药理学：β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素青霉素类头孢类【β-内酰胺类抗生素分类】【β-内酰胺类抗生素分类】青霉素类6-氨基青霉烷酸头孢菌素类7-氨基头孢烷酸其他β-内酰胺类碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药舒巴坦、棒酸β-内酰胺类抗生素的复方制剂泰能(亚胺培南+西司他丁)优立新（舒他西林：氨苄西林+舒巴坦）【β-内酰胺类抗生素分类】青霉素类(penicillins)自40年代投入使用以来，一直是应用广泛和重要的一类抗生素。青霉素类天然半合成的Discovery弗莱明与青霉素(1928)

伦敦圣玛丽医院实验室一、天然青霉素青霉素

penicillinG，又名苄青霉素，常用钾或钠盐。是从青霉菌培养液中（G，K，X，F，双氢F）提得。干燥粉末性状稳定，可在室温中保持数年而仍保留抗菌活性。但溶于水后则极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子等分解破坏，且不耐热，在室温中放置24h，大部分降解失效，且可产生具有抗原性的降解产物。应在临用前配成水溶液，并立即用完。【抗菌作用机制】作用于青霉素结合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解同时，借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。PBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。β-内酰胺类作为PBP底物的结构类似物，竞争性的与酶活性位点共价结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁(黏肽)的合成，同时使细菌细胞壁自溶酶活化,从而导致菌体细胞裂解,以达到杀灭细菌的作用抗菌特点：对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁，处于静止期者作用弱。G+菌细胞壁粘肽含量高，故对其抗菌活性强。哺乳动物和真菌无细胞壁结构，故对人类毒性小，对真菌感染无效。1.产生水解酶

‐内酰胺酶金葡菌和有些G-杆菌易产生此酶2.改变PBPs结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。【耐药机制】【抗菌谱】——杀菌剂高度抗菌活性：大多数G+球菌：如溶血性链球菌感染、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；G+杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风梭菌等；G-球菌：脑膜炎奈瑟球菌、敏感的淋病奈瑟菌；少数G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌；螺旋体、放线杆菌：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体等。作用较弱：大多数G-杆菌不敏感：肠球菌无作用：真菌、原虫、立克次体、病毒敏感的G+球菌：溶血性链球菌感染：蜂窝组织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌：大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌：草绿色链球菌心内膜炎敏感的葡萄球菌：败血症,疖,痈；G-球菌：脑膜炎奈瑟球菌：流行性脑膜炎敏感的淋病奈瑟菌：淋病螺旋体、放线杆菌：梅毒、钩端螺旋体病、回归热、鼠咬热、放线菌病。G+杆菌：白喉、破伤风（与抗毒素血清合用）、气性坏疽等；〔临床应用〕青霉素为治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染(败血症,疥,痈)等的首选药。肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，脑膜炎球菌感染引起的脑膜炎该药与磺胺嘧啶并列首选。〔临床应用〕敏感菌感染的首选：葡萄球菌【不良反应】最主要的为变态反应:常见药疹、荨麻疹、药热、支气管哮喘、脉管炎、血清病样反应、甚至剥脱性皮炎及过敏性休克等。多见的是皮肤过敏和血清病样反应，停药后可消失。最严重的是过敏性休克。

症状喉头水肿、肺水肿致呼吸困难血压下降、脉搏细弱、心律失常中枢神经系统:缺氧致昏迷、抽搐过敏性休克

抢救停药；皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5～1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。一定要及时!预防：重在预防详细询问病史，对青霉素过敏者禁用；严格掌握适应症，避免滥用和局部用药；初次使用、用药间隔3d以上或换批号者，用药前必须皮试；青霉素需现配现用；静脉给药选用适宜溶媒；避免病人在饥饿状态时用药；注射青霉素后必须至少观察30分钟；必须备好急救药品（Adr，糖皮质激素、抗组胺药）和急救设备。【不良反应】赫氏反应：应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等感染时，可有症状加剧的现象。表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加速等症状。产生原因可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起的。其他反应：肌注引起局部刺激（疼痛、红肿或硬结）；大量静注可致水、电解质紊乱；剂量过大或给药过快可对大脑皮层产生直接刺激；鞘内注射可致脑膜或神经刺激症状；普鲁卡因（局麻药）青霉素G大剂量因快速释出普鲁卡因可致头晕、头痛.【药物相互作用】竞争性抑制肾小管主动分泌载体：丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松。与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用。与抑菌药合用时有拮抗作用。不能与重金属合用。不与酸碱性强的物质混合给药，否则易引起溶液浑浊。氨基酸营养液可增强其抗原性，属配伍禁忌。二、半合成青霉素青霉素G具有对敏感细菌杀菌力强，毒性低，价廉，使用方便等优点，至今仍是治疗敏感菌所致各种感染的首选药物。但青霉素G不耐酸，不耐青霉素酶，抗菌谱窄和容易引起过敏反应。自1959年以来，人们利用青霉素母核6-APA为原料，在R位连接不同侧链从而合成了一系列衍生物。它们分别具有耐酸、耐酶、广谱，包括抗革兰氏阴性细菌，特别是抗绿脓杆菌特点，但与青霉素之间仍有交叉过敏性。分类耐酸（窄谱）青霉素类：青霉素V（口服）耐酶青霉素类：甲氧西林广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林（口服）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林1．耐酸青霉素青霉素V，penicillinV抗菌谱与青霉素G相同，但抗菌活性不及青霉素G。最大的特点：耐酸、口服吸收好。但易被青霉素酶水解，故对大多数金葡菌无效、不宜用于严重感染。主要用于轻度敏感菌的感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。2．耐酶青霉素类特点：耐酸、耐酶，抗菌活性低于青霉素G。主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染。甲氧西林（methicillin，新青霉素I）苯唑西林(oxacillin，新青霉素Ⅱ)萘夫西林（nafcillin，新青霉素Ⅲ）双氯西林(dicloxacillin)3．广谱青霉素特点：耐酸、可口服，但不耐酶，对G＋和

G－都有杀菌作用。对青霉素G敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但对肠球菌作用优于青霉素G。对G－杆菌有较强的抗菌作用，但对绿脓杆菌无效。与青霉素G有交叉过敏反应。代表药：氨苄西林、阿莫西林4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类特点：不耐酸，不耐酶，广谱抗菌谱与广谱青霉素类相似，对G－杆菌有较强的抗菌作用，尤其是对铜绿假单胞菌有特效。与青霉素G有交叉过敏反应常与庆大霉素联合应用，有协同作用，但不能将两者置于同一容器中，以防止相互作用导致药效降低。代表药：羧苄西林，哌拉西林头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素类(cephalosporins)系由真菌培养液中提取的一种有效成份---头孢菌素C，分离到活性母核7-氨基头孢烯酸(7-ACA)，经加上各种侧链结构而制成的一系列半合成抗生素。与青霉素一样均具有β-内酰胺环。头孢菌素类具有:抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点。分类第一代抗菌谱对β-内酰胺酶稳定性肾毒性代表药窄，与PG相似G+>2、3代G-差第二代比一代广G+<=1代G->1代，<3代部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效第三代更广G+<1、2代G->1、2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效第四代G+作用增强

G->3代对绿脓杆菌、厌氧菌有效不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）较稳定高度稳定对多种β-内酰胺酶稳定有较一代轻基本无基本无头孢氨苄头孢唑啉头孢拉定头孢呋辛头孢孟多头孢哌酮头孢他啶头孢匹罗头孢吡肟[临床应用]第一代主要用于耐药（耐青霉素）金葡菌感染，口服品种主要用于轻、中度感染和尿路感染。第二代可用于治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。第三代可用于治疗耐药菌引起的尿路感染、铜绿假单胞菌感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的敏感菌所致的严重感染【不良反应】常见过敏反应与对青霉素过敏的反应相似，偶可见过敏性休克，支气管痉挛及荨麻疹等。第一代头孢菌素大剂量使用时，可致肾毒性。与氨基甙类合用有肾毒性协同，尤其是60岁以上患者应特别警惕。头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等可出现不耐乙醇(双硫仑样反应)现象。头孢哌酮可能出现凝血酶原减少或血小板减少和(或)血小板功能不良，而导致严重出血。其他β-内酰胺类抗生素头霉素类和氧头孢烯类：头孢西丁(相当于2代)拉氧头孢（3代）单环β-内酰胺类：氨曲南(G－杆菌、绿脓杆菌)碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南碳青霉烯类亚胺培南（imipenem）优点：抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定；缺点：被肾脱氢肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服无效。泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方注射剂。美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳定，CNS的不良反应和肾毒性轻。

‐内酰胺酶抑制药该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与

‐内酰