计算机辅助药物设计培训课件

计算机辅助药物设计药物设计的发展

新药研究领域正孕育着一场以研究和应用分子多样性为核心的方法学革命，一方面它迅速吸收分子生物学、计算机科学和现在有机合成的最新研究成果，成为各种新技术、新方法荟萃的焦点；另一方面它又为各种新原理和新概念的问世提供必要的条件。2计算机辅助药物设计

最近出现的高通量筛选（High-ThroughputScreening,HTS)、组合库(CombinatorialLibrary)、组合合成（CombinatorialSynthesis）和组合化学（CombinatorialChemistry）以及分子多样性（MolecularDiversity）与分子相似性（MolecularSimilarity）策略、化学信息库（ChemicalInformationDatabase）和生物信息学（Bioinformatics）等一系列新概念将对新药研究方法产生深刻而广泛的影响。3计算机辅助药物设计21世纪的新药研究与开发将是一项高度复杂而系统工程，是高新技术特别是生物技术和信息技术在生命科学研究领域的应用。它取决于多学科特别是化学、生物学和生物医学发展的整体水平和综合实力，也是制药企业、医院、大学和研究所等研究群体之间和科研人员之间相互交流学术思想的必然结果，其中各方研究人员相互依赖和组织的合理化程度将更高。4计算机辅助药物设计其关键是如何将现代生物技术、计算机辅助药物设计（ComputerAidedDrugDesign，CADD）技术、组合化学技术以及各种有机合成新方法有机地结合起来，为提高筛选命中率，减少在合成和筛选方面的时间和投入，降低风险，最终找到高效低毒且具有预期药理作用的治疗药物。既可进行先导化合物的人工设计，又可对其进行合理化的合理药物设计（RationalDrugDesign），有助于达到上述目的。5计算机辅助药物设计第一节合理药物设计——药物设计的发展方向6计算机辅助药物设计一般，内源性活性物质或外源性小分子药物作为效应子（Effector）作用于机体内的靶点（Target），从而引发生物活性。同时，按照诱导契合学说，效应子和靶点之间通过锁钥机制产生相互作用时，除了要考虑二者之间的结构互补和性质互补（静电作用、氢键、疏水作用等）外，还应考虑二者之间为了适应对方的构象要求而产生变构作用，以及溶剂效应、配基与受体之间的协调运动等问题。7计算机辅助药物设计合理药物设计（RationalDrugDesign）是基于对疾病过程的分子病理学的理解，根据靶点的三维空间构型，并参考效应子的化学结构特征设计出针对疾病的药物，引导设计走向合理化，设计出的药物活性强，作用专一、副作用较低，合理药物设计具有设计目的明确，设计出的分子更具合理性、减少所筛选的化合物数量以及缩短研究开发周期等优点，因此明显优于传统的普筛和先导化合物等方法。8计算机辅助药物设计合理药物设计的基础是与疾病过程有关的靶点的理论知识，包括结构、功能及作用机制的研究等，因此合理药物设计关联到生物化学、分子生物学、结构生物学、酶学、病理学、遗传学等生命学科领域。9计算机辅助药物设计按照设计的基础不同，合理药物设计包括基于结构的药物设计（StructureBasedDrugDesign）和基于机理的药物设计（Mechanism-BasedDrugDesign）两种方法。对药物和靶点（受体）的结构在分子水平上全面、准确的了解，是基于结构的药物设计的基础，从而引导发现先导化合物的理性化。从与疾病有关的蛋白质、核酸等生物大分子的三维空间结构出发，设计出非蛋白质的小分子药物，如酶抑制剂、受体激动剂等。10计算机辅助药物设计如果疾病的全过程能够被完整地阐明，能够完全弄清楚靶点的结构、功能、与药物的作用方式及产生活性的机理，就有可能通过抑制某些与疾病有关的生理、生化过程来阻断疾病的发生和发展，有可能从基于结构的药物设计上升到基于机理的药物设计，从而达到合理药物设计的真正目的。11计算机辅助药物设计

第二节计算机辅助药物设计12计算机辅助药物设计一、计算机辅助药物设计概述

计算机辅助药物设计是一门新兴的边缘学科，它以计算机为工具，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据，充分利用已有的有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理论模拟、计算和预测，来指导和辅助新型药物分子的设计和发现，以避免盲目性，缩短药物开发的周期。13计算机辅助药物设计二、计算机辅助药物设计的发展大约经历了以下几个阶段1964年Hansch建立定量构效关系（QSAR），计算机开始介入药物设计领域，但当时只是利用了计算机的计算功能，并非真正意义上的辅助。QSAR是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。QSAR常用方法有Hansch线性多元回归模型，Free-Wilson加和模型和Kier分子连接性等。所用的参数大多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系（2D-QSAR）。14计算机辅助药物设计20世纪70年代，计算机科学的不断进步以及量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，使计算机科学中的数据库、图形学及人工智能广泛应用于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认定、机理推测以及构效关系研究等提供了先进的手段和方法，CADD逐渐形成。15计算机辅助药物设计

应用于创新药物先导结构的发现和优化并取得了突破性进展始于20世纪80年代中期，主要的推动力是分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度；许多药物分子设计新方法快速发展，如基于生物大分子三维结构的分子对接方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。著名的成功范例有抗菌药物诺氟沙星（norfloxacin）、抗高血压药物卡托普利（captopril）等等。16计算机辅助药物设计20世纪90年代，药物分子设计（包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计）已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各个环节，并已成为创新药物的研究的核心技术之一。有两个数据可以说明这一点，据统计，由于分子模拟和计算机辅助药物设计的介入，使得新药研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低1.3亿美元。CADD已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的阶段，各种CADD参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶段。17计算机辅助药物设计三、计算机辅助药物设计得益于各学科的飞速发展数学、物理、化学及生命学科的等基础学科以及物理化学测试先进技术、计算机及药学等学科间的相互交叉、渗透与协作形成了计算机辅助药物设计，并成为药物设计中的前沿领域。计算机辅助药物设计的发展是与多个学科的飞速发展紧密相关的。18计算机辅助药物设计

1.计算机学科的飞速发展使计算机辅助药物设计成为可能药物设计包括了化合物结构信息、生物活性信息、理化性质信息、合成信息等大量数据的存储、获取和处理。利用计算机可方便地按照指定目的进行输入、搜寻、检索、管理和输出，是计算机辅助药物设计的显著特点。而计算机的飞速发展为其提供了关键的基础。19计算机辅助药物设计（1）计算机由单一的计算功能（数值方法发展到拟合、模拟、制表、绘图、选择、判断、存储、检索、统计、管理、自动控制以及人工智能和专家系统（非数值方法）。20计算机辅助药物设计（3）数据的不断收集及数据库的逐渐完善，目前已经有数百万个小分子化合物以及包括蛋白质、基因、细胞等生物大分子的结构被准确描述记录。22计算机辅助药物设计（4）药学科学的各个分支科学，如药学化学、药理学、毒理学及药剂学等学科的每个领域中，从教学到科研、从开发到生产、从实验室到临床的每一个方面，都渗入了计算机的应用。（5）新的涉及、研究软件的不断的出现和改进，从不同角度给新药设计提供了方便。23计算机辅助药物设计

2.生物学科向分子水平、亚分子水平的迅速发展给计算机辅助药物涉及提供了必要的基础条件（1）随着研究工作的不断进行，生物学科的研究已进入到分子水平、亚分子水平，特别是基因组学、蛋白质组学和生物信息学的飞速发展，使生物学科的发展更上一层楼，21世纪已经被公认为是生物学的世纪。24计算机辅助药物设计（2）分子生理学、分子病理学等已经从分子的角度对疾病的产生和发展规律进行了探索并取得了喜人的成果。近年来，随着受体信号转导、细胞肿瘤学、细胞免疫学、细胞血液学和神经生物学等方面知识的进一步积累和完善，特别是人类基因组计划的启动与实施，从分子水平阐明目前普遍威胁着人类健康疾患的病因和病理机制已成为可能。25计算机辅助药物设计（3）分子药理学等在分子水平上对药物作用靶点、药物在体内的调控机理及内源性物质的存在及作用等进行了详细的研究，并从分子水平研究了机体对药物的转运、代谢等作用过程及机理，这些均为药物作用的机制及新药的设计提供了详尽的基础支持数据。26计算机辅助药物设计（4）包括量子药学等在内的新兴学科、交叉学科的不断出现，以及包括药物-受体相互作用的占领学说、亲和力和内在活性学说、诱导契合学说、二态模型的占领-活化学说以及构效关系、2D定量构效关系及3D定量构效关系等在内的药物作用的基本理论不断的被提出及更新，给计算机辅助药物设计的发展提供了强劲的理论基础。27计算机辅助药物设计3.CADD的兴起与数学、化学、物理学、生物化学、药物化学、分子动力学等学科的发展息息相关（1）通过cDNA技术有可能大量生产几乎所有蛋白质、多肽等生物大分子（但目前大批量获得分子高纯膜蛋白尚有困难）；应用高效色谱系统，蛋白质纯化技术显著提高；生物大分子的分离技术和结构测定技术发展迅速。28计算机辅助药物设计（2）高效表达系统大大简化了同位素标记蛋白质的生产，为异核多维NMR谱图实验用于确定蛋白质构象奠定了里程碑；在X射线衍射测定蛋白质晶体结构方面，应用场检测器，同步X射线源和低温冷却（Cryo-Cool）技术是的弱散射和对辐射敏感的晶体X射线衍射实验获得成功，使得蛋白质晶体X射线衍射数据收集发生了革命性变化。NMR新技术在确定生物大分子结构及生物大分子-小分子配体复合物结构方面获得广泛应用。29计算机辅助药物设计（3）图形工作站的介入以及分子力学、分子动力学和量子化学不断向药学研究领域渗透。所有这些新技术的相互结合为研究生物大分子的3D结构、活性构象及其配体分子相互作用方式以及推测作用机理、探讨构效关系提供了技术手段。（4）现代合成技术、组合化学技术以及现代药理测试技术等新理论、新技术、新方法的不断出现，使得以计算机辅助药物设计为主要手段的合理药物设计成为可能。30计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计的出现，使药物设计由盲目进入到有理性的设计，有二维空间进入到三维空间的直观设计的阶段，大大加快了新药研制的步伐，节省了开发新药工作的人力、物力和财力。目前计算机辅助药物设计已成为药物设计中的一个新的热点。31计算机辅助药物设计四、CADD的作用大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新药。32计算机辅助药物设计