如何清洁验证年培训

如何清洁验证年培训第一页，共三十九页，编辑于2023年，星期五培训内容1、法规要求?2、什么是清洁验证？3、如何选择目标化合物？4、如何取样？5、如何检测?6、如何做定期监测？第二页，共三十九页，编辑于2023年，星期五1、法规要求中国2010版GMP，第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

第三页，共三十九页，编辑于2023年，星期五1、法规要求ICHQ7：

第12.7CleaningValidationWHOGMP:

第12.7CleaningValidation(同ICHQ7是一致的)

第四页，共三十九页，编辑于2023年，星期五1、法规要求《制药工艺验证实施手册》（何国强主编，化学工业出版社出版）《药品GMP指南》原料药分册（国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写，中国医药科技出版社出版）

可参考的书籍：第五页，共三十九页，编辑于2023年，星期五1、法规要求FDA的清洁验证指南APIC的清洁验证指南

注APIC：欧盟化学工业委员会(CEFIC)的原料药委员会(APIC）

可参考的指南：第六页，共三十九页，编辑于2023年，星期五2、什么是清洁验证？清洁检查：每次清洁后，进行取样检测，直至检测结果符合要求。这种方式是否适用于我们做新产品的清洁效果评价？如何评价清洁效果是否达到要求？清洁验证：对某一个清洁的方法进行一次验证，如果验证能够符合要求，那么之后每次采用该方法进行清洁都能够符合要求。第七页，共三十九页，编辑于2023年，星期五2、什么是清洁验证？探讨一个问题：是先有清洁程序还是先有清洁验证？第八页，共三十九页，编辑于2023年，星期五2、什么是清洁验证？我们目前的方式是：先有程序；再根据程序制定清洁验证方案再根据方案开展验证验证结束后证明该清洁程序可用第九页，共三十九页，编辑于2023年，星期五2、什么是清洁验证？更为合理的方式是：先有验证方案，方案中已经包括了如何进行清洁（即清洁的程序）；根据方案中的清洁描述起草清洁记录（供车间工人使用）；根据方案开展验证；起草验证报告，结束验证；将方案中关于清洁的描述内容剥离，形成清洁程序。即在进行清洁验证的过程中是没有清洁程序的，按照方案进行清洁，但是方案中对清洁的描述是详尽的。第十页，共三十九页，编辑于2023年，星期五2、什么是清洁验证？一个完整的清洁验证包括以下6个方面的内容：建立清洁的可接受标准；建立清洁程序，包括：鉴别设备的最难清洁处、鉴别被清洗物质的特性（活性、批量、清洗物、溶解能力等），确定清洁溶剂或试剂、设计清洁方法；取样程序及验证；分析方法及验证；验证报告。第十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物需要考虑两个层次的问题：3.1、选择哪一个作为我们的目标化合物？3.2、目标化合物选择了之后，我们的可接受标准是多少？第十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物首先我们来解决第一个问题：3.1选择哪一个作为我们的目标化合物？有以下三种情况：BCA专用的生产线共用生产线：品种一次性增加共用生产线：品种逐个增加第十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物首先我们来解决第一个问题：3.1选择哪一个作为我们的目标化合物？第一种情况：A专用的生产线这是最简单的情况，通常我们选择专用产品作为目标化合物。如果要做得更加全面还需要考虑以下因素：是否在过程中有使用了毒性大、溶解性差的物质，且该物质没有反应完

全，残留比较多？是否在过程中有副反应，生成了毒性大、溶解性差的物质？是否使用了成分比较复杂的清洗剂？（一般用水）第十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物首先我们来解决第一个问题：3.1选择哪一个作为我们的目标化合物？第二种情况：B共用生产线：品种一次性增加产品名称毒性溶解性颜色、气味A10ug/cm3易溶无B40ug/cm3溶解无C50ug/cm3溶解无D50ug/cm3微溶有比如一次性增加A、B、C、D四个品种，见下表格：第十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物首先我们来解决第一个问题：3.1选择哪一个作为我们的目标化合物？第三种情况：C共用生产线：品种逐个增加这种情况是我们目前最多的情况，比如已有A、B、C三个品种，现在需要增加D品种，见下表格先生产产品后生产产品先生产产品后生产产品ADDABDDBCDDCA、B、C为原先已有的产品，其清洁后的残留数据从已有的清洁验证中收集，需要考虑A、B、C在D中的残留数据是否是可接受的；本次验证应该做的是D的残留在A、B、C中是否可接受第十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题：3.2我们的可接受标准是多少？目前通用的计算方式有两种（目视清洁不描述）残留物浓度限度：10mg/kg，即10ppm；基于日治疗剂量的限度：也称生物学活性的限度，即最低日治

疗剂量的1/1000；上述两种计算方式，哪种计算得到的数据更加严格，就选择哪个。

第十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题：3.2我们的可接受标准是多少？按第一种方式来计算残留物浓度限度：10mg/kg，即10ppm；计算公式：先生产品种可接受残留量=10mg/kg×下一品种生产批量举例：比如先生产产品A，再生产产品B，产品B的批量为M(kg)，则产品A在产品B中的可接受总残留量=10×M（mg）

第十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题：1、我们的可接受标准是多少？按第二种方式来计算基于日治疗剂量的限度：生物学活性的限度，即最低日治疗剂量的1/1000计算公式：

第十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题：3.2我们的可接受标准是多少？按第二种方式来计算基于日治疗剂量的限度：生物学活性的限度，即最低日治疗剂量的1/1000；举例：先生产产品A，后生产产品B，产品A的最小剂量为2mg，最大日剂量为10mg，批量为100kg，产品B的最小剂量为5mg，批量为150mg，按照日剂量限度的计算方式，A产品清洁后的可接受残留总量为？

第二十页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物举例：先生产产品A，后生产产品B，产品A的最小剂量为2mg，最大日剂量为10mg，批量为100kg，产品B的最小剂量为5mg，最大剂量为20mg，批量为150kg，按照日剂量限度的计算方式，A产品清洁后的可接受残留总量为？可接受残留总量=2×1500000/20/1000=150mg

第二十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物基于前面的内容，我们来考虑实例，以共线生产A、B、C四个品种为例，A、B、C产品信息如下：

产品名称最小剂量MTD最大剂量MDD批量A2mg10mg100kgB5mg20mg50kgC50mg150mg250kg注：如A产品每日使用1~5片，每片2mg，则最低日剂量为2mg，最大日剂量为10mg第二十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物先列出前后生产的矩阵组合1、采用第一种方式计算：10ppm浓度计算方式完成表格空白部分内容

后生产产品先生产产品ABCABC第二十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物先列出前后生产的矩阵组合2、采用第二种方式计算：日剂量千分之一完成表格空白部分内容

后生产产品先生产产品ABCABC第二十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期五3、如何选择目标化合物讨论以下这种情况：A产品共3个生产岗位涉及的设备分3段，分别为a1、a2、a3，B产品共4个生产岗位，涉及的设备分4段，分别为b1、a2、a3、b4。即其中a2、a3设备是两个产品共用的。则计算A在B中的残留或者是B在A中的残留可以仅仅计算a2和a3设备残留的总和。注：需要在清洁验证中说明设备列表及与其他产品的共用情况，方便清楚的计算。第二十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期五4、如何取样？通常有以下几种取样方式：淋洗法擦拭法浸泡法第二十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期五CompanyLogo4、如何取样？淋洗法：优点：取样面积大，对于不便拆卸的设备能够取到，对擦拭不能擦到的也能够取到；缺点：只能基于残留物易于溶解，并且保证设备内表面需要被浸润。淋洗法得到的样品如在外观上有颜色，有异物，可以直接判定为不合格，无需检测，所以淋洗法通常先进行目视检查。淋洗法的回收率：我们目前的回收率标准：不锈钢是多少？搪玻璃是多少？衬四氟是多少？第二十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期五4、如何取样？擦拭法：优点：能够直接对最难清洁部位取样，能够有效弥补淋洗取样不能取到的残留物；缺点：对大的复杂和难以接触区域取样困难。擦拭法的回收率（推荐为不小于50%，推荐做3个浓度，每个浓度做3份计算RSD）：我们目前的做法：1个浓度做5份，计算RSD；回收率标准分别为：不锈钢是多少？

搪玻璃是多少？

衬四氟是多少？第二十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期五CompanyLogo4、如何取样？浸泡法：主要是适用于如离心机袋、真空袋、收粉袋的清洁后取样。浸泡法的的回收率：我们目前的回收率标准是多少？不同材质的袋子，其回收

率都不相同，都需要做。第二十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期五5、如何检测检测的方法一般有：HPLCTLCTOCUVpH（通常作为辅助）电导率目视（通常作为辅助）第三十页，共三十九页，编辑于2023年，星期五5、如何检测

清洁验证所采用的分析方法，在清洁验证开始之前应完成方法学验证。

分析方法验证，代表性的验证原则：ICHQ2

清洁验证中的分析对象是残留物，分析方法的验证与杂质定量验证的原则相似。第三十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期五5、如何检测我们目前采用的仪器分析方法为：HPLCHPLC分析方法验证：专属性；准确度；精密度（重复性、中间精密度）；

定量限和检测限；线性和范围；溶液稳定性；耐用性；第三十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期五5、如何检测定量限和检测限

定量限指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。检测限指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。第三十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期五5、如何检测定量限和检测限定量限和检测限通常采用信噪比法确定。定量限：信噪比为10:1

检测限：信噪比为（2~3）:1信噪比：已知低浓度的样品信号：空白样品的信号第三十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期五5、如何检测定量限和检测限第三十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期五5、如何检测线性和范围

线性：在设定范围内，检测结果与供试