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文档简介
恶性肿瘤化学治疗中山大学肿瘤医院内科梁颖恶性肿瘤的化学治疗第1页肿瘤化疗发展成绩A.若干不治之症变为可治之症:
淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意,但已经有进步乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌等C.辅助化疗降低复发率,改进疗效
乳腺癌、大肠癌、NSCLC、骨肉瘤等D.新辅助化疗提升切除率,降低伤残
乳腺癌、直肠癌、喉癌等恶性肿瘤的化学治疗第2页
50年来肿瘤化学治疗不停进步启示不应持消极、无所作为消极态度恶性肿瘤的化学治疗第3页概念肿瘤化学治疗应用抗癌药品杀伤肿瘤细胞,是一个全身性治疗伎俩与适于不足肿瘤肿瘤外科学和放射治疗学有本质不一样,是肿瘤综合治疗主要伎俩之一恶性肿瘤的化学治疗第4页人—肿瘤—药品之间关系恶性肿瘤的化学治疗第5页肿瘤化疗总论肿瘤化疗发展史抗肿瘤药品分类和作用机制抗肿瘤药品不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗临床应用恶性肿瘤的化学治疗第6页化疗发展史
50年代
合成CTX及5-Fu
有效抗肿瘤药品合成第二个里程碑
60年代肿瘤细胞动力学药代动力学大部分当前所用抗癌药已发觉急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈
20世纪40年代氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗开端恶性肿瘤的化学治疗第7页70年代DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成;化疗方案日趋成熟第三个里程碑80年代生物反应修饰剂;抗药性探索;5%肿瘤患者可治愈90年代新抗癌药进入临床;多药耐药基因发觉;生物治疗;基因治疗;疗效深入提升化疗发展史恶性肿瘤的化学治疗第8页抗肿瘤药品分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类恶性肿瘤的化学治疗第9页氮芥类:氮芥、环磷酰胺,异环磷酰胺,苯丁酸氮芥(瘤可宁),苯丙氨酸氮芥(美法兰)亚硝脲类:CCNU,BCNU,Me-CCNU烷基磺酸钠:马利兰三嗪类:氮烯咪胺乙烯亚胺类:噻替派金属盐类:顺铂,卡铂,草酸铂1烷化剂恶性肿瘤的化学治疗第10页l
机制:释放活泼烷化基团,
经过烷化作用与DNA分子形成交叉联接,
或在DNA分子和蛋白质间形成交联,
细胞死亡
1烷化剂恶性肿瘤的化学治疗第11页l
种类:环磷酰胺(CTX)、氮芥、亚硝脲类、顺铂(DDP)、
卡铂、草酸铂
l
机制:释放活泼烷化基团,经过烷化作用与DNA分子形成交叉
联接,或在DNA分子和蛋白质间形成交联,细胞死亡烷化剂周期非特异性(对增殖和非增殖细胞都有很强毒性),作用强,浓度依赖性毒性:主要骨髓抑制、迟发性毒性不育、致癌、肾毒性、呕吐适应症:淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、肉瘤恶性肿瘤的化学治疗第12页叶酸拮抗剂:甲氨蝶呤嘧啶类:5-氟脲嘧啶,卡培他滨胞苷类:阿糖胞苷,吉西他滨,氟达拉滨嘌呤类:6-巯基嘌呤2抗代谢类种类恶性肿瘤的化学治疗第13页2抗代谢类
作用机制-化学结构与正常代谢物相同,竞争抑制核酸代谢主要酶,取代DNA或RNA合成所需前体物质,从而影响DNA合成-主要干扰核酸合成,S期细胞作用最大—周期特异性,对非增殖细胞作用很小-剂量提升曲线变平,对干细胞无作用,骨髓抑制短而轻恶性肿瘤的化学治疗第14页—种类:氨甲喋呤(MTX)、氟脲嘧啶(5-Fu)
阿糖胞苷(Ara-C)、羟基脲(HU)
吉西他滨(GEM)、氟达拉滨(Fludarabin)
—机制:干扰核酸代谢而影响DNA合成
MTX二氢叶酸还原酶(DHFR)
5-Fu胸苷酸合成酶(TS)
HU核苷酸还原酶
Ara-C抑制DNA多聚酶
—周期特异性(S期),作用较弱,时间依赖性
—毒性:主要粘膜炎
—适应症:血液肿瘤、消化道肿瘤
抗代谢类恶性肿瘤的化学治疗第15页3抗肿瘤抗生素l种类:阿霉素(ADM)、柔红霉素、表阿霉素、
博莱霉素(BLM)、更生霉素(Act-D)、丝裂霉素(MMC)l机制:蒽环类:嵌入DNA相邻碱基,影响模板功效,抑制RNA生成
恶性肿瘤的化学治疗第16页抗肿瘤抗生素l种类:阿霉素(ADM)、柔红霉素、表阿霉素、
博莱霉素(BLM)、更生霉素(Act-D)、丝裂霉素(MMC)l机制:蒽环类:嵌入DNA相邻碱基,影响模板功效,
抑制RNA生成
BLM:直接使DNA单链断裂MMC:与DNA交叉联结l周期非特异性,抗瘤谱广l毒性:蒽环类心脏毒性,BLM肺纤维化,骨髓抑制l适应症:淋巴瘤、乳癌、胃癌、白血病恶性肿瘤的化学治疗第17页抗肿瘤药品分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂恶性肿瘤的化学治疗第18页微管蛋白抑制剂作用机理微管蛋白
微管20nm干扰微管蛋白合成: 长春碱类
干扰微管蛋白解聚: 紫杉类使有丝分裂停顿恶性肿瘤的化学治疗第19页微管蛋白抑制剂长春花碱类抗有丝分裂—与微管蛋白结合,阻止微管聚合和形成,细胞分裂停顿在中期,干扰细胞增殖包含:长春花碱,长春新碱,长春酰胺、失碳长春花碱常见毒性:神经毒性和骨髓毒性紫杉类:抗有丝分裂—促进微管双聚体装配并阻止其去多聚化,抑制有丝分裂时纺锤体形成包含:紫杉醇,紫杉特尔(泰素帝)常见毒性:过敏、骨髓抑制,神经毒性、脱发等恶性肿瘤的化学治疗第20页抗肿瘤药品分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂恶性肿瘤的化学治疗第21页抗肿瘤药品—拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I抑制剂包含:喜树碱类如CPT-11,Topotecan作用机制:干扰DNA复制副作用:恶心、呕吐、骨髓抑制、严重腹泻等适应症:肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌拓扑异构酶II抑制剂包含:鬼臼类如VP16,VM26作用机制:干扰DNA复制毒性:骨髓抑制适应症:睾丸肿瘤、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤恶性肿瘤的化学治疗第22页抗肿瘤药品分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类恶性肿瘤的化学治疗第23页抗肿瘤药品—激素类雌激素、孕激素和雄激素等与细胞内对应受体结合,促进一些激素依赖性肿瘤细胞乳腺癌、前列腺癌生长激素类抗肿瘤药品如:雌激素受体抑制剂:三苯氧胺芳香化酶抑制剂:来曲唑LH-RH类似物:抑制FSH和LH,负反馈使卵巢功效衰竭,人工绝经,诺雷德恶性肿瘤的化学治疗第24页抗肿瘤药品分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类恶性肿瘤的化学治疗第25页抗肿瘤药品—分子靶点类癌症发生、发展过程中关键作用靶点:细胞膜分化相关抗原(CD20、CD22、CD52、CD117)表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)血管内皮生长因子及其受体法尼基转移酶当前临床广泛应用分子靶点药品:美罗华、易瑞沙、Erlotinib、C225、AVSTIN、Hercepin等恶性肿瘤的化学治疗第26页当前临床广泛应用分子靶点药品美罗华:CD20表示滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤,弥漫大B细胞性淋巴瘤赫赛汀:HER2过表示乳腺癌格列卫:慢粒白血病(BCR/ABL),胃肠间质瘤(C-kit)易瑞沙:EGFRTKI,非小细胞肺癌Erlotinib:EGFRTKI,非小细胞肺癌C225:
EGFR抗体,头颈癌,肠癌AVASTIN:VEGF抗体,肠癌,乳腺癌,肺癌恶性肿瘤的化学治疗第27页九十年代以后新药Paclitaxel(Taxol),紫杉醇Docetaxel(Taxotere),多西紫杉醇,泰素帝Gemcitabine(Gemzar),吉西他滨Vinorelbine(Navelbine),失碳长春花碱CPT-11,依立替康Topotecan,拓扑替康恶性肿瘤的化学治疗第28页肿瘤化疗总论肿瘤化疗发展史抗肿瘤药品分类和作用机制抗肿瘤药品不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗临床应用恶性肿瘤的化学治疗第29页抗肿瘤药品毒副作用近期④局部刺激(药品外渗)共性①骨髓抑制②胃肠道反应③脱发⑤过敏反应个性①心脏毒性②肺毒性③神经系统毒性④肝脏毒性⑤肾脏毒性恶性肿瘤的化学治疗第30页化疗药品不良反应及防治骨髓抑制血WBC下降:感染(抗菌治疗和G-CSF应用)血RBC下降:贫血(输注RBC和Epo应用)血小板下降:出血(输注血小板和Tpo应用)
BLM,L-ASP恶性肿瘤的化学治疗第31页化疗药品不良反应及防治胃肠反应
1.恶心呕吐:急性延迟性先期性
顺铂,阿霉素预防及处理:化疗前给予5-HT3受体抑制剂皮质激素非药品治疗恶性肿瘤的化学治疗第32页化疗药品不良反应及防治胃肠反应2.腹泻与便秘
5-Fu、MTX、CPT11
处理:止泻剂、缓泻剂对症支持、纠正水电解质紊乱,易蒙停预防感染恶性肿瘤的化学治疗第33页化疗药品不良反应及防治胃肠反应3.粘膜炎
抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C),抗生素类(ADM、ACTD、MMC),植物碱类(VCR、VDS、VP-16)及大剂量烷化药
预防:保持口腔卫生和营养处理:清洁(生理盐水、碳酸氢钠)润滑(水或油性润滑剂)镇痛(粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等)继发感染者抗炎治疗恶性肿瘤的化学治疗第34页化疗药品不良反应及防治肝脏毒性
大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类等多以ALT升高为主,可逆
处理:停药、调整药品及剂量保肝对症支持治疗定时查肝功效恶性肿瘤的化学治疗第35页化疗药品不良反应及防治肾及膀胱毒性
DDP、MTX、CTX、IFO
预防:全方面评价,选择适当药品处理:DDP水化、利尿大剂量MTX予CF解救IFOmesna预防膀胱出血恶性肿瘤的化学治疗第36页化疗药品不良反应及防治心脏毒性
蒽环类(ADM、柔红霉素DNR),赫赛汀,紫杉醇
ADM单药累积量<450mg/m2,联适用药累积量<550mg/m2
气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰
处理:调整化疗方案、停药对症治疗检测心功效,心脏彩超,心电图检验恶性肿瘤的化学治疗第37页化疗药品不良反应及防治肺毒性
BLM、MTX、BCNU、CTX,易瑞沙
弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化
预防:控制药品总剂量BLM<300mg亲密观察、X线、肺功效检验处理:及时停药皮质激素、抗感染、对症支持恶性肿瘤的化学治疗第38页化疗药品不良反应及防治神经毒性
长春碱类、紫杉醇,DDP、草酸铂处理:亲密观察、及时调整药品剂量及时停药草酸铂防止冷接触恶性肿瘤的化学治疗第39页化疗药品不良反应及防治过敏反应
L-ASP、BLM、TAXOL
І型变态反应,给药后一小时内发生。荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克处理:用药前做皮试(L-ASP)预先给予皮质类激素,苯海拉明,西咪替丁(TAXOL)备有抢救设备(氧气、气管插管人工气囊、苯海拉明、肾上腺素)恶性肿瘤的化学治疗第40页化疗药品不良反应及防治皮肤毒性
皮肤色素从容ACD、MTX、5-FU、BLM等皮肤增厚、角化BLM
手足综合征:希罗达
处理:防止日晒、摩擦,停药后可恢复恶性肿瘤的化学治疗第41页化疗药品不良反应及防治药品外渗
ADM、MMC、HN2、VCR等
预防:注射点选择(前臂近心侧静脉)深静脉插管化疗处理:停顿化疗抽吸残留药品对应解毒药,硫代硫酸钠(HN2)局部止痛消炎(激素),冰敷或热敷,抬高患肢,理疗,外科治疗。恶性肿瘤的化学治疗第42页化疗药品不良反应及防治脱发
TAXOL、ADM、CTX恶性肿瘤的化学治疗第43页化疗药品不良反应及防治远期毒性
1.性腺机能障碍不育、闭经,发育迟缓烷化剂(HN2、CTX、亚硝脲类、马利兰、马法兰等)
2.第二肿瘤停顿治疗后2-10年,高峰在5年左右烷化剂、亚硝脲类
处理正确掌握化疗适应症,儿童防止过分治疗防止不适当长久维持治疗合理制订和选择化疗方案恶性肿瘤的化学治疗第44页肿瘤化疗总论肿瘤化疗发展史抗肿瘤药品分类和作用机制抗肿瘤药品不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗临床应用恶性肿瘤的化学治疗第45页
细胞周期动力学
细胞增值周期
无增殖力细胞G0(静止期细胞)死亡细胞经过生长和分裂而完成增值全过程G1DNA合成前期
SDNA合成期G2DNA合成后期M有丝分裂期MG1SG2恶性肿瘤的化学治疗第46页肿瘤生长动力学
非增殖群增殖群无增殖力细胞
生长部分G0(静止期细胞)增殖比率(GF):处于活跃增殖期细胞,占总体细胞百分数恶性肿瘤的化学治疗第47页肿瘤细胞动力学倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所需时间Normal
cellDividingMalignant
transformation2cancer
cellsDoubling4cellsDoubling8cellsDoubling16cells1millioncells
(20doublings)
undetectable1billioncells
(30doublings)
lumpappears1trillioncells
(40doublings–2lb/1kg)41–43
doublings
—Death恶性肿瘤的化学治疗第48页抗癌药品按细胞周期分类:1.细胞周期非特异性(CCNSA)杀灭休眠期和增殖期细胞2.细胞周期特异性(CCSA)杀灭增殖细胞比静止期细胞多时相特异性,时相非特异性恶性肿瘤的化学治疗第49页肿瘤化疗总论肿瘤化疗发展史抗肿瘤药品分类和作用机制抗肿瘤药品不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗临床应用恶性肿瘤的化学治疗第50页肿瘤化学治疗临床应用确定治疗目标用药合理选择加强支持治疗克服抗药性恶性肿瘤的化学治疗第51页化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
1.
根治性化疗(Curativechemotherapy)适合用于化疗可能治愈肿瘤选取公认标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程,足剂量不要随意延长化疗间隔加强支持治疗,主动防治化疗合并症恶性肿瘤的化学治疗第52页化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
1.
根治性化疗(Curativechemotherapy)适合用于化疗可能治愈肿瘤化疗敏感肿瘤:儿童急性白血病淋巴瘤何杰金氏病睾丸癌小细胞肺癌绒癌肾母细胞瘤恶性肿瘤的化学治疗第53页
化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
1.
根治性化疗(Curativechemotherapy)适合用于化疗可能治愈肿瘤选取公认标准联合化疗方案
组方标准:单药治疗有效作用机制不一样作用时相不一样毒性反应不一样临床证实有效恶性肿瘤的化学治疗第54页化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
1.
根治性化疗(Curativechemotherapy)适合用于化疗可能治愈肿瘤选取公认标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞恶性肿瘤的化学治疗第55页肿瘤细胞负荷恶性肿瘤的化学治疗第56页抗肿瘤药品杀伤动力学1012106101210111010109108107106每次只能杀伤一定百分比而不是一定数量肿瘤细胞(一级动力学〕,所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤临床上完全缓解不等于治愈恶性肿瘤的化学治疗第57页化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
1.
根治性化疗(Curativechemotherapy)适合用于化疗可能治愈肿瘤选取公认标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程,足剂量不要随意延长化疗间隔恶性肿瘤的化学治疗第58页化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
1.
根治性化疗(Curativechemotherapy)适合用于化疗可能治愈肿瘤选取公认标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程,足剂量不要随意延长化疗间隔主动防治化疗合并症——近期、远期毒性恶性肿瘤的化学治疗第59页
化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
2.
辅助性化疗(adjuvantchemotherapy)根治手术后用于毁灭亚临床微小转移灶,是根治性治疗一部分
不少实体肿瘤在局部治疗时,已经有亚临床转移II期乳腺癌10年内转移率达50%-80%骨肉瘤截肢后一年内肺转移率85%恶性肿瘤的化学治疗第60页
化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
2.
辅助性化疗(adjuvantchemotherapy)根治手术后用于毁灭亚临床微小转移灶,是根治性治疗一部分。术后尽早开始化疗应用标准方案适于乳腺癌,结直肠癌,NSCLC、骨肉瘤等恶性肿瘤的化学治疗第61页MOSAICtrialforCRC大肠癌术后辅助化疗恶性肿瘤的化学治疗第62页IncidenceofColorectalCancerU.S.N=152,000StageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%EligibleforAdjuvantChemotherapyN=83,000(55%)83,000x3年x5%=12540恶性肿瘤的化学治疗第63页化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
2.
辅助性化疗(adjuvantchemotherapy)根治手术后用于毁灭亚临床微小转移灶,是根治性治疗一部分术后尽早开始化疗应用标准方案适于乳腺癌,结直肠癌,非小细胞肺癌、成骨肉瘤,儿童实体瘤等安全性恶性肿瘤的化学治疗第64页化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
3.
新辅助性化疗(Neoadjuvantchemotherapy)指在局部治疗(手术、放疗)前先用化疗,普通2–3疗程
目:(1)化疗使局部肿瘤缩小,降低手术或放疗范围,降低手术损伤,使不可手术变成可手术
(2)去除远处微小转移灶,改进预后
优点:
1.肿瘤脉管系统比较通畅
2.病人全身情况好,易耐受强烈化疗
3.肿瘤小,生长比率高,化疗比较敏感
4.使手术时肿瘤活力低,不易血行播散
5.可从切除标本中了解化疗敏感性(>60%坏死-有效)
适应症:头颈癌、乳腺癌、骨肉瘤、肛管癌、膀胱癌恶性肿瘤的化学治疗第65页化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
4.
姑息性化疗(palliactivechemotherapy)化疗不十分敏感肿瘤,晚期癌症病人减轻症状,延长生存,提升生存质量非根治性治疗,注意权衡化疗利弊,防止过分强烈化疗适于晚期非小细胞肺癌,胃癌,肝癌,结直肠癌,鼻咽癌,胰腺癌等多数实体肿瘤恶性肿瘤的化学治疗第66页
化学治疗临床应用
(一)确定治疗目标
5.研究性化疗(InvestigativeChemotherapy)是指探索性新药或新化疗方案临床试验,是推进肿瘤化学治疗进步必由之路必须遵照:
(1)符合公认医疗道德准则,受试者同意,伦理委员会同意
(2)严密、科学试验设计(GCP,Good
ClinicalPractice)恶性肿瘤的化学治疗第67页肿瘤化学治
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