血液科抗菌药物经验性应用变与不变

血液科抗菌药物经验性应用变与不变第一页，共三十七页，编辑于2023年，星期一概述——中性粒细胞缺乏伴发热

（FN,FebrileNeutropenia）10%~50%的实体肿瘤患者和＞80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热；FN患者由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，常常也无病原学阳性的培养结果；常见感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流；发热可能是严重潜在感染的唯一征象；感染相关死亡率高，造血系统恶性肿瘤患者FN相关死亡率高达11%。中华血液学杂志2012;33(8):693-696.第二页，共三十七页，编辑于2023年，星期一指南的变迁2010年2012年2012年2013年IDSA中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南ASCO恶性肿瘤成年患者发热及中性粒细胞减少症状的抗生素预防及门诊管理指南NCCN肿瘤相关感染预防与治疗指南(V1)第三页，共三十七页，编辑于2023年，星期一目录1指南介绍2一线经验抗菌药物的变迁第四页，共三十七页，编辑于2023年，星期一目录1指南介绍2一线经验抗菌药物的变迁FN定义

病原体分布

风险评估

初始经验性抗菌治疗

抗菌药物的调整第五页，共三十七页，编辑于2023年，星期一一、FN定义中性粒细胞缺乏：指ANC*＜500细胞/mm3，或48小时内预期ANC减少至＜500细胞/mm3

发热：指单次口温测定≥38.3℃(101℉)，或体温≥38.0℃(100.4℉)持续超过1小时2010年IDSA指南1中性粒细胞缺乏：指ANC0.5×109/L，或预计48h后ANC＜0.5×109/L;严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1×109/L发热：指单次口腔温度≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时2012年中国指南2中性粒细胞缺乏：ANC＜500细胞/mcL，或ANC＜1000细胞/mcL但48小时内预期ANC减少至＜500细胞/mcL发热：指单次口温测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时2013年NCCN指南4中性粒细胞缺乏：指外周血ANC＜1.0×109/L;严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.5×109/L；极重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1×109/L发热：指口腔温度或鼓膜温度≥38.3℃，不排除其他研究略有差异的发热定义（核心温度≥38.0℃）2012年ASCO指南3*ANC，绝对中性粒细胞计数ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.中华血液学杂志2012;33(8):693-696.JClinOncol.2013;31(6):794-810.NCCNGuidelines./professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf第六页，共三十七页，编辑于2023年，星期一二、病原体分布常见革兰阳性病原菌常见革兰阴性病原菌2010年IDSA指南凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌（包括MRSA）肠球菌属（包括VRE）草绿色链球菌肺炎链球菌化脓性链球菌大肠埃希菌克雷伯菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌枸橼酸杆菌属不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌2012年中国指南*凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌（包括MRSA）肠球菌（包括VRE）链球菌属大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌中性粒细胞缺乏患者的常见细菌病原体注：仅2010年IDSA指南和2012年中国指南指出了常见细菌病原体*①我国血液病患者感染的致病菌以革兰阴性菌为主，但革兰阳性菌感染率逐渐上升，预防用药的广泛使用使得革兰阳性菌感染变得更为普遍；②值得重视的是，我国耐药性革兰阴性和阳性菌属在FN患者中引起的感染数量呈增加趋势。第七页，共三十七页，编辑于2023年，星期一三、患者风险评估应对有发热表现者进行严重感染并发症的危险评估（A-Ⅱ）

危险评估可确定经验性抗菌治疗类型（口服或静脉给药）、治疗场所（住院或门诊）和抗菌治疗疗程（A-Ⅱ）。正式的危险分类可使用MASCC评分系统（B-Ⅰ）——2010年IDSA指南

应将危险分层作为中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗开始前必要的工作——2012年中国指南

应采用有效的风险评估工具对患者进行系统性风险评估MASCC风险指数评估Talcott评分规则——2012年ASCO指南第八页，共三十七页，编辑于2023年，星期一低危患者2010年IDSA指南包括预期较短（时间≤7天）的中性粒细胞减少，或无及少有合并症者，适合口服经验性治疗（A-Ⅱ）。2012年中国指南中性粒细胞缺乏预计在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定。2012年ASCO指南MASCC评分≥21或在Talcott的第4组，且无其他危险因素的患者考虑为低风险人群。2013年NCCN指南无高风险因素，且符合下列多数条件：门诊患者出现发热症状与急性并发症无关，仅表明需住院治疗或密切观察预期较短（＜7天）的严重中性粒细胞减少（≤100细胞/mcL）体力状态良好（ECOG0-1）无肝功能不全无肾功能不全

或MASCC风险评分≥21低危患者界定第九页，共三十七页，编辑于2023年，星期一高危患者2010年IDSA指南大多数专家把有预期较长（时间＞7天）及严重中性粒细胞减少（接受细胞毒性化疗后ANC≤100细胞/mm3）和/或明显的内科合并症，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。这类患者应首选入院接受经验性治疗（A-Ⅱ）。2012年中国指南符合以下任一项标准均被认为是高危患者，该类患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗。严重中性粒细胞缺乏(ANC＜0.1×109/L)或预计中性粒细胞缺乏持续＞7d；有以下任一种临床合并症(包括但并不限于)：

①血液动力学不稳定；②口腔或胃肠道黏膜炎；

③胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻；

④新发的神经系统改变或精神症状；

⑤血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；

⑥新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。肝功能不全(定义为转氨酶水平＞5倍正常上限)或肾功能不全(定义为肌酐清除率＜30ml/min)高危患者界定第十页，共三十七页，编辑于2023年，星期一高危患者2012年ASCO指南预期时间＞7天的中性粒细胞减少（ANC＜100细胞/μL）伴有增加并发症风险或死亡率的危险因素：患者特征：年龄≥65岁；ECOGPS≥2；白蛋白＜35g/L；既往出现FN；存在并发疾病。肿瘤状况：①类型：急性白血病/MDS；霍奇金淋巴瘤；NHL等；②肿瘤分期≥2期；③肿瘤处于非缓解期；④治疗反应：治疗后肿瘤持续、复发或进展。肿瘤治疗措施：①药物毒性；②剂量强度；③胃肠道和/或口腔黏膜炎程度和持续时间；④中性粒细胞、淋巴细胞或单核细胞减少的程度和持续时间；⑤白细胞生长因子预防使用情况。2013年NCCN指南住院患者出现发热症状伴有明显的临床并发症或病情不稳定预期较长（≥7天）的严重中性粒细胞减少（≤100细胞/mcL）肝功能不全(转氨酶高于5倍正常值上限)肾功能不全(肌酐清除率＜30mL/min)癌症不可控或进展期临床表现为肺炎或其它复杂性感染阿仑单抗治疗3-4级黏膜炎

或MASCC风险评分＜21高危患者界定（续）第十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期一高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗：推荐单用抗假单胞菌β内酰胺类，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁），或哌拉西林-他唑巴坦治疗（A-Ⅰ）也可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）用作有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌药物耐药时的治疗药物（B-Ⅲ）不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰阳性球菌活性药物）作为FN标准初始抗菌药物的一部分（A-Ⅰ）无发热中性粒细胞减少患者如有新发症状或体征提示感染，应进行评估并将其按高危患者予以对待（B-Ⅲ）大多数青霉素过敏患者可耐受头孢菌素类，但有速发型超敏反应史者（例如荨麻疹和支气管痉挛）应予以联合用药，例如环丙沙星联合克林霉素，或氨曲南联合万古霉素，且应避免应用β-内酰胺类和碳青霉烯类（A-Ⅲ）低危患者应首选在门诊或住院处接受口服或静脉经验性抗菌治疗；如果符合特定的临床标准，可将其改为门诊口服或静脉治疗（A-Ⅰ）四、FN初始抗菌药物治疗2010年IDSA指南第十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期一IDSA：FN初始治疗流程图第十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期一高危患者需住院治疗，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物；推荐单一使用抗假单胞菌β内酰胺类药物，包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、头孢吡肟或头孢他啶；在一些特定情形下，在FN患者的初始经验性用药中需要加入抗革兰阳性菌活性的药物；低危患者初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗；推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。2012年中国指南第十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期一初始经验性用药中加入抗G+菌药物指征①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据②X线影像学确诊的肺炎③血培养为革兰阳性菌④临床疑有严重导管相关感染⑤任一部位的皮肤或软组织感染⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎链球菌定植⑦已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎2012年中国指南第十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期一中国指南：FN初始抗菌药物治疗流程图发热（≥38.3℃）和中性粒细胞缺乏（≤0.5×109/L）低危预期中性粒细胞缺乏≤7d

且病情稳定和无临床合并症高危预期中性粒细胞缺乏＞7d病情不稳定有临床合并症门诊应用抗菌药物如能耐受和吸收，口服药物医疗服务便利：电话，交通工具患者和医师共同决定住院静脉应用抗菌药物确诊感染需要静脉应用抗菌药物胃肠道不耐受患者和医师共同决定口服环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸左氧氟沙星门诊观察4~24h，保证经验性抗菌药物能够耐受且患者病情稳定才能进行门诊治疗如果有效且满足出院治疗标准住院静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单药治疗（以下任一种）哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶根据病情、X线摄片和（或）培养结果调整抗菌药物。例如：万古霉素或利奈唑胺用于蜂窝织炎或肺炎治疗添加氨基糖苷类并改用碳青霉烯类用于治疗肺炎或革兰阴性菌血流感染治疗甲硝唑用于腹部症状或疑有艰难梭菌感染的治疗第十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期一推荐C-8：门诊管理患者抗菌药物经验性治疗患者经验性治疗药物恶性肿瘤伴FN，低并发症风险且(青霉素不过敏)口服氟喹诺酮(环丙沙星或左氧氟沙星)+阿莫西林/克拉维酸上述(青霉素过敏)口服氟喹诺酮(环丙沙星或左氧氟沙星)+克林霉素上述，但以氟喹诺酮为基础的抗菌药物预防治疗后发热加重，及所处环境氟喹诺酮抵抗率＞20%不适用氟喹诺酮类作为初始经验治疗药物，应用适合门诊给药的静脉用药治疗，考虑允许住院治疗低风险、住院、病情稳定且对初始经验性使用静脉用抗菌药物敏感的患者，尤其是分类为无法解释的FN患者可逐步降阶梯至口服药物，及早出院，门诊随访观察因肿瘤治疗出现FN，且有中-高并发症风险的患者住院，静脉用抗菌药物治疗(推荐用药与2010年IDSA推荐一致)2012年ASCO指南第十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期一FN患者初始经验性抗菌药物治疗应基于：感染风险评估广谱抗菌药物，包括具有抗假单胞菌活性覆盖潜在感染微生物包括多重耐药菌（MDRO）既往耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染或定植感染部位当地药物敏感性器官功能衰竭/药物过敏既往抗生素治疗杀菌活性除外复杂病例或耐药，不推荐常规静脉联合药物治疗2013年NCCN指南第十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期一FN患者的初始经验性治疗2013年NCCN指南高风险患者静脉抗菌药物单药（下列药物选择一种）亚胺培南/西司他丁（1类推荐）美罗培南（1类推荐）哌拉西林/他唑巴坦（1类推荐）头孢吡肟（1类推荐）头孢他啶（2B类推荐）低风险患者口服抗菌药物联合治疗环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸（1类推荐）如既往使用过喹诺酮类药物预防治疗，不推荐口服抗菌药物治疗第十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期一FN经验性治疗推荐首选抗菌药物一览2010年IDSA指南2012年中国指南2012年ASCO指南2013年NCCN指南哌拉西林-他唑巴坦

（A-I）哌拉西林-他唑巴坦推荐用药同2010年IDSA指南哌拉西林/他唑巴坦（1类推荐）碳青霉烯类

（A-I）碳青霉烯类碳青霉烯类

（1类推荐）头孢吡肟

（A-I）头孢吡肟头孢吡肟（1类推荐）头孢他啶头孢他啶（2B类推荐）头孢哌酮-舒巴坦如有合并症或耐药菌，联合其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）（B-III）特定情形下，加入抗革兰阳性菌活性的药物第二十页，共三十七页，编辑于2023年，星期一五、抗菌药物的调整更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行（A-Ⅱ）极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物（A-Ⅰ）已证实的临床和/或微生物感染应接受适合于感染部位和对所分离出的微生物敏感的抗菌药物治疗（A-Ⅰ）

如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用（A-Ⅱ）中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰阴性、革兰阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物（A-Ⅲ）初始静脉或口服应用抗菌素治疗的低危住院患者，在病情稳定的情况下，可以简化其治疗方法（A-Ⅰ）对有持续性发热、接受4-7天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌治疗（A-Ⅱ）2010年IDSA指南第二十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期一IDSA：经验性抗菌治疗2－4天后再次评估第二十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期一在中性粒细胞缺乏期间，关于何时、如何做出调整抗菌药物覆盖的决定，应根据危险分层、确诊感染的病原菌和患者对初始治疗的反应等因素进行综合判断。在接受经验性抗菌药物治疗后，如果患者反复或持续发热＞3天时，应再次进行全面检查，包括一套新的血培养检查和根据相应症状进行相关的检查以寻找感染源。对于病情稳定却无法解释的发热患者很少需要更换抗菌药物，如果发现感染进展，则需相应地调整抗菌药物。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者，应将其抗菌方案扩展至能够覆盖耐药性G-菌和G+菌以及厌氧菌和真菌。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48h内无好转，应该住院重新评估，并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。应用广谱抗菌药物治疗4~7d后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续＞10d的患者建议加用经验性抗真菌治疗。2012年中国指南第二十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期一中国指南：经验性抗菌药物治疗患者2~4d的再次评估经验性抗菌药物治疗2~4d后低危高危根据培养结果和（或）感染部位调整抗菌药物无法解释的发热无法解释的发热持续性发热

病情不稳定热退

培养阴性住院（如果是门诊患者）静脉应用广谱抗菌药物治疗持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC≥0.5×109/L及更高确诊感染根据培养结果和（或）感染部位调整抗菌药物持续性发热病情稳定热退

培养阴性经验性抗菌药物治疗不变，对感染部位进行评估持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC≥0.5×109/L有效无效对于确诊感染，持续应用抗菌药物7~14d或更长，直至ANC≥0.5×109/L对新发或感染恶化部位检查和再行CT及MRI检查感染恶化部位培养/活检/引流

评估给药剂量和抗菌谱是否适当

考虑添加经验性抗真菌治疗

对血流动力学不稳定患者扩大抗菌谱第二十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期一NCCN指南：经验性治疗后每日观察经验性抗菌药物治疗3~5d内评估总体治疗反应治疗显效/疾病稳定

有退热趋势

感染症状和体征稳定或改善

血液动力学稳定ANC≥500细胞数/mcL经验性抗菌药物治疗不变

如果患者起始应用覆盖耐药G+菌的抗菌药物，继续应用初始抗菌药物持续治疗直至ANC≥500细胞数/mcL且不断升高根据临床表现，扩展抗菌谱方案，包括覆盖厌氧菌，耐药性G-杆菌和耐药性G+菌的抗菌药物

考虑CT检查进行再次评估

考虑加用G-CSF或GM-CSF（2类推荐）

确保覆盖念珠菌

咨询感染性疾病专科医生治疗无效/疾病不稳定

持续或间歇性发热

感染症状和体征未改善

血液动力学不稳定血培养持续阳性确诊感染发热源未知停止治疗ANC＜500细胞数/mcL继续当前治疗，直至ANC恢复

对于接受经验性抗菌治疗仍有持续发热≥4天的患者，应考虑应用具有抗霉菌活性的抗真菌药物治疗

治疗时间取决于临床进展、中性粒细胞恢复情况、药物毒性和感染性疾病专科医生意见初始抗菌药物持续治疗直至ANC≥500细胞数/mcL且不断升高

个体化抗菌药物治疗时间，基于：

中性粒细胞恢复情况

退热速度

感染部位

致病菌

患者潜在疾病第二十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期一目录1指南介绍2一线经验抗菌药物的变迁FN定义

病原体分布

风险评估

初始经验性抗菌治疗

抗菌药物的调整第二十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期一1997年IDSA指南初始治疗推荐方案指南推荐之哌拉西林/他唑巴坦发热(T≥38.3℃)+中性粒细胞减少(≤0.5×109)评价是否需要万古霉素？无指征有指征严重黏膜炎喹诺酮预防MRSA或PRSP定植明显的导管相关性感染低血压单药治疗万古霉素+头孢他啶两药治疗头孢他啶，或亚胺培南氨基糖苷类+抗假单胞菌青霉素类3天后评价ClinicalInfectiousDiseases1997;25:551–73第二十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期一1997年IDSA指南背景上市超过10年的抗菌药物包括：头孢噻肟，头孢曲松，头孢他啶，亚胺培南。头孢噻肟和头孢曲松缺少对假单胞菌的活性，未被推荐用于粒缺发热患者的经验性治疗。头孢他啶和亚胺培南被推荐用于单药治疗。上市不足5年的抗菌药物包括：哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、美罗培南。抗假单孢菌青霉素类被推荐用于联合治疗。有研究发现头孢吡肟和美罗培南用于单药治疗粒缺发热，可以媲美头孢他啶和亚胺培南。第二十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期一哌拉西林/他唑巴坦临床研究by1997哌拉西林/他唑巴坦的血液科研究不多，但初见成效。哌拉西林/他唑巴坦+庆大霉素治疗粒缺发热患者44例，安全有效1哌拉西林/他唑巴坦+阿米卡星，与头孢他啶+阿米卡星比较，入组858例，评价706例，治疗成功率相当，退热时间短，多因素分析治疗失败率低2以上两项研究被1997年指南引用1.JChemother.1992;4(5):281-52.AntimicrobAgentsChemother.1995;39(2):445-52第二十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期一ClinicalInfectiousDiseases2002;34:730–512002年IDSA指南初始治疗推荐方案低危高危不需要万古霉素需要万古霉素静脉口服单药治疗头孢吡肟，或头孢他啶，或碳青霉烯类环丙沙星+氨苄西林/克拉维酸两药治疗氨基糖苷类+假单胞菌活性青霉素或头孢吡肟，或头孢他啶，或碳青霉烯类含万古霉素万古霉素+头孢吡肟，或头孢他啶，或碳青霉烯类±氨基糖苷类3天后评价发热(T≥38.3℃)+中性粒细胞减少(≤0.5×109)第三十页，共三十七页，编辑于2023年，星期一单药和联合治疗中增加了头孢吡肟和美罗培南。IDSA比较了三类药物对革兰阳性细菌的疗效：头孢吡肟和碳青霉烯类对草绿色链球菌和肺炎球菌具有出色的活性，优于头孢他啶。头孢他啶依然推荐为初始经验治疗，但是IDSA做出如下说明：ESBL和I型β-内酰胺酶降低了头孢他啶用于单药治疗的疗效。关于哌拉西林/他唑巴坦，IDSA指出：有研究发现哌拉西林/他唑巴坦可以有效地作为单药治疗粒缺发热，但是较其他药物，研究还不广泛。2002年指南更新内容第三十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期一以下两项研究被IDSA引用：前瞻随机研究，哌拉西林/他唑巴坦较头孢吡肟，单药治疗有效率相当，退热时间相当1。前瞻随机多中心安慰剂对照研究，哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h，单药治疗或者联合阿米卡星，733例患者，疗效相当2。1.EurJMedRes.1998Jul20;3(7):324-30.2.ClinInfectDis2001;33:1295–301.哌拉西林/他唑巴坦临床研究by2002第三十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期一研究发现，粒