临床药理学与临床药学

临床药理学与临床药学临床药理学与临床药学第1页临床药理学-概论临床药理学和临床药学这两个姊妹学科是60年代新崛起学科，是药理学分支，是研究药品在人体内作用规律和人体内药品相互作用过程一门交叉学科。边缘学科之间渗透在它们之间尤为突出，以致使医药工作者难解难分。虽同属药学范围，但它们各有研究目标和重点。临床药理学与临床药学第2页临床药理学-概论临床药理学clinicalpharmacology

是研究药品在人体内作用规律和人体与药品间相互作用过程一门交叉学科。概念临床药理学与临床药学第3页临床药理学-概论简史起于1947年，美国Gold教授于Cornell大学举行临床药理学讲座开创了临床药理学新纪元临床药理学与临床药学第4页国外1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年JohnHopkins大学建立第一个临床药理室1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院从属霍定(Huddings)医院建立临床药理室接纳各国学者进修20世纪30年代提出临床药理学概念临床药理学与临床药学第5页国外机构建设及国际会议1967年意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年美国也正式成立了临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学发展特地建立了临床药理专业组1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议，以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议临床药理学与临床药学第6页我国

建立了临床药理研究机构

1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所

1984年卫生部建立临床药理培训中心

1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地筹建临床药理研究或教学组织机构我国临床药理学发展介绍临床药理学与临床药学第7页我国

建立学术机构，出版专著，开展学术交流活动1982年在北京成立了"中国药学会药理学会临床药理专业委员会"，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会

出版著作：《临床药理学》(上,下册,徐叔云等主编)

《临床药理学》(李家泰主编)

《临床药理学》(徐叔云主编)

1985年经国家科委同意《中国临床药理学杂志》创刊

自1979年以来，先后举行了7次全国性临床药理学术研讨会临床药理学与临床药学第8页我国

建立药品临床研究基地

1983年后，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立法规与技术指导标准，组建了药品审评教授库。临床药理学与临床药学第9页临床药理学-概论研究内容药品效应动力学（pharmacodynamics）药品对人体(包含老、幼、正常人与病人)作用，即对人体生理生化功效影响药品动力学（药动学pharmacokinetics）人体对药品作用，即药品在体内吸收、分布、代谢和排泄生物利用度(bioavailibility)

药品吸收进入血液循环速度和程度，有绝对生物利用度和相对生物利用度毒理学(toxicology)

观察药品可能发生副作用、毒性反应、过敏反应和继发性反应临床试验(clinicaltrial)

评价新药疗效和毒性，分为1~4期临床试验药品相互作用(drugintraction)临床药理学与临床药学第10页临床药理学-任务

新药临床研究与评价（新药疗效、毒副作用）有效性和安全性（药品质量衡量标准：体外→体内）

新药研制主要步骤（Ⅰ~Ⅲ）

对新药疗效和毒副反应进行长久深入临床观察（Ⅳ）

上市药品不良反应（ADR）监察

血药浓度监测（TDM）

指导临床合理用药临床药理学与临床药学第11页反应停事件自从人类创造了各种各样化学药品以来，这些新药品既给人类带来了极大益处，但也给自己造成了意想不到伤害。其中最经典案例之一，就是著名“反应停事件”

thalidomide

。

1959年，前联邦德国各地出生过手脚异常畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形原因是催眠剂反应停”结论，使大家大为震惊。反应停是妊娠母亲为治疗失眠症服用一个药品，它就是造成畸形婴儿原因。在母亲怀孕一二个月之间，往往会产生强烈妊娠反应，假如服用了反应停，母亲便会生出这么畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。截至1963年在世界各地，如联邦德国、美国、荷兰和日本等国，因为服用该药品而诞生了1多名这种形状如海豹一样可怜婴儿。正常情况下，胚胎生长都应按照基因上生命密码指令有规律地形成。可是反应停药品却能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果是使胎儿在形成和发育中产生突变，产生畸形儿。临床药理学:药品不良反应临床药理学与临床药学第12页临床药理学与临床药学第13页临床药理学与临床药学第14页临床药理学与临床药学第15页副作用（Sideeffect）这是指药品在治疗剂量时引发与防治目标无关作用。毒性作用（Toxiceffect）主要是因为剂量过大或用药时间过久所产生。过敏反应这是指少数经过致敏病人对某种药品特殊反应，致敏原可能是药品本身，或药品在体内代谢物，也可能是药品制剂中杂质，它们与体内蛋白质结合形成抗原而引发。后遗效应、停药反应、特异质反应药品不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）

WHO国际药品监测中心对药品不良反应是指上市药品在正常见法、用量情况下出现和用药目标无关或意外有害反应。分为临床药理学与临床药学第16页美国糖尿病研究组从1961年开始到1966年，协同12所大学共征集1027名病人来观察预防糖尿病发展过程中血管合并症，结果发觉服甲磺丁脲组病人发生心血管病死率显著高于其它用药组，于是于1969年停顿使用甲磺丁脲。美国FDA专门有一个药品使用经验处负责搜集上市新药副反应汇报（包含各地医务人员自发汇报）。在我国多系临床医生和药师用药体会或偶然发觉某药不良反应零碎报道。临床药理学与临床药学第17页

要合理、安全、有效地用药，首先必须对药品可能发生不良反应(adversedrugreactions,ADRs)谱有明确认识。因为新药临床前各种原因制约，对其ADRs谱认识非常局限，必须经过药品上市后监察，完成对一个新药全方面评价。临床药理学与临床药学第18页

Thereisnosafedrug,butsafedoctor

PDPK药品与机体关系临床药理学与临床药学第19页

临床药理学:新药研制药品从最初试验室研究到最终摆放到药柜销售，平均历时12年时间；进行临床前试验5000种化合物中只有5种能进入后续临床试验；仅其中一个化合物能够得到最终上市同意。新药研发阶段：研究和开发研究——靶标确定、模型建立、先导化合物发觉、先导化合物优化候选药品确实定开发——临床前及临床研究年，辉瑞制药企业一位官员说：“去年咱们试验化学药剂有5000各种，但只有几个能够进行临床试验。”这几个药品中又有多少种能够在临床实践中被证实有效，而且经过食品药品管理局(FDA)同意，只有天知道。临床药理学与临床药学第20页临床前：4G（讲义）GLP,GCP,GMP,GSP临床药理学与临床药学第21页临床试验临床药理学与临床药学第22页临床药理学与临床药学第23页创造和研究安全有效新药是一个长久、艰难和昂贵进程。临床药理学与临床药学第24页

临床药理学:新药研制新药省市药品监督管理局药学资料药理毒理学资料等国家药品监督管理局注册司国家药品临床研究基地批准临床申请临床省市药品审评委员会初审复审国家药品审评中心临床评价Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期省市药品监督管理局国家药品监督管理局药品审评中心国家药品监督管理局省市药品审评委员会国家药品审评中心批准试生产国家药品临床研究基地批准生产复审初审Ⅳ期临床试验上市临床药理学与临床药学第25页临床药理学与新药研制临床试验内容

Ⅰ期临床试验健康志愿者20~30人，药动学参数，耐受性—制订给药方案

Ⅱ期临床试验随机盲法对照试验，病人100对，疗效、适应证（有效性），毒副反应（安全性）—推荐临床给药剂量

III期临床试验多中心临床试验，医院3个，病例300例—深入评价有效性和安全性

Ⅳ期临床试验上市后监察，深入考查有效性和安全性扩充临床试验，特殊对象临床试验，补充临床试验临床药理学与临床药学第26页临床药理学与新药研制

对照

随机

盲法

抚慰剂临床试验设计重复、随机、对照标准筛选植化药化药理药分药剂新药评价ADR监察TDM测定临床药理学在新药开发中位置临床药理学与临床药学第27页治疗药品监测与给药方案是在药代动力学原理指导下，应用当代先进分析技术测定血液中或其它体液中药品浓度，用于药品治疗指导与评价。

药品治疗上盲目可能造成错误结论，如抗心律失常药普鲁卡因胺治疗窗窄，过量时也会引发心律失常

经过个体化给药，癫痫发作控制率从47%提升到74%，地高辛中毒率从44%下降到5%不一样患者对剂量需求不一样，其原因是：1）个体差异2）药品原因3）疾病情况4）合并用药一、治疗药品监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)临床药理学与临床药学第28页二、血药浓度与药理效应

对大多数药品来说，药理作用强弱和连续时间与药品在受体部位浓度呈正比

直接测定药品受体浓度非常困难，故以血药浓度间接地反应药品受体浓度

42例癫痫，苯妥英钠300mg/日，治疗窗（10~20ug/ml)11例（26.2%）；低于10ug/ml23例（54.8%）；高于20ug/ml8例（19%）。而当其血药浓度为10~20ug/ml时具抗癫痫和抗心律失常作用；20~30ug/ml时眼球震颤；30~40ug/ml时运动失调；40ug/ml以上时精神异常

目标浓度是依据详细病情和药品治疗目标效应为详细病人设定血药浓度目标值。如病情、年纪、反应情况等临床药理学与临床药学第29页何时需要TDM

药品有效血药浓度范围窄，治疗指数低，强心甙

同一剂量出现较大血药浓度改变，三环类抗抑郁药

非线性药动学药品，苯妥英钠，茶碱

肝肾功效不全患者使用以肝代谢（利多卡因）肾排泄（氨基甙类抗生素）为主药品，胃肠道功效不全者口服药品

长久用药者，依从性差或对肝药酶有影响或原因不明药效改变临床药理学与临床药学第30页怀疑患者药品中毒，尤其中毒症状与剂量不足症状类似，不能明确区分。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引发心律失常，苯妥英钠中毒引发抽搐与癫痫发作不易区分。合并用药产生相互作用而影响疗效。药代动力学个体差异很大，尤其是因为遗传造成药品代谢速率显著差异情况，如普鲁卡因胺乙酰化代谢。常规剂量下出现毒性反应，诊疗和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药品浓度；如苯妥英钠。药品在血液中或其它体液中浓度很低，通常在μg/ml、ng／m1水平。所以，TDM所使用是一些高灵敏度、高精密度微量、超微量分析方法，需要花费较多时间和金钱。而滥用TDM将无疑会造成无须要浪费。临床药理学与临床药学第31页需要进行TDM药品尽管分析技术发展很快，但并不是全部药品都需要监测血药浓度。如血药浓度和疗效相关性不好药品、安全范围宽药品、以及疗效显而易见药品。只有符合以下条件药品才需要进行TDM。临床药理学与临床药学第32页

1.血药浓度与药效关系亲密药品。2.治疗指数低、毒性反应强药品（地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基甙类抗生素、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等）。

3．有效治疗浓度范围已经确定药品。

4．含有非线性动力学特征药品。这些药品在用到某一剂量量，体内药品代谢酶或转运载体发生了饱和，出现了一级和零级动力学混合过程，此时剂量稍有增加，血药浓度便急骤上升，t1/2显著延长，而产生中毒症状，这类药品如苯妥英、普奈洛尔等。

5．药品毒性反应与疾病症状难以区分时，是因为给药剂量不足，还是因为过量中毒，如地高辛等。临床药理学与临床药学第33页6．用于防治一些慢性疾病发作药品（如茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药），不轻易很快判断疗效，经过测定稳态血药浓度可适当调整剂量。

7．治疗假如失败会带来严重后果。

8．患有心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患，可显著影响药品吸收、分布、代谢和排泄体内过程时，血药浓度变动大，需要进行监测。

9．在个别情况下确定病人是否按医嘱服药。

10．提供治疗上医学法律依据。临床药理学与临床药学第34页临床常进行TDM及给药方案调整药品类别详细药品强心苷类洋地黄毒苷，地高辛

抗心律失常药普鲁卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮抗癫痫药苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，酰胺咪嗪，扑米酮，乙琥胺，卡马西平三环类抗抑郁症药阿米替林，去甲阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪抗狂躁药锂盐抗哮喘药茶碱氨基糖苷类抗生素庆大霉素，妥布霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，链霉素其它抗生素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药甲氨蝶呤免疫抑制剂环孢素抗风湿药

水杨酸临床药理学与临床药学第35页常见TDM方法

测定样品血浆，尿样，唾液，脑脊液及其它体液样品

采血时间和方法

测定方法高效液相色谱法(HPLC)，气相色谱法(GC)，荧光偏振免疫法(FPIA)，放射免疫法(RIA)临床药理学与临床药学第36页给药方案

临床给药方案指确定药品剂型、给药路径、给药间隔、给药时间和疗程等。

设计或调整给药方案时需首先明确目标血药浓度范围和药动学参数。

目标血药浓度范围文件报道安全有效范围，特殊病人以药品有效性和毒副反应确定

药动学参数文件报道群体药代动力学参数，特殊病人需测定个体化参数临床药理学与临床药学第37页TDM历程以下：治疗决议（医师/临床药师）→处方剂量（医师/临床药师）→初剂量设计（医师/临床药师）→调剂（药师）→投药（护师/药师）→观察（医师/临床药师/护师）→抽血（医师/临床药师/护师/检验师）→血药浓度监测（临床药师/检验师）→药动学处理（临床药师/医师）→调整给药方案（医师/临床药师）临床药理学与临床药学第38页药品作用强度与受体部位药品浓度是相关。血药浓度能反应作用部位药品浓度，所以能够作为反应药效一个客观指标。如地高辛其有效血药浓度为0.8～1.7ng/ml，超出1.7ng/ml时则可出现心律失常毒性反应，安全范围比较窄。另外血药浓度还受机体情况和个体差异影响。个体差异影响原因很多，如疾病情况、年纪、性别、种族（民族）、环境、饮食、机体血浆蛋白（白蛋白、α1-酸性糖蛋白、α-脂蛋白、β-脂蛋白、γ-球蛋白等）、药品代谢酶、合并用药等都会对血药学浓度高低产生影响。造成接收相同常规剂量后，有病人达不到疗效，而有病菌已出现了毒性反应。长久以来医生们一直希望能实现给药方案个体化，这一愿望可能经过TDM帮助实现。TDM越来越多改变着按常规剂给药传统做法。临床药理学与临床药学第39页TDM也是伴随分析技术发展、先进仪器使用而发展起来。紫外分光光度法、薄层色谱用于体液分析，因灵敏度、专属性差等问题，能分析品种极少，气相色谱也只适合用于一些特定药品品种。HPLC、气-质联用发展，尤其是HPLC，在TDM中使用较广，它可测定除了地高辛、锂盐少数几个药以外大个别药品，且干扰小，还可测定代谢物，在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对廉价，又能促进药剂科科研工作，在体内药品测定中发挥着主要作用。放射免疫（RIA）分析法、酶各种免疫（EMIT）分析法也普遍应用。TDX（荧光偏振免疫分析法）应用到达了简便、快速、准确，在常规TDM工作中应用较多。但因为试剂价格和仪器较贵，一些品种样本较少，不少医院还未配置TDX开展TDM工作。当前，毛细管电泳（HPCE）、液-质（HPLC/MS）联用，也正在TDM工作中发挥越来越多作用，值得一提是伴随毛细管电泳技术快速发展，应用毛细管电泳分离药品、药品对映体、研究药品蛋白结合已越来越引发大家重视。先进仪器促进了TDM工作发展，而在基层单位利用UV法、微生物法、RIA法等方法一样也开展了不少工作。临床药理学与临床药学第40页简便易行给药方案设计方法给某一个详细病人制订合理给药方案时，要在不一样时间抽几个血样绘制一条比较完整血药浓度-时间曲线，这不论从经济上或是从缩短时间上，在多数情况下是不太可能，而且病人也难以接收。临床药理学与临床药学第41页稳态一点法

屡次给药

血药浓度达稳态，在下一次给药前采血

D’=DC’/C

D原剂量

C测得浓度D’校正剂量C’目标浓度

例某哮喘病人口服茶碱，每8h一次，每次100mg，两天后测得偏谷浓度为4.2ug/ml，请调整剂量

茶碱半衰期为7.7h，两天后已达稳态茶碱MEC8μg/ml,

所以C’=8μg/ml,D=100mg,C=4.2μg/ml，则：D’=1008/4.2=190mg

所以，病人可改为每8h服药一次，每次200mg临床药理学与临床药学第42页

对于一些特殊病人需要依据其个体参数设计给药方案，但所用测定方法需屡次采血样，费时费劲，不便采取。

重复一点法只需采血两次，即可求算出消除常数Ke和个体分布容积Vd,从而深入进行给药方案设计。重复一点法临床药理学与临床药学第43页详细方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相同一时间。准确测定两次血样浓度，按下述公式求算Ke和Vd。其中C1和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，为给药间隔时间Ke=lnC1C2-C1

C1Vd

=De-k

临床药理学与临床药学第44页给一病人静注某药品试验剂量100㎎，6h后采血，然后马上给予第二次剂量100㎎。一样，在第二次给药后6h采第二个血样。测得C1和C2分别为1.65μg/ml和2.5μg/ml，求K和V解：C1=μg/ml，C2=2.5μg/ml，τ=6hK=ln1.652.5

–1.656=0.111/h1.65V

=100×e-0.111×6=31.14L例：临床药理学与临床药学第45页肾衰时参数修正

一些以肾排泄为主药品，如地高辛，但肾功效严重受损时，其消除速率常数下降消除半衰期显著增大，应依据肾功效修正参数并调整剂量，以防止毒性反应。

参数修正能够肌酐去除率计算临床药理学与临床药学第46页临床常见药品在肾功效衰退时剂量调整表

表：肾功效障碍患者给药量调整-1药品给药间隔生物半衰期正常肾(h)正常轻症中症重症抗生素等两性霉素B每24h同左同左每24~36h24头孢噻吩钠每6h同左每24h每24~36h1.5头孢噻啶每6h同左同左每8~12h0.5~0.85粘菌素甲磺钠每12h每24h每36~60h每60~90h2.0头孢氨苄每6h同左每6~12h每18~24h0.6~1乙胺丁醇每24h同左每24~36h每48h6~8庆大霉素每8h每8~12h每12~24h每48h2.0异烟肼每8h同左每12h每12~24h2~4卡那霉素每8h每24h每24~72h每72~96h3~4林可霉素每6h同左同左每8~12h4.5孟德立酸乌洛托品每6h同左禁止禁止2.0新霉素每6h同左每12h每18~24h2.0表中肌酐去除率轻症为50~80ml/min，中症为10~50ml/min，重症为10ml/min以下。肾功效正常成年男性肌酐去除率为105ml/min。临床药理学与临床药学第47页临床常见药品在肾功效衰退时剂量调整表

表：肾功效障碍患者给药量调整-2药品给药间隔生物半衰期正常肾(h)正常轻症中症重症抗生素等呋喃妥因每8h同左同左禁止0.3氨基水杨酸每6h同左禁止禁止1氨苄青霉素每6h同左同左每8~12h1.5羧苄青霉素每4h同左每6~12h每12~16h1.5甲氧苯青霉素每4h同左同左每8~12h0.5苯唑青霉素每6h同左同左每8~12h0.5青霉素G每8h同左同左每12h0.5二甲胺四环素每12h同左每8~12h每24~36h8链霉素每12h每24h每24~72h每72~96h2.5四环素每6h每12h每24~48h每72h6~8万古霉素每6h每24~72h每72~240h每240h6表中肌酐去除率轻症为50~80ml/min，中症为10~50ml/min，重症为10ml/min以下。肾功效正常成年男性肌酐去除率为105ml/min。临床药理学与临床药学第48页临床常见药品在肾功效衰退时剂量调整表

表：肾功效障碍患者给药量调整-3药品给药间隔生物半衰期正常肾(h)正常轻症中症重症镇静，镇痛，安定药对乙酰氨基酚每4h同左同左禁止2阿司匹林每4h同左每4~6h每8~12h2~4,<0.316~19苯巴比妥每8h同左同左每8~16h37~96氯氮卓每8h同左每8~12h每12~24h22~24苯海拉明每6h同左每6~9h每9~12h6以下碳酸锂每8h同左禁止禁止24~48甲苯氨酯每6h同左每8~12h每12~18h8苯重氮吡啶每8h每8~16h禁止禁止吩噻嗪每6h同左每8~12h每12~18h保泰松每8h每8h禁止禁止丙磺舒每12h每12h禁止禁止硫代苹果酸钠每一周每一周禁止