第45章+抗结核病药及抗麻风病药课件

第四十一章

抗结核病药与抗麻风病药第四十一章

抗结核病药与抗麻风病药第一节抗结核病药快速繁殖菌空洞损害组织间断缓慢繁殖菌干酪样病灶组织缓慢繁殖菌巨噬细胞或单核细胞结核病

—由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织如肺、肾、脑等，其中肺结核最常见。

结核分枝杆菌的繁殖态势：第一节抗结核病药快速繁殖菌空洞损害组织结核

结核病--三千年历史的古老疾病一、历史及流行现状土偶木乃伊结核分枝杆菌

(Mycobacteriumtuberculosis)

结核病--三千年历史的古老疾病一、历史及流行现状土偶木乃伊历史回顾20世纪50年代：抗结核的化疗药物问世，结核病的流行趋势在发达国家得到一定控制1993年4月23日：伦敦第46届世界卫生大会上，WHO史无前例地宣布“全球结核病处于紧急状态”1998年，WHO发出“遏制结核病行动刻不容缓”3月24日定为世界防治结核病日历史回顾20世纪50年代：抗结核的化疗药物问世，结核病的流行2002年是我国结核病工作转折的一年成立了国家结核病预防控制中心争取了大量的国际援助启动了新的十年规划由项目模式转变为规划模式第45章+抗结核病药及抗麻风病药课件

1996年将结核病由丙类列为乙类传染病进行登记管理。1996年将结核病由丙类列为乙类传染病进行登记管理结核病疫情的特点1.高患病率

全国活动性肺结核患病率为367/10万，估算全国有600万活动性肺结核病人，其中传染性肺结核病人150万2.高耐药率

肺结核病人初始耐药率为18.6%，继发耐药率为46.5%结核病疫情的特点1.高患病率结核病疫情的特点3.高死亡率

全国结核病死亡率为9.8/10万，每年死于结核病者达13万人，为各种其他传染病和寄生虫病死亡总和的两倍。4.高感染率

2000年全年龄组结核感染率为44.5%，表明我国有5.5亿人已受结核菌感染。结核病疫情的特点3.高死亡率5.农村疫情高于城市。6.HIV/AIDS的出现加重了结核病控制的难度。7.由农村转入城市的流动人口急剧增加，必然引起城市结核病疫情的回升，影响城市结核病控制工作的开展。结核病疫情的特点5.农村疫情高于城市。结核病疫情的特点近一半人口感染了结核菌

根据2000年全国结核病流行病学抽样调查结果，全国有近半（5.5亿）的人口感染了结核菌，明显高出全球1/3人口感染的水平。结核病疫情的特点近一半人口感染了结核菌结核病疫情的特点结核病疫情的特点

每年新发肺结核病人145万

按照世界卫生组织的估计，我国每年新发生活动性肺结核病人145万例，其中传染性肺结核（涂阳肺结核）65万例。结核病疫情的特点每年新发肺结核病人145万大部分病人集中在中国和印度10000to99999100000to9999991000000ormore<10001000to9999NoEstimateTheboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpressionofanyopinionwhatsoeveronthepartoftheWorldHealthOrganizationconcerningthelegalstatusofanycountry,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries.Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement.©WHO2002大部分病人集中在中国和印度10000to999991非洲结核患病率最高25to4950to99100to299<1010to24300ormoreNoEstimateper100000populationTheboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpressionofanyopinionwhatsoeveronthepartoftheWorldHealthOrganizationconcerningthelegalstatusofanycountry,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries.Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement.©WHO2002非洲结核患病率最高25to4950to99100t全球重大举措

1993年：全球结核病紧急状态

1998年：遏止结核病全球性伙伴合作

1999年：西太平洋地区结核病危机全球重大举措1993年：全球结核病紧急状态2000年3月24日荷兰阿姆斯特丹宣言：

全球结核病的紧急状态，不仅是卫生问题，已成为社会和政治问题，呼吁建立全球合作伙伴关系，加快结核病控制行动。历史转折2000年3月24日全球结核病的紧急状态，不2001年10月22日华盛顿部长级会议：各国及合作伙伴将采取特别行动

50天（2001年底）：完成制订国家的规划，启动全球控制艾滋病、结核病、疟疾基金

50周（2002年底）：发现率达35%，建立ICC,全球结核病药物基金提供每年治疗100万病人的药物

50月（2005年底）：发现率达70%，治愈率达85%，开发MDR和TB-HIV双重感染的有效措施。

50年（2050年底）：消除作为全球公共卫生的结核病。2001年10月22日华盛顿部长级会议：50全球结核病控制目标世界卫生大会(2005年)新发涂阳病人发现率达70%涂阳病人治愈率达85%以上

冲绳会议-8国首脑:到2010年结核患病率和死亡率减少50%千年发展目标:到2015年结核的发病率停止增长，并开始呈负增长。全球结核病控制目标世界卫生大会(2005年)

建立政府领导，多部门合作和全社会参与的结核病防治可持续发展机制。到2005年，全国已县（市）为单位，实施现代结核病控制策略的覆盖率达到90%;到2010年达到95%以上。到2005年，全国传染性肺结核病患者治疗人数达到200万人；到2010年达到400万人。十年规划总体目标建立政府领导，多部门合作和全社会参与的结核病防治可持续发

政府承诺，建立ICC和省级领导小组；在全国实施DOTS策略；

对所有涂阳和部分重症涂阴病人免费诊断和治疗；对贫困地区给予技术和经费的倾斜；广泛开展全民结核病健康教育。政策政府承诺，建立ICC和省级领导小组；政策

加强结核病防治能力建设，健全服务体系；

积极发现和治疗肺结核病患者；

完善结核病报告信息系统；

加强人员培训，提高业务素质；加强宣传教育，增进全民结核病防治意识；

加强应用性研究；

加强国际交流与合作。主要措施主要措施中国结核病实施性研究优先领域

A类社会评价与干预病人发现结核病专科医院和综合医院在结核病控制中的作用DOTS质量评价耐药性研究固定剂量复合剂应用的可行性中国结核病实施性研究优先领域

B类

涂阴肺结核病人诊断和治疗的研究

HIV/TB双重感染结核病治疗管理模式的研究特殊人群（流动人口和监狱等）的DOTS的覆盖特殊地区和人群（边远地区和流动人口）的DOTS方法

MDR-TB病人治疗中国结核病实施性研究优先领域

结核分枝杆菌－－形态染色细长略弯，分枝生长趋势无芽孢，无鞭毛，部分菌株有荚膜革兰染色阳性，不易着色抗酸染色阳性结核分枝杆菌－－形态染色细长略弯，分枝生长趋势第45章+抗结核病药及抗麻风病药课件免疫力人体对该菌有较强免疫力（感染率高，发病率低）主要是细胞免疫（有菌免疫）细胞免疫与迟发型超敏反应并存免疫力第45章+抗结核病药及抗麻风病药课件化疗时代前结核病的治疗19世纪疗养法1882年人工气胸1911年胸廓成形术1933年人工气腹法1937年萎陷疗法1940年肺切除术化疗时代前结核病的治疗19世纪疗养法抗结核药物的发现1944年链霉素1946年对氨基水杨酸、结核胺1950年乙胺丁醇1951年异烟肼1952年吡嗪酰胺1955年环丝氨酸1956年乙硫异烟胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平抗结核药物的发现1944年链霉素国家基本药物2002年国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合剂）共11种。异烟肼，链霉素，利福平，利福喷汀，乙胺丁醇,对氨基水杨酸钠，吡嗪酰胺，丙硫异烟胺，异烟肼利福平吡嗪酰胺,异烟肼利福平，异烟肼对氨基水杨酸钠国家基本药物2002年国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合抗结核病药的分类一线抗结核病药

二线抗结核病药疗效高，毒性小：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗：对氨基水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定、利福喷汀抗结核病药的分类一线抗结核病药二线抗结核病药疗效高，毒性小第45章+抗结核病药及抗麻风病药课件[药动学]吸收:口服吸收快而完全，分布:广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液中浓度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。代谢:肝中乙酰化代谢，乙酰化异烟肼和异烟酸快代谢型黄种人慢代谢型白种排泄:代谢物及原形由肾排泄异烟肼isoniazid（雷米封）一、常用抗结核病药[药动学]吸收:口服吸收快而完全，异烟肼isonia[抗菌作用]抑制分枝菌酸合成酶，抑制分枝菌酸的生物合成，对结核杆菌有很强的杀灭作用。

异烟肼是前体药，被分枝杆菌的过氧化氢-过氧化酶激活后，通过共价键与细菌的β-酮脂酰载体蛋白合成酶形成复合体，抑制细菌分枝菌酸的合成。[抗菌作用]抑制分枝菌酸合成酶，抑制分枝菌酸的生物合成，对结[特点及应用]特点：

-有高度选择性；首选药

-抗菌力强，易穿透入细胞内。

-对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁殖菌都有杀菌作用。

-单用易耐药。应用：是最好的一线药，与其它一线药联合用于各型结核病。[特点及应用]特点：[不良反应]1．神经系统毒性：（1）周围神经炎：多见于剂量大、VB6缺乏者及慢乙酰化型患者表现：四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。机制：异烟肼与VB6结构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，VB6缺乏。（2）其他神经系统不良反应

兴奋、中毒性脑病、中毒性精神病或惊厥等预防：给予VB6。

[不良反应]1．神经系统毒性：2．过敏反应

发热、皮疹、狼疮样综合征等。3.肝毒性：老年人或快代谢型者服用异烟肼易致肝损害,可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。

用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。4.其他

是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠羟化代谢而中毒。2．过敏反应发热、皮疹、狼疮样综合征等。

利福平rifampicin（甲哌力复霉素）为利福霉素的半合成衍生物，橘红色粉末。[药动学]吸收

po吸收好，空腹服用吸收快而完全，

PAS干扰其吸收，合用时间隔8-12h。

分布

广泛，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度

代谢

肝代谢为脱乙酰基的利福平，仍有抗菌活性；

排泄

主要经胆汁排泄，可形成肝肠循环，还可从粪便和尿中排出。

特点：

肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢.服药期间，粪、尿、痰、唾液等被染成桔红色利福平rifampicin（甲哌力复霉素）为利福[抗菌作用]广谱抗生素，对结核杆菌、麻风杆菌，大多数G+菌，特别是金葡菌和脑膜炎奈瑟菌均有强大抗菌作用杀菌剂：易透入细胞内，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌均有杀灭作用。对某些G—菌、沙眼衣原体、沙眼病毒亦有抑菌作用。[抗菌作用]广谱抗生素，对结核杆菌、麻风杆菌，大多数G+菌，[作用机制]与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的β-亚单位结合，抑制细菌RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA合成。对动物细胞的RNA多聚酶无影响，故毒性较小。[作用机制]与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的β-亚[耐药性]单用易产生耐药，

合用既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。与其他抗结核药无交叉耐药性。[耐药性]单用易产生耐药，[临床应用]各种结核病

合用预防脑膜炎脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌治疗麻风病及耐药性金葡菌感染，尤适用于胆道感染(在胆汁中浓度高)治疗沙眼局部应用[临床应用]各种结核病合用[不良反应]1.胃肠道反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状2.肝损害较为严重，少致病人可出现黄疸、肝肿大、转氨酶升高，停药后可恢复。原有慢性肝病者、酒精成瘾者或与肝毒性药物合用，如异烟肼，肝损害率增加。3.过敏反应皮疹，药热等。4.流感样综合征大剂量间歇给药时[不良反应]1.胃肠道反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠药物相互作用利福平为肝药酶诱导剂加速其他药物的代谢，如与抗凝血药、避孕药、地高辛、普萘洛尔、酮康唑、维拉帕米、磺酰脲、皮质激素等合用，可使其半衰期缩短，药效明显减弱加速自身代谢药物相互作用利福平为肝药酶诱导剂对人型、牛型等各型结核分枝杆菌具高度抑菌作用；对大多数耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌仍有效；耐药性产生缓慢，与其它药物间无交叉耐药性。乙胺丁醇ethambutol抗菌作用抑制分枝杆菌菌体内的阿拉伯糖基转移酶，抑制了细菌细胞壁的合成；破坏了细菌细胞壁的屏障功能，增强亲脂性药物如利福平的作用。机制对人型、牛型等各型结核分枝杆菌具高度抑菌作用；乙胺丁醇与异烟肼或利福平合用治疗各型结核病。视神经炎

视力下降，视野缩小，红绿色盲，具有剂量依赖性及可逆性改变的特点，及时停药后可恢复。胃肠道反应高尿酸血症不良反应应用与异烟肼或利福平合用治疗各型结核病。视神经炎视力下降，第一个用于临床的抗结核药；极性高，穿透力差，作用弱；单用易耐药，耳毒性发生率高，常与其它药合用治疗重症结核病，如播散性结核或结核性脑膜炎。链霉素streptomycin第一个用于临床的抗结核药；链霉素streptomyc酸性环境中对缓慢繁殖菌具抑菌作用被巨噬细胞或单核细胞摄取后，在细胞内的酸性环境中被吡嗪酰胺酶代谢为活性形式为吡嗪酸单用细菌易耐药，但与其他抗结核药无交叉耐药性。为结核病多种药物短期联合治疗的重要药物。可引起肝损害和痛风。吡嗪酰胺

pyrazinamide酸性环境中对缓慢繁殖菌具抑菌作用被巨噬细胞或单核细二、其他抗结核药叶酸合成抑制剂抗结核作用弱，单用无意义，但细菌不易耐药，合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄，常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，增强疗效，延缓耐药性。常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成

对氨基水杨酸（PAS）二、其他抗结核药叶酸合成抑制剂对氨基水杨酸（PAS）三、抗结核病药的应用原则1.早期用药早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。2.联合用药提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。3.适量、规律和全程用药结核病为慢性病，需长期治疗。

-标准6个月方案适于单纯性肺结核的初治

-强化期2个月使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗-继续期4个月使用异烟肼、利福平治疗另外，并根据病人情况选用适当联合用药和用药时间。早联全适规早恋全是龟三、抗结核病药的应用原则1.早期用药早期病灶部位血二线药物的使用,2004年10月NoinformationSecond-linedrugsNOTavailableSecond-linedrugswidelyavailable二线药物的使用,2004年10月Noinformati正确管理下二线抗结核药物的MDR-TB治疗方案一线抗生素HRZE注射用药物SMKMCMAMK喹诺酮类药物CPX环丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星