慢性阻塞性肺疾病急性加重抗菌治疗的重要地位

慢性阻塞性肺疾病急性加重

抗菌治疗的重要地位*AECOPD：慢性阻塞性肺疾病急性加重L.CN.GM.02.2015.2852精选课件目录1慢性阻塞性肺疾病概况2COPD的诊断与评估3掌握AECOPD的病原学特点5AECOPD抗菌治疗的剂型、疗程4AECOPD的抗菌治疗精选课件我国COPD发病率居高不下我国各地区COPD发病率(%)FangXetal.Chest.2011;139;920-929..一项我国2002-2004年COPD流行病学调研分析COPD流行病学调研显示：我国40岁以上人群中COPD患病率高达8.2%(超过4300万人)不同地区发病率不同，且男性多高于女性多数地区发病率高于WHO预估中国的COPD发病率(6.7%)精选课件COPD频繁加重患者疾病严重程度更甚LeeSJetal.TubercRespirDis.2012;72(4):367-373.急性加重比例(%)一项2010年3月-2010年10月纳入某医院的60例COPD患者，根据急性加重频率将患者分为频繁急性加重组(每年急性加重≥2次)和非频繁急性加重组，分析患者的临床特征精选课件COPD频繁加重加速肺功能下降5频繁加重者不频繁加重者FEV1%预计值45±17.265.3±21.8P=0.001LeeSJetal.TubercRespirDis.2012;72(4):367-373.精选课件AECOPD患者生存率随时间的延长而降低SuissaS,etal.Thorax.2012;67(11):957-63.纳入1990-2005年期间73106例首次入院AECOPD患者，进行17年随访，直至2007年3月，分析AECOPD的长期死亡风险对AECOPD患者长达17年随访显示：AECOPD患者生存率随时间的延长而降低第3.6年时，AECOPD患者死亡率约为50%第7.7年时，AECOPD患者死亡率上升至75%第17年时，

AECOPD患者死亡率高达96%随访时间(年)生存率4精选课件COPD的死亡率/mediacentre/factsheets/fs315/en/WHO-2015年最新实况报道2012年，超过300万人死于COPD，相当于当年全世界所有死亡的6%超过90%的COPD死亡发生在低收入和中等收入国家精选课件我国COPD患者多以轻、中度患者为主，所占比例高达70.7%1诊断比例低仅25%主动就诊1仅35.1%明确诊断1仅30%接受规范治疗2我国COPD诊治现状钟南山.中华结核和呼吸杂志.2012;35(4):243-245.白晶.医学与社会.2010;7(23):30-34.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.AECOPD专家共识指出：预防、早期发现和科学治疗AECOPD是临床上的一项重大和艰巨的医疗任务3精选课件目录1慢性阻塞性肺疾病概况2COPD的诊断与评估3掌握AECOPD的病原学特点5AECOPD抗菌治疗的剂型、疗程4AECOPD的抗菌治疗精选课件GOLD-2015中关于COPD的诊断GOLD指南强调凡是有呼吸困难、慢性咳嗽和(或)咳痰症状，以及有危险因素暴露史的患者应怀疑COPD具有上述临床表现者需要进行肺功能检查，应用支气管扩张剂后第一秒用力呼吸量(FEV1)/用力肺活量(FVC)＜70%，可确定存在持续性气流受限，继而诊断为COPD但应该注意采用这样的得固定比值来定义气流受限，对于老年人可能会导致过度诊断，而对于年龄＜45岁的人群，尤其是轻度COPD患者，则可能导致漏诊金哲，王广发.中国医学前沿杂志(电子版).2014;6(2):94-97.GOLD2015精选课件依据患者临床症状判断其病情严重程度，选择不同治疗场所轻慢性急性加重早期、病情较轻的患者症状明显加重重度慢阻肺出现新体征或原有体征加重有严重伴随疾病初始治疗方案失败高龄诊断不明确院外治疗无效或条件欠佳严重呼吸困难，对初始治疗反应不佳意识障碍经氧疗和无创通气仍低氧血症，并持续或呈进行性恶化；和(或)高碳酸血症无缓解或恶化；和(或)严重呼吸性酸中毒无缓解或恶化患者病情严重程度不同，治疗场所选择不同门诊治疗住院治疗ICU治疗中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):255-264.急性加重病情严重程度重精选课件AECOPD潜在住院的临床指征临床症状显著增加，如静息状态下呼吸困难加重潜在的严重COPD新出现的生理指标(如发绀、周围水肿)初始AECOPD治疗失败严重合并症(如心衰、新发的心律失常)急性加重频发老年家庭支持治疗无效GOLD2015GOLD-2015

推荐AECOPD患者的住院指征2015精选课件入住ICU潜在的临床指征严重呼吸困难，对初始急诊治疗无充分的临床应答精神意识改变(混乱、嗜睡、昏迷)尽管采用吸氧和无创急性通气，患者仍持续或恶化低氧血症(Pa02＜5.3kPa,40mmHg)和/或严重呼吸酸中毒(pH＜7.25)侵入性机械通气血流状态不稳定患者，需使用升压药治疗GOLD-2015推荐AECOPD患者入住ICU的指征GOLD2014精选课件通过肺功能分级对患者病情分层，临床症状通常在FEV1显著下降(通常FEV1<50％)后开始逐渐增加1.SutherlandERetal.NEngJMed.2004;536:2689–26972.GOLD2015.通过肺功能评估，对患者病情严重程度分层FEV1(％预计值)1005020症状肺功能正常肺功能下降疾病的进程临床症状重度轻度肺功能分级气流受限程度FEV1占预计值%GOLD1轻度≥80%GOLD2中度50%~79%GOLD3重度30%~49%GOLD4极重度＜30%气流受限严重程度的肺功能分级注：为吸入支气管舒张剂后的FEV1值FEV1与临床症状的关系GOLD-2015推荐使用“田”字表评估病情患者特征肺功能分级急性加重次/年mMRCCAT评分风险症状A低少GOLD1-2≤10-1＜10B低多GOLD1-2≤1≥2≥10C高少GOLD3-4≥20-1＜10D高多GOLD3-4≥2≥2≥10风险(加重史)mMRC0-1mMRC≥2CAT<10CAT≥10

风险(气流受限分级)(A)(B)(D)(C)1234≥210症状GOLD2015精选课件应用mMRC/CAT问卷评估COPD患者症状呼吸困难评价等级呼吸困难严重程度0级只有在剧烈活动时感到呼吸困难1级在平地快步行走或步行爬小坡时出现气短2级由于气短，平地行走时比同龄人慢或者需要停下来休息3级在平地行走约100m或数分钟后需要停下来喘气4级因为严重呼吸困难而不能离开家，或在穿脱衣服时出现呼吸困难mMRC问卷改良版英国医学研究委员会呼吸问卷CAT评分慢阻肺患者自我评估测试问卷(分)我从不咳嗽我总是在咳嗽我一点痰也没有我有很多很多痰我没有任何胸闷的感觉我有很严重的胸闷感觉当我爬坡或上1层楼梯时，没有气喘的感觉当我爬坡或上1层楼梯时，感觉严重喘不过气来我在家里能够做任何事情我在家里做任何事情都很受影响尽管我有肺部疾病，但对外出很有信心由于我有肺部疾病，对离开家一点信心都没有我的睡眠非常好由于我有肺部疾病，睡眠相当差我精力旺盛我一点精力都没有123456123456123456123456123456123456123456123456通过mMRC问卷或CAT问卷对患者主观症状做出评估中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):255-264.2014年我国最新专家共识对AECOPD严重程度的评估共识推荐：AECOPD发生后应该与患者加重前的病程、症状、体征、肺功能测定、动脉血气分析及其他实验室检查指标进行比较，以判断AECOPD的严重程度CaiBQ,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2014;381-95病史体征FEV1的严重程度病情加重或新症状出现的时间既往加重次数(急性加重，住院)合并症目前稳定期的治疗方案既往应用机械通气的资料辅助呼吸肌参与呼吸运动胸壁反常运动进行性加重或新出现的中心性紫绀外周水肿血流动力学不稳定右心衰竭征象反应迟钝精选课件GOLD-2015中COPD急性加重风险的评估GLOD肺功能分级急性加重次数/年住院次数/年3年死亡率GOLD1：轻度？？？GOLD2：中度0.7-0.90.11-0.211%GOLD3：重度1.1-1.30.25-0.315%GOLD4：极重度1.2-2.00.4-0.5424%COPD患者气流受限越严重，急性加重次数、住院次数越多，死亡率越高GOLD2015肺功能是

AECOPD急性加重频率的独立预测因素GumusAetal.PulmMed.2014;2014:329476.入选89例AECOPD住院患者，进行血像、生化常规和动脉血气分析。出院后稳定期进行肺功能测试。1年中每3个月对患者进行一次随访P值FEV1%预计值0.011*血肌酐0.619血尿酸0.696血清蛋白0.975血清球蛋白0.006*血清镁＜0.001*血小板计数0.188线性回归分析影响COPD急性加重频率的因素*具有显著差异AECOPD≤2次/年(n：43)AECOPD≥3次/年(n:46)P值FEV1%预计值45±1634±100.001*精选课件肺功能测试

在预测门诊AECOPD中的作用指标FEV1%＜50%

或AECOPD≥2(n=105)FEV1%≥50%

和AECOPD＜2(n=89)敏感性(%)FEV1%＜50%(n(%))85(80.9)0(0)80.9FEV1%≥50%(n(%))20(19.1)89(100)AECOPD≥2(n(%))66(62.8)0(0)62.8AECOPD＜2(n(%))39(37.2)89(100)FEV1%＜50%

和AECOPD≥2(n(%))46(43.8)0(0)P值0.004FEV1%预计值在预测门诊AECOPD中具有良好的敏感性一项在2012年3月至9月间纳入194例COPD门诊患者的调查，比较不同方法在诊断COPD中的作用，评估指南推荐评估方法的准确性ZhangR,TanX,HeQuanying,etal.ChinMedJ(Engl).2014;127(14):2594-8.CAT评分与AECOPD的关系CAT平均分数(分)P＜0.001P＜0.001CAT平均分数(分)CAT评分可做为评估治疗AECOPD疗效的有效工具患者既往COPD急性加重≥2次，CAT评分显著高于既往急性加重＜2次TuYHetal.BMCPulmMed.2014Mar11;14:42.研究纳入诊断为AECOPD的患者78例，入选患者均在急性加重时和治疗7天后完成了CAT，SGRQ和mMRC评估，评估各种评分系统在评估AECOPD治疗中的作用目录1慢性阻塞性肺疾病概况2COPD的诊断与评估3掌握AECOPD的病原学特点5AECOPD抗菌治疗的剂型、疗程4AECOPD的抗菌治疗精选课件COPD急性加重频率与细菌分离间的关系细菌分离无细菌分离P值年龄(平均，年龄)65.764.40.574性别(n，女/男)19/589/280.599CRP(平均，mg/ml)50白细胞(平均，×109cells/L)11.611.50.942沉降速率(平均，min/h)28.423.10.435FEV1(平均，预计值%)54.759.50.184CAP(平均)18.516.00.301急性加重次数(平均)1.430.840.002GOLD分级(n，A/B/C/D)8/19/18/296/11/11/120.801入选2012年9月至2013年12月期间土耳其科尼亚某医院呼吸科114例AECOPD患者AydemirYetal.IntJChronObstructPulmonDis.2014Sep27;9:1045-51.GOLD分级、FEV1、CAT评分、年龄与细菌的检出并无相关性急性加重频率与有无细菌分离显著相关，检出细菌组患者急性发作频率高精选课件总计肺炎链球菌卡他莫拉菌流感嗜血杆菌COPD急性加重期患者细菌检出率增加DavinderSGarcha,etal.Thorax.2012;67(12):1075–1080.一项来自伦敦2007年1月-2011年3月，从纳入的134例COPD门诊患者中获得373份痰标本，通过qPCR分析，调查典型和非典型呼吸道病原菌在COPD中的发生率和负荷量COPD急性加重期患者的细菌分离率显著增加稳定期时，流感嗜血杆菌的检出率最高，急性加重期时，肺炎链球菌和卡他莫拉菌检出率显著增加

检出率(%)

稳定期急性加重期*P<0.05精选课件25平均气道细菌负荷（log10CFU/ml）稳定期急性加重期急性加重期平均气道细菌负荷约为稳定期的20倍AECOPD细菌负荷增加一项来自伦敦2007年1月-2011年3月，从纳入的134例COPD门诊患者中获得373份痰标本，通过qPCR分析，调查典型和非典型呼吸道病原菌在COPD中的发生率和负荷量P=0.0117DavinderSGarcha,etal.Thorax.2012;67(12):1075–1080.精选课件AECOPD细菌负荷增加总计肺炎链球菌卡他莫拉菌流感嗜血杆菌平均气道细菌负荷（log10CFU/ml）一项来自伦敦2007年1月-2011年3月，从纳入的134例COPD门诊患者中获得373份痰标本，通过qPCR分析，调查典型和非典型呼吸道病原菌在COPD中的发生率和负载量

稳定期急性加重在细菌阳性样本中，急性加重期气道典型细菌负荷均显著高于稳定期*P<0.05DavinderSGarcha,etal.Thorax.2012;67(12):1075–1080.精选课件不同检测方法检测AECOPD致病菌的分离率入选2012年9月至2013年12月期间土耳其科尼亚某医院呼吸科114例AECOPD患者AydemirYetal.IntJChronObstructPulmonDis.2014Sep27;9:1045-51.P=0.01细菌分离率(%)研究显示：PCR用于检测AECOPD致病菌的分离率显著高于痰培养结果，且可用于检测混合感染*PCR：聚合酶链反应精选课件采用不同方法对细菌检测的影响细菌检出率(%)P<0.001一项来自伦敦2007年1月-2011年3月，从纳入的134例COPD门诊患者中获得373份痰标本，通过qPCR分析，调查典型和非典型呼吸道病原菌在COPD中的发生率和负荷量P=0.004P<0.001P=0.001与培养方法相比，qPCR对典型细菌的检测具有更高的辨识力qPRC：定量聚合酶链反应DavinderSGarcha,etal.Thorax.2012;67(12):1075–1080.精选课件AECOPD患者肺功能与细菌分布29FEV1>50%FEV135-50%FEV1<35%LodeHetal.Infection.2007;35:143-149检出率(%)一项前瞻性研究，纳入1997年1月-2001年4月193例AECOPD患者，记录患者的临床表现，痰的特征，痰中微生物，肺功能和既往合并用药，计算特定的细菌病原学的风险因素，建立一种革兰氏阴性菌感染的预测模型GNEB：革兰阴性肠杆菌革兰阳性球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌是轻中度AECOPD患者的主要致病菌，铜绿假单胞菌多存在与肺功能较差的极重度患者中精选课件AECOPD的病原学微生物在急性加重期的作用致病菌流感嗜血杆菌在感染COPD加重患者中，导致20-30%的COPD加重肺炎链球菌在感染COPD加重患者中，导致10-15%的COPD加重卡他莫拉菌在感染COPD加重患者中，导致10-15%的COPD加重铜绿假单胞菌在感染COPD加重患者中，导致5-10%的COPD加重，且多发于重症肠杆菌分离于重症，但其重要性无法鉴定非典型病原体肺炎衣原体在感染COPD加重患者中，导致3-5%的COPD加重肺炎支原体在感染COPD加重患者中，导致1-2%的COPD加重SethiS,MurphyTF.NEnglJMed.2008;359(22):2355-65.08年发表于新英格兰杂志的著名综述指出：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌是AECOPD患最主要的致病菌铜绿假单胞菌仅占5-10%，且多见于重症患者；肠杆菌多分离于重症，但其重要性无法鉴定精选课件AECOPD的细菌分布特点入选2012年9月至2013年12月期间土耳其科尼亚某医院呼吸科114例AECOPD患者AydemirYetal.IntJChronObstructPulmonDis.2014Sep27;9:1045-51.痰培养和PCR检测结果均显示流感嗜血杆菌和肺炎链球菌是AECOPD的主要致病菌铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌仅在GOLD-D级患者中有检出精选课件正确认识铜绿假单胞菌感染危险因素经常(＞4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史近期住院史病情严重(FEV1占预计值%＜30%)应用口服类固醇激素(近2周服用泼尼松＞10mg/d)1234WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011Nov;17Suppl6E1-59.doi10.1111j.1469-0691.2011.03672.x以下情况提示铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现其中任意两项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能：精选课件目录1慢性阻塞性肺疾病概况23掌握AECOPD的病原学特点5AECOPD抗菌治疗的剂型、疗程4AECOPD的抗菌治疗COPD的诊断与评估精选课件临床结果早期抗菌治疗方案(n=67229)%，(95%CI)晚期#或非抗菌治疗方案(n=17392)%，(95%CI)P值2天后需机械通气1.07[1.06-1.08]1.80[1.78-1.82]＜.001住院死亡率1.04[1.03-1.05]1.59[1.57-1.61]＜.001治疗失败率9.77[9.75-9.80]11.75[11.70-11.79]＜.00130天再入院率7.91[7.89-7.94]8.79[8.74-8.83]＜.001费用($)4925(3496-7261)5084(3547-7652)＜.001早期抗菌治疗*AECOPD

有效降低死亡率，改善患者预后大样本回顾研究分析：早期抗菌治疗AECOPD有效降低患者死亡率，临床失败率，改善患者预后RothbergMB,etal.JAMA.2010;303(20):2035-42.2006年至2007年，一项回顾性队列研究，纳入413家医院的84621例AECOPD患者。其中79%的患者接受至少超过2天的抗菌治疗，分析患者早期接受抗菌治疗方案与晚期或非抗菌治疗方案的临床治疗结果比较*早期抗菌治疗方案：患者入院48h内接受抗菌治疗方案#晚期抗菌治疗方案：患者入院超过48h后接受抗菌治疗方案精选课件GOLD2015CaiBQ,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2014;381-95国内外指南推荐AECOPD抗菌治疗指征

2015年GOLD精选课件众多指南和共识明确关注AECOPD治疗近期及远期目标GOLD2015慢性阻塞性肺疾病诊治指南2013GOLD2015.中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):255-264.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂志.2014;34(1)1-11.缓解症状改善运动耐量改善健康状况防止疾病进展防止和治疗急性加重减少病死率近期目标远期目标精选课件年份指南/共识推荐抗菌药物2011年《成人下呼吸道感染诊治指南》阿莫西林/克拉维酸或者左氧氟沙星/莫西沙星2013年《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》病情较轻者青霉素、阿莫西林加或不加克拉维酸、大环内酯、氟喹诺酮类(如莫西沙星)、第1代或第2代头孢菌素类抗生素病情较重者β-内酰胺类/酶抑制剂、第2代头孢菌素类、氟喹诺酮类(如莫西沙星)和第3代头孢菌素类2014年《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识》阿莫西林/克拉维酸，左氧氟沙星或莫西沙星众多指南和共识一致推荐莫西沙星治疗无铜绿假单胞菌感染危险因素AECOPDWoodheadM,etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):1–24.中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):225-264.慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治专家组.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.精选课件常用抗菌药物抗菌谱青霉素G阿莫西林/克拉维酸阿奇霉素头孢呋辛头孢曲松左氧氟沙星莫西沙星G+菌肺炎链球菌++±++++G-菌流感嗜血杆菌0++++++卡他莫拉菌0++++++肺炎克雷伯菌0+0++++大肠杆菌/产ESBL肺炎克雷伯菌00000++非典型病原体肺炎支原体00+--++肺炎衣原体00+--++嗜肺军团菌00+--+++:通常敏感；0:通常耐药；±:敏感或耐药；-:无资料TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy44thedition广谱精选课件莫西沙星片剂对门诊AECOPD患者的细菌清除率RobertWilson,etal.TheEuropeanrespiratoryjournal.2012;40:17–27.一项前瞻性、国际多中心、随机、双盲、双模拟、非劣性对照研究。比较莫西沙星(400mgpoqd5天)和阿莫西林/克拉维酸(875/125mgpobid7天)治疗门诊AECOPD的临床疗效细菌清除率(%)95%CI(-13.1to19.0)95%CI(8.1to37.1)95%CI(-21.2to15.8)MAESTRAL研究莫西沙星片剂有效清除门诊AECOPD主要致病菌，清除率高达80%以上精选课件莫西沙星片剂治疗门诊AECB的临床成功率

*ITT：意向治疗人群；PP：符合方案人群临床成功率(%)95%CI(-0.7to9.5)95%CI(-3.0to8.5)一项多国家、多中心、随机、双盲、两种治疗方案的平行队列研究，比较口服莫西沙星片剂(400mgqd

5天)与标准抗生素治疗方案，包括阿莫西林(500mgtid7天)或克拉霉素(500mgbid7天)或头孢呋辛酯

(250mgbid7天)，治疗AECB的临床疗效以及对于长期预后的影响MOSAIC研究Robert,etal.CHEST.2004;125(3):953-964.莫西沙星片剂治疗门诊AECB临床成功率高于87%精选课件莫西沙星片剂对延长

门诊AECB患者发作间期的作用至再次出现AECOPD平均天数(天)

P=0.03Robertet,al.CHEST.2004;125(3):953-964.MOSAIC研究一项多国家、多中心、随机、双盲、两种治疗方案的平行队列研究，比较口服莫西沙星片剂(400mgqd

5天)与标准抗生素治疗方案，包括阿莫西林(500mgtid7天)或克拉霉素(500mgbid7天)或头孢呋辛酯

(250mgbid7天)，治疗AECB的临床疗效以及对于长期预后的影响莫西沙星片剂显著延长门诊AECB患者发作间期达132.8天，较对照组多14.8天精选课件无临床失败率细菌培养阳性ITT人群ITT人群1.000.950.900.850.800.750.700.650.60P=0.688P=0.015莫西沙星阿莫西林/克拉维酸莫西沙星阿莫西林/克拉维酸01020304050

6001020304050

60治疗期间治疗终点治疗结束后4周治疗结束后8周治疗期间治疗终点治疗结束后4周治疗结束后8周1.000.950.900.850.800.750.700.650.60ITT人群：意向性治疗人群对明确细菌感染的患者，莫西沙星片剂

显著延长门诊AECOPD患者临床急性发作间期RobertWilson,etal.TheEuropeanrespir