葡柚汁与药物相互作用

葡柚汁与药物相互作用第一页，共二十六页，编辑于2023年，星期一1.背景介绍2.作用机制3.研究进展4.总结讨论

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第二页，共二十六页，编辑于2023年，星期一葡萄柚葡萄柚(grapefnfit，学名citruaparadiai)亦名胡柚或西柚，原产美洲，因果实成串如葡萄而得名。其果汁略有苦味，但口感舒适，在美国是很多人早餐的必备饮料。现在，地产和进口的葡萄柚及其果汁在中国的消费量也在日益增长。其主要成分是黄酮类,如柚皮素、槲皮素、山柰酚等。其中，柚苷(naringin)味苦，且特征性地存在于葡萄柚中，一杯葡萄柚汁所含柚苷可达数百毫克，不同类型或品牌的葡萄柚汁活性成分的含量可能不同。与其他柑桔类果汁不同的是，葡萄柚汁有可能与许多临床常用药物发生相互作用。第三页，共二十六页，编辑于2023年，星期一

葡萄柚汁与药物的相互作用是在20世纪80年代末偶然发现的。当时钙离子通道阻断剂非洛地平（felodipine）作为降压新药尚处于开发研究阶段。Bailey等在观察含酒精饮料对非洛地平的影响时，为了掩盖酒的气味，分别在测试和对照组中加用了葡萄柚汁，其结果是所有实验组的血药浓度都显著地高于文献值。随后以水作对照进行的实验表明，葡萄柚汁分别与非洛地平或硝苯地平（Nifidipine）合用时，确能导致后者血药浓度升高，同时舒张压亦明显下降.第四页，共二十六页，编辑于2023年，星期一Benet的研究组织报道在MDCK-MDR1细胞,葡萄柚抑制许多P-gp底物的泵出。Sawada的研究显示葡萄柚抑制P-gp介导的药物流出,在Caco2细胞中减少长春新碱的转运。同时,长春新碱也是CYP3A4的底物,这个结果也涉及到CYP3A4的抑制。这表明与葡萄柚的药物相互作用是由于肠道药物吸收时对P-gp和CYP3A4的共同作用的结果。作用机制第五页，共二十六页，编辑于2023年，星期一CYP3A4与P-gpCYP3A4是细胞色素P450家族中最重要的一个氧化酶，已知药物当中大约有50%的是经由它代谢失活，它主要存在于小肠简单柱状上皮细胞以及肝脏实质细胞当中。CYP3A4底物非洛地平的平均绝对生物利用度只有15%。第六页，共二十六页，编辑于2023年，星期一InhibitionoftropicalfruitsonCYP3A番木瓜龙眼猕猴桃芒果西番莲果石榴红毛丹果台湾阳桃,星果柚子,葡萄柚巴伦西亚桔HidakaM,OkumuraM,FujitaK,OgikuboT,YamasakiK,IwakiriT,SetoguchiN,ArimoriK

DrugMetabDispos2005;33:644-648.第七页，共二十六页，编辑于2023年，星期一

膜转运体是药物药动学、安全性以及有效性的主要决定因素。它们是细胞及细胞器的“门卫”，控制着许多重要物质如糖、氨基酸、核苷酸以及药物等的摄取和外排。SLCsuperfamilies

(solutecarriertransporters)1.OATPs2.PEPTs 3.OCTs4.OCTNs5.MCTs……ABCsuperfamilies(ATP-bindingcassettetransporters)1.MDR1(P-gp)2.MRPs3.BCRP……Membranetransporters第八页，共二十六页，编辑于2023年，星期一转运体在肠道、肝脏、肾小管上皮细胞以及一些重要的屏障组织（血脑屏障、血睾屏障和胎盘屏障）都有表达，其中以肝脏和肠当中含量最高。当很多研究都围绕着肝脏及肾脏上的转运体进行，对于肠道这个药物吸收主要部位上的转运体研究相对较少。第九页，共二十六页，编辑于2023年，星期一MDR1(P-gp)

MDR1(P-gp)是肠道当中研究的最多的外排转运体，它的发现源于它与多个抗癌药物发生相互作用。它处于肠细胞的顶端侧（即靠近肠腔一侧），通过将其底物外排进入肠道内而起到限制口服药物的生物利用度的作用。

许多研究表明，P-gp具有较宽的底物特异性。第十页，共二十六页，编辑于2023年，星期一CYP3A4与P-gp

P-gp和CYP3A4具有广泛重叠的底物，且二者在小肠中同时存在，他们能够相互协调起到共同限制口服药物生物利用度的作用。第十一页，共二十六页，编辑于2023年，星期一葡萄柚汁影响的口服药物有很多,最初研究发现葡萄柚增加降压药非洛地平的生物利用度,此后,研究者在临床上观察到更多的显著的药物相互作用,包括常用的钙离子通道阻断剂维拉帕米、二氢吡啶尼卡地平、地尔硫卓、降血脂药辛伐他汀、免疫抑制剂环孢霉素A、他克莫斯、β-受体阻滞药他林洛尔、塞利路尔、抗组胺药特非那定、胃肠道动力药西沙比利、镇静催眠药地西泮、抗精神病药物氯米帕明、镇痛药右美沙芬、HMG-CoA抑制剂洛伐它丁、HIV的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、抗寄生虫药青蒿素等。受葡萄柚汁影响的药物第十二页，共二十六页，编辑于2023年，星期一CompanyLogo使生物利用度增加＜5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加15~20%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17-β-雌二醇使生物利用度增加30~40%：环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米使生物利用度增加60%：硝苯地平使生物利用度增加70%：奎尼丁使生物利用度增加80%以上：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）葡萄柚汁对各药影响不同第十三页，共二十六页，编辑于2023年，星期一进一步研究发现葡萄袖汁中含有黄酮类、呋喃香豆素及其它许多化学成分。Bailya川等报道,黄酮类和吠喃香豆素6,7一二羟基基佛手昔亭是葡萄袖汁与药物相互作用的重要成分。柚苷（naringin）能竞争性地抑制CYP3A4活性,但强度较弱,由于其在葡萄袖汁中含量较高,所以对CYP3A4有一定的抑制作用。naringin第十四页，共二十六页，编辑于2023年，星期一GuoLQ等人将葡萄柚汁离心，在上层得到大量（R）-6，7-二羟基佛手苷亭，同时在沉淀中得到多种同类的二聚化合物，分别按顺序命名为GF-1-1~GF-1-6。其中许多是CYP3A4的强抑制剂，因含量较少，总体或许可能不会很大。葡萄柚汁中的许多成分对CYP3A4有抑制作用，但对P-糖蛋白的作用不太明确，葡萄柚汁能明显抑制P-糖蛋白的功能而使环孢菌素的血药浓度升高，但由哪种或哪几种活性成分起作用，尚未见研究报道。佛手柑素（Bergamottin）第十五页，共二十六页，编辑于2023年，星期一人肝微粒体温孵试验辛伐他汀(10–100uM)，肝微粒体蛋白（0.5mg/ml）分别与逐渐增加的BG（10–50uM)）温孵10min。第十六页，共二十六页，编辑于2023年，星期一大鼠肝微粒体温孵试验辛伐他汀(10–100uM)，肝微粒体蛋白（0.5mg/ml）分别与逐渐增加的BG（10–50uM)）温孵10min。结果显示，BG抑制辛伐他汀的代谢，并且属于混合型代谢抑制第十七页，共二十六页，编辑于2023年，星期一大鼠肝细胞温孵试验大鼠肝细胞，辛伐他汀(50–250uM)与逐渐增加的BG（25–100uM)）温孵。同样显示BG抑制辛伐他汀的代谢，并且属于混合型代谢抑制第十八页，共二十六页，编辑于2023年，星期一肝CYP450具有种属差异性在人体中，NRG和BG具有相同的Ki值（分别是29±8uM和34±5uM），这表明BG可能抑制了辛伐他汀在肝脏的代谢。此外，虽然BG在葡萄柚汁中含量很低（12-44uM,而NG为420-2345uM），假设它被全部吸收，其血浆浓度为3-11mM，由于Ki值低于血浆浓度，即它仍会抑制辛伐他汀的代谢。第十九页，共二十六页，编辑于2023年，星期一十九个健康的年龄在22-63岁间的高加索人志愿者，其中有13名女性，六名男性，且被当地伦理委员会批准。实验持续8周，每周周二分别饮用不同浓度的GFR200ml后口服包含10mg右美拉芬氢溴酸盐的50ml水（27uM右美拉芬），其中第一，三，五，七周为水，第二，四，六，八周分别为1×（一杯单强度GFL），0.5×,0.25×,2×。分别收集0-2h及2-4h尿液。尿液被分为若干份并于-20度储存。葡柚汁的最低抑制剂量研究第二十页，共二十六页，编辑于2023年，星期一来源，制作工艺，储存条件的差异，使葡柚汁的质量都有很大的差异，在本次实验中，采用的是来源于Mainfrucht的白葡柚汁柚苷含量分析：1×GFR，离心，取10ul上清液进样，用LC-MS/MS分析。柚皮素，佛手柑素，6′,7′一二羟基基佛手昔亭含量测定：加入乙酸乙酯（v/v=1/1），超声，离心，取有机相，用氮吹仪除去过乙酸乙酯，用甲醇/水（1/1）复溶，取10ul进样，用LC-MS/MS分析。为了确定质量，为以后的研究提供依据，测定了葡柚汁中的活性成分：分离：采用ReprosilPurODS3色谱柱分离，流动相为150mm×2mm,5um,流动相：A为0.1%甲酸,B为甲醇并在15min内由10%递增至40%，在25min内递增至70%，在下一个12min内递增至95%，并维持13min，流速为200ul/min。结果如下：1×GFJ中含柚苷最为丰富，为845uM，而柚皮素为0.816uM，佛手柑素，6′,7′一二羟基基佛手昔亭分别为27.4uM，37.0uM。第二十一页，共二十六页，编辑于2023年，星期一右美拉芬在体内的代谢：第二十二页，共二十六页，编辑于2023年，星期一样品处理：DEX：500ul尿液加入内标【】DEX【】右啡烷涡旋离心上清液DOR:DORGLU,HOMGLU500ul尿液加入葡萄糖醛酸酶37°水浴18h足量冰甲醇涡旋,离心加入内标涡旋,离心上清液MOM500ul尿液盐酸使PH为2加入内标【】DEX涡旋,离心上清液LC-MS/MS进样分析第二十三页，共二十六页，编辑于2023年，星期一3A4代谢产物HOM+MOM+MOMGLU变化1×为最低抑制剂量，0.25×,0.5×变化不明显，且抑制随剂量增加而增加。第二十四页，共二十六页，编辑于2023年，星期一1机体因素葡萄柚汁与药物相互作用存在个体差异,但在同一个体内的试验具有可重复性,这说明此相互作用取决于个体内在因索。研究表明,葡萄袖汁对美国黑种人的影响比对白种人的影响明显。静注同量的硝苯地平,葡萄袖汁对南亚人的Auc增加高于白种人,这是由于南亚人体内对硝苯地平的清除体系仅是白种人的50%,因此半衰期延长。葡萄柚汁对男性的Auc增加高于女性，葡萄袖汁对小肠CYP3A4含量的降低与饮用葡萄袖汁前的水平有关,不同个体间CYP3A4含量可相差10倍以上,因此葡萄柚与药物相互作用的个体差异部分是小肠中CYPA34含量的不同造成。影响葡萄袖汁作用的因素第二十五页，共二十六页，编辑于2023年，星期一2，时间因素服用葡萄柚汁的时间不同,其作用时间有所差别，葡萄袖汁的半衰期约12小时,饮用250ml后,其作用用可维持24小时,所以,即使在服药前几小时饮用葡萄袖汁,也会发生相互作用。有研究发现在服用非洛地平前4小时给予葡萄袖汁,非洛地平的AUC和C