减低、腹泻、肝功能异常等，经减量或对症处理后可消失。雷公藤对男女生殖系统有影响，育龄妇女服药后出现月经紊乱、闭经；男性患者精子数目减少和活性降低，引起不育，故对未婚和生育需求者慎用。其他植物药：青藤碱、白芍总昔等可单用或联合其他改善病情药物治疗。青藤碱可引起皮疹、皮肤瘙痒、血细胞减少等不良反应。有哮喘病史、再生障碍性贫血者慎用。靶向合成类改善病情抗风湿药物(targetsyntheticDMARDs，tsDMARDs)托法替布(tofacitinib)、巴瑞替尼(baric-itinib)等为新型口服小分子JAK(Januskinase)激酶抑制剂，阻断多种炎症细胞因子的信号转导。目前已被用于MTX等csD-MARDs反应不佳或不能耐受或具有预后不佳预测因素的中度至重度活动性RA。推荐剂量为托法替布5mg，2次/d；巴瑞替尼2~4mg，l次/d。常见不良反应主要有头晕、头痛、胃肠道反应、感染(尤其是疱疹病毒感染，呼吸道和泌尿道感染等)、血脂异常、肌酹和转氨酶升高、血红蛋白和白细胞减少。生物类改善病情抗风湿药物(biologicDMARDs，bD-MARDs)：对于csDMARDs疗效不佳的患者，生物制剂联合MTX是重要的治疗选择。此外，早期RA患者，如病情活动度咼，并具有预后不良的特征，也可在起始治疗时使用MTX和生物制剂联合治疗。生物制剂包括肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)拮抗剂和白介素-6受体拮抗剂(interleukin-6receptorantagonist)0抗炎性细胞因子的生物制剂1)TNF拮抗剂：包括英夫利西单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certoli-zumabpegol)0英夫利西单抗是人鼠嵌合的抗TNF-a单克隆抗体，英夫利西单抗和阿达木单抗能与可溶性TNF-a和细胞膜表面的TNF-a高亲和力结合，从而使TNF-a丧失生物活性。用法：每次3mg/kg，第0、2、6周及以后每8周1次静脉应用。阿达木单抗是完全人源化的单克隆TNF抗体，用法：40mg，皮下注射，每2周1次。依那西普是一种完全人源化的重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白，与人体内源性的可溶性受体相似，能与血浆中可溶性TNF-a和细胞膜表面的TNF-a高亲和力结合并中和其作用，且可以和TNF-p结合。用法：25mg，皮下注射，每周2次。赛妥珠单抗由人源单价体Fab抗体与聚乙二醇共价结合形成，其不含Fc片段，不能锚定补体及诱导淋巴细胞、单核细胞的程序性死亡，也不能引起抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。用法：在最初、第2周和第4周初始剂量400mg，随后每2周200mg皮下注射。赛托珠单抗的胎盘通过率很低，在整个孕期都可以使用。TNF拮抗剂抑制滑膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞释放前列腺素，阻止炎症细胞移动和聚集，减少IL-1.IL-6和IL-8释放，能缓解炎症关节症状和防止关节破坏。TNF拮抗剂与MTX合用较单独用MTX或单独用TNF拮抗剂疗效好。目前推荐在csDMARDs(如MTX)充分治疗后疗效不佳或不耐受的及伴有预后不良因素的RA中使用。TNF拮抗剂最主要的不良反应为感染，包括结核分枝杆菌、真菌和细菌感染。因此，该类药不可应用于现时感染者，抗TNF拮抗剂有增加结核分枝杆菌感染的风险，应用前需排除结核病和潜在结核感染。筛查乙型、丙型肝炎病毒，若有感染需抗病毒治疗。伴有充血性心力衰竭者和有神经脱髓鞘病史者不宜应用。部分患者注射局部可出现红斑、水肿或人鼠融合单抗引起全身过敏反应。2)IL-6受体拮抗剂：托珠单抗(tocilizumab)是一种人源性IgGl单抗，以高亲和力与可溶性和膜结合形式的IL-6受体结合，可在结构性表达IL-6受体的细胞中抑制IL-6介导的相互作用。可用于对csDMARDs治疗无效或疗效不佳的患者。不良反应包括血细胞减少、血胆固醇升高、易感染等。用法：8mg/kg，静脉输注，每4周1次。利妥昔单抗：B细胞在RA发病中起着重要作用，活化B细胞合成类风湿因子等自身抗体，提呈抗原，参与激活CD4+T细胞克隆增殖，分泌炎症细胞因子如TNF-a，促进炎症反应。利妥昔单抗(美罗华)是人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，能暂时性去除CD2CTB细胞亚群。常见的不良反应包括血小板减少、发热、皮疹、轻度低血压、无症状室性期前收缩。抑制T细胞活化生物制剂：阿巴西Xabatacept)为CT-LA-4(cytotoxicT-lymphocyteantigen-4)-人IgGl的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化。美国FDA于2005年批准阿巴西普用于RA的治疗，建议用于csDMARDs充分治疗后疗效不佳及TNF抑制剂治疗失败后。用法：10mg/kg静脉输注，每周1次。外科治疗根据不同的病期施行不同的手术。单关节炎、大关节炎为主者可行病变滑膜切除术。对中、晚期患者由于关节骨受到破坏，在切除滑膜后，还需行关节清理术、骨矫正术、关节成形术、人工关节置换术、关节融合术等。辅助治疗应用理疗(热浴、蒸汽浴、药浴等)、针灸、体疗、日常生活活动训练和职业技能培训等，改善血液循环，使肌肉放松，肿、痛消退，促进关节肌肉功能恢复。治疗策略临床上应全面评价和分析患者病情，根据疾病活动性、有无预后不良因素、脏器功能和合并症，个体化选择治疗方案。启动达标治疗之前，要评估患者是否存在活动性感染，是否有淋巴细胞增生性疾病、肿瘤病史，是否需要疫苗接种、是否怀孕等，以及有无药物过敏史；询问有无重要脏器疾病史，有无结核分枝杆菌、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染史，以及相关筛查，存在活动性或潜伏性上述感染的患者应接受相应治疗。根据患者的病情采取不同的治疗策略。建议患者一旦确定诊断应积极应用DMARDs治疗，首选甲氨蝶吟。如甲氨蝶吟不能耐受，可考虑来氟米特或柳氮磺毗睫为一线治疗。起始csDMARDs药物时可短期糖皮质激素治疗，一旦病情改善尽早减停。如一线csDMARDs治疗失败且无不良预后因素，可考虑其他DMARDs药物或联合2种及以上药物治疗；如存在不良预后因素