代谢性骨病的治疗原则

第三节代谢性骨病的治疗原则根据病因和病理生理变化，各种代谢骨病的具体诊断方法和程序各异，但基本方法和原则程序是相同的。本章主要介绍常见代谢性骨病诊断的方法、原则与程序，同时对各种检测技术的诊断价值和临床意义进行循证比较。在诊断程序方面主要介绍骨密度异常、高钙血症和低钙血症的临床鉴别诊断步骤。应注意，这些均不是固定不变的，遇到具体病人时，应根据需要和可能，在循证诊断（evidence-baseddiagnosis）原则指导下，因人因地制宜，灵活应用。近年来在代谢性骨病的诊断方面有了很大进步。新的实验技术和特殊检查为代谢性骨病的临床早期诊断和病因鉴别提供了较特异而敏感的依据。但是，和其他疾病一样，代谢性骨病诊断的基础和关键首先是要收集完整而有价值的病史资料，通过体格检查发现阳性体征并确定有意义的阴性体征。如诊断仍有困难，应根据需要和可能，选择必要的实验室检查或特殊检查，以便早期明确诊断。【病史和症状诊断】一、病史采集现病史时，一般资料要详细。幼小儿童的年龄要注明出生月份（计算骨龄和评价发育）和出生时体重。要特别了解有无骨痛、骨畸形和活动受限；有无手足搐搦、精神失常或失眠；有无多尿、口渴、夜尿增多、尿痛、血尿、腰痛等。体重有无改变及变化的特点。例如，在临床上，医师很难对主诉为下背痛的病人作出明确的病因诊断，文献中也提出过不少的鉴别诊断方法和鉴别指南，虽然都可应用，但实用价值如何，有待进一步验证。Dudler等总结大量的经验和文献资料，指出避免漏诊、误诊和提高早期确诊率的关键仍在详尽的病史询问和细致的体格检查，这是最可靠、最基础和最经济的诊断方法。不管科技如何发达，任何先进设备和计算机都无法代替它们[1]。在老年人中，慢性“不明原因性疼痛”的主要病因为骨关节病、OP症、神经病变和肿瘤[2]，老年人长期疼痛要特别警惕代谢性骨病、糖尿病和肿瘤的可能。在既往史中，要注意了解有无长期消化道症状，如腹泻、便秘、食欲不振、偏食；有无神经精神失常、不能行走或负重，身材变短，自发性骨折或反复骨折史。既往X线检查是否发现过肾结石，异位钙化灶，是否有长期卧床史等。对有手足搐搦，肝、胆、肠重大手术史者要详细了解其原因和后遗症等。要特别注意询问有无甲亢、肢端肥大症、糖尿病、肾上腺疾病、性腺疾病及其他长期、重大、慢性疾病等病史。由于环境因素对骨代谢有明显影响，病史中要尽量收集饮食习惯、烟酒嗜好，生活和工作环境等有意义的资料，了解有无氟骨症流行及其他重金属接触史等；有无长期服药史，重点了解有无服用抗惊厥药、抗癫痫药、利尿剂、锂盐、铝盐、氟制剂及肾上腺皮质激素、甲状腺激素、雌激素和避孕药物史，因为这些药物可直接干扰骨的代谢，不少药物还对胎儿或哺乳期婴幼儿的骨发育有影响，导致各种骨骼病变。有不少继发性代谢性骨病仅凭确切的病史（如氟骨症和糖皮质激素所致OP症等）即可基本明确诊断。对女性来说，要查明月经初潮年龄，行经期、月经周期和量，绝经年龄和已绝经时间。了解生育情况，有无流产、早产，并记录计划生育情况，妊娠次数及产次等。过早绝经者，多产妇、无产妇及月经稀少者均为OP的高危因素。许多代谢性骨病为遗传性疾病，因而要仔细询问家族一级亲属中及相关成员中的类似疾病史，尤其要查询有无骨折、骨痛、早年驼背或其他骨骼畸形等病史。遗传学家系调查是诊断遗传性代谢性骨病或体质性骨病的基本依据，必须详尽、准确。二、症状诊断㈠身材过高和矮小身高是判断体格发育的重要指标之一，身高反映人体纵向发育（主要是骨骼的纵向生长）。身高是指从头顶到足底的长度，随着年龄的增大，身躯也随之长高。发育成熟后，由于长骨骨骺融合，身材即不再长高。影响身高发育的因素有遗传、种族、激素（GH、甲状腺素、性激素，IGF-1等）、营养状态、社会环境和躯体疾病等。人体身高的生长可分为两个阶段：青春期前和青春发育期。青春期前的身高随年龄增大而增长，1岁以后，每年呈匀速增长，年身高增长约5cm，1岁时的身高平均约80cm。据此青春期的儿童和少年，每岁身高可由下列公式计算：身高（cm）=80+（年龄×5）。在此时期，影响身高增长的激素有GHRH、GH、IGF-1、甲状腺激素和胰岛素。这些激素分泌增多，特别是GH过多则使身高过长；相反，这些激素分泌减少，则使身高生长减慢，如不及时治疗则导致矮小症。人体格发育在青春发育期增长很快，此期促使身高快速增长的主要激素是性激素和GH。儿童及少年评判其身高是否发育过快或缓慢，应与同年龄、同性别的正常儿童平均身高值来衡量。身高大于同年龄、同性别的正常儿童或少年平均身高加2个标准差者为身高过长；反之则身高增长过慢[2]。引起儿童和少年期身高生长过快的内分泌疾病有由GH分泌过多的巨人症和性早熟（真性与假性），后者在儿童和少年期，身高可超过同年龄、同性别平均身高的2个标准差，但由于性激素分泌过多而使骨骺过早融合，故最终身高矮于正常成年人的平均身高。成年期GH分泌过多时，由于骨骺已经融合，骨骼只能横向生长，故引起肢端肥大症而身高无变化。引起身高生长过慢和矮小的内分泌疾病主要有GHRH、GH释放激素受体基因突变、GH缺乏、GH不敏感综合征、IGF-1缺乏、无睾症、Turner综合征、肥胖性生殖无能症、单一性促性腺激素缺乏症等。在代谢性骨病中，引起矮小的疾病主要有成骨不全、软骨发育不良症、变形性骨炎、多发性骨纤维结构不良症、磷酸酶病、致密性骨发育不全综合征及各种遗传性体质性骨病[3]，详见第5篇各章节。（二）肥胖与消瘦肥胖与消瘦主要反映体重的变化。肥胖者体重超过标准体重的20%以上。但在特殊人群中，体重超重不一定是肥胖，如举重和健美操运动员，体重虽超重，但不是肥胖，而是肌肉发达。体重低于同年龄、同性别正常人平均标准体重20%者为消瘦。体重受诸多因素的影响，如遗传因素、神经精神因素、躯体疾病、营养、经济状况和许多激素，后者包括GH、甲状腺激素、胰岛素、瘦素（leptin）、糖皮质激素、儿茶酚胺和性激素等。作用于下丘脑食欲中枢的激素和神经递质对体重也有重要的影响，如食欲素（orexin）和神经肽Y（neuropeptideY）等。发生肥胖的常见代谢性骨病和内分泌疾病有下丘脑疾病（下丘脑性肥胖）、Cushing综合征、胰岛素瘤、T2DM、性腺功能减低症、甲状腺功能减低症、糖原累积病、多囊卵巢综合征、代谢综合征（X综合征）等。引起消瘦的常见代谢性骨病和内分泌疾病主要有甲状腺功能亢进症，1型与T2DM（体重减轻较快）、肾上腺皮质功能减低症、Sheehan病、嗜铬细胞瘤、内分泌腺的恶性肿瘤、神经性厌食、胰性霍乱（血管活性肠肽瘤）等。不论是何种原因所致的消瘦或营养不良症均伴有骨量下降和峰值骨量（PBM）减少，至成年与老年期后易发生OP性骨折。（三）多饮与多尿多饮与多尿是代谢性骨病中较常见的症状。在下丘脑有口渴调节中枢，主要受血浆渗透压的调节。血浆渗透压升高则引起口渴而多饮，多饮引起多尿。肾脏水和电解质或其他血液成分滤过增多而肾小管又不能重吸收致使尿中溶质排出增加而引起尿量增多。尿排出水份增多，使血浆渗透压升高，从而引起多饮。多饮多尿症状较突出的主要有糖尿病、甲旁亢、肾小管性酸中毒和肾性骨营养不良症等疾病。（四）高血压、低血钾以这一主诉的代谢性骨病少见，主要见于Cushing综合征所致的OP症[5]。（五）皮肤色素沉着和脱失皮肤色素沉着可遍及全身，也可为局部。根据沉着色素的性质有黑色素、胡萝卜素和含铁血黄素，其中以黑色素沉着最为常见。与黑色素沉着有关的激素有促肾上腺皮质激素、雄激素和孕激素。前者是由于其分子结构中含有黑色素细胞刺激素；后者可能与刺激黑色素细胞作用有关。引起全身性黑色素沉着增加的特点即全身皮肤黑色素加深，特别是正常黑色素沉着明显的部位，如乳晕、脐孔、会阴肛门区及掌纹，平常易磨擦的部位黑色素沉着也更明显，但色深色浅连接处的皮肤无截然分界；其他无色素加深处也有黑色素沉着，如唇、口腔粘膜、牙龈和疤痕处。全身性黑色素沉着增加的继发性代谢性骨病有原发性肾上腺皮质功能减退症、Nelson综合征、先天性肾上腺皮质增生、异位ACTH综合征、ACTH依赖性Cushing病；引起局部黑色素加深的主要是McCune-Albright综合征[4，6]（皮肤有散在咖啡色斑，又名多发性骨性纤维增生不良症），详见第5篇第6章。后者咖啡色斑大小、形状不等，分布于颈、腰背、大腿及头部，与女性黄褐斑类似，表面呈褐黄色。（六）多毛与毛发脱落毛发有两种：毳毛和终毛。前者为无色素的毛，纤细较短；后者为成熟的毛，有色素、粗而长。根据毛发依赖于雄激素程度的不同，毛发又可分为性毛、非性毛和两性毛。性毛与雄激素关系最密切，只有雄激素存在时才有，女性一般正常情况不生长性毛。性毛包括耻骨上、下、腹正中、及大腿靠阴唇外侧、鼻毛、耳毛及鬓际（两鬓）；非性毛指头发、眉毛、睫毛、前臂和小腿毛；两性毛包括阴毛的下三角区、腋毛和唇毛。多毛症主要发生于女性，正常女性上唇两外侧可有色浅、短、少许小胡，下腹正中、乳晕也可有少数终毛，如果比较明显，加上前臂和小腿终毛较长，则为多毛症。多毛与遗传、种族、雄激素有关。在引起多毛的内分泌疾病中，多囊卵巢综合征，先天性肾上腺皮质增生（11β和21羟化酶缺陷）、Cushing病、卵巢产雄激素肿瘤、儿童甲状腺功能减低症（多在背部，病因不明）、特发性多毛和药物引起的多毛（如苯妥英钠，丹那唑、环孢霉素等）[7]，但这些疾病多无或仅有轻度的骨代谢异常。引起毛发脱落的病因很多，如皮肤病的脂溢性皮炎、斑秃、全秃等，影响毛发脱落的激素为肾上腺皮质和卵巢合成的雄激素。雄激素合成或分泌减少，则可使毛发脱落（包括性毛、非性毛和两性毛）。各种原因引起的睾丸功能减低症和（或）肾上腺皮质和卵巢功能减低症等。由于性激素与骨代谢的关系十分密切，所以凡遇有毛发脱落的患者均要想到继发性代谢性骨病可能。（八）男性乳腺发育正常新生儿、男性青春发育期及老年人均可有乳腺发育，但均为轻度，且为暂时性，可自行消退，属生理性。青春发育期后男性或青春期前的男孩如出现乳腺发育则属病理性。引起病理性男性乳腺发育的疾病有内分泌与非内分泌疾病两大类，前者见于Klinefelter综合征、完全性睾丸女性化，睾丸产雌激素肿瘤、真两性畸形、甲状腺功能亢进症、先天性肾上腺皮质增生等；这些内分泌疾病往往均伴有程度不一的骨代谢异常。（九）溢乳和闭经在女性中溢乳伴闭经也是较为常见的主诉，临床上称闭经-溢乳综合征。虽然此综合征多见于产妇，但未婚女性也可发生。溢乳和闭经虽常同时存在，但也可只有溢乳而无闭经，或只有月经周期不规则或经量减少，取决于血清泌乳素水平的高低。有溢乳症的男女常伴不育症。此综合征的发生与垂体泌乳素分泌增多有关。引起泌乳素分泌增多的原因有生理性、病理性和功能性。病理性溢乳和（或）闭经包括垂体泌乳素瘤，药物和特发性三类。在内分泌疾病中常见的泌乳素分泌增多的疾病有：泌乳素瘤（血清泌乳素水平常在200μg/L以上）、下丘脑-垂体其他肿瘤、垂体柄受压或断裂而使垂体门静脉血流被阻断和甲状腺功能减低。临床遇此综合征时，必须对病因进行分析[9]。（十）骨痛与自发性骨折骨痛常为代谢性骨病的常见症状。在代谢性骨病中以女性绝经后OP最为常见，严重者常发生自发性骨折，或轻微外伤即引起骨折。骨折后由于局部出血水肿压迫神经、或神经受牵扯和局部肌肉痉挛可引起局部疼痛，但没有骨折的OP者也可有骨骼疼痛，可能与骨小梁断裂有关。但个人对疼痛的敏感性不同，故疼痛的程度个体间有很大差异。除女性绝经后OP外，其他类型的OP症和大部分骨退行性变、骨肿瘤、骨骼的病理性骨折等均可出现类似的骨痛、自发性骨折，或轻微撞伤、跌倒后的骨折，应注意鉴别，详见本篇第2章和第3章。佝偻病以骨的畸形和假性骨折为特征，易发现骨盆畸形、四肢长骨畸形及头颅畸形。方颅、“O”形腿、“X”形腿为其特点。假性骨折（Looser线），多见于耻骨支、坐骨支、肋骨、肩胛骨外侧缘、髂骨翼、股骨上1/3和腓骨近1/3端。Looser线呈条带状，透明，易与一般的骨折鉴别，详见第3篇第1章及第4篇第10章。McCune-Albright综合征的骨痛为局限性，常有神经压迫症状，累及颅骨和面骨时，畸形很明显，皮肤常有Café-au-lait色素班。X线上主要表现为骨纤维结构不良症，可呈囊性，毛玻璃状，丝瓜筋样或虫蚀样改变，详见第5篇第6章。变形性骨炎亦为局灶性骨痛，呈钝痛、烧灼样痛或放射样痛，局部的温度升高，脊柱受累时常伴有神经压迫刺激症状，甚者出现下肢麻木或瘫痪。X线上的早期表现为溶骨性病变，病灶界限清楚。病灶内呈海绵状改变，结构紊乱。慢性期主要表现为骨硬化，局部的骨皮质增厚，伴骨小梁粗大。长骨受累时常出现弓形畸形，详见第5篇第4章。成骨不全的特点是骨脆性增加和骨量下降。累及关节时，可出现髋臼和股骨头移位，关节部位的骨端粗大、骨骺内钙化点及假关节形成，长骨受累时出现反复发作性多发性骨折，伴骨痂形成和骨畸形。成骨不全病人的骨痛和骨畸形亦较突出，但常伴蓝色巩膜、牙齿发育不良，具有一定的鉴别诊断意义，详见第5篇第2章。石骨病的骨痛一般不明显，但往往伴有明显的贫血、出血、发育障碍、反复感染、肝脏肿大。X线上的表现为骨皮质增厚，骨小梁消失，BMD增高及骨髓腔狭窄或消失。（十一）骨畸形骨骼畸形是代谢性骨病的常见表现。骨骼畸形可分为先天性和后天性两类。先天性骨发育障碍引起各种骨骼畸形主要见于染色体畸变（如21-三体综合征、22q11缺失综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征等）和骨骼系统的发育障碍性疾病，其中以体质性骨病（如骨骺发育异常、脊柱-骨骺发育异常、干骺异常、脊柱干骺异常、骨干异常、短肢畸形、肢体过长畸形、粘多糖病、糖脂病等）为突出，详见第5篇第14章。后天性骨骺畸形主要是各种代谢性骨病发育的后果，有些是反复性骨折-愈合-再骨折的结果。充分认识各种代谢性骨病骨骼畸形的特点，有助于疾病的早期诊断和鉴别诊断。【物理诊断】一、一般检查主要包括年龄与身高的比例、上部量和下部量比例、臂长与身高比例等，并测量身长、臂长和坐高。先天性骨发育障碍、软骨发育不良症、遗传性代谢性骨病患者常出现身体上、下部量比例失调、矮小和各种畸形。在发育方面，要重点检查骨的发育情况，有无骨发育缺陷、畸形、有无特殊体型、特殊面容，有无指甲脆裂、眉毛脱落和皮肤异常等。检查患者有无被动或强迫体位，有无特殊步态，有无跛行、行走时身体摇摆等体征。二、系统检查检查有无头颅畸形，如下颌前突、倒三角形面容、膜样颅骨、方颅、角颅、局部隆起等。头部畸形常提示患者有遗传性代谢性骨病或其他遗传性代谢性疾病。有无囟门闭合延迟、头后枕部毛发脱落及口腔牙齿、牙龈情况。检查时注意牙齿是否呈黄褐色（斑釉牙），有无口腔念珠菌感染，有无传导性耳聋及听力下降和平衡失调。重点检查有无蓝色巩膜、白内障、视乳头水肿、假性脑瘤表现、有无突眼、复视、眼肌瘫痪等。要检查两侧对称度，有无颈蹼、颈过短、颈部淋巴结肿大。颈部有无活动受限。检查胸部时，胸廓前后径及左右径比例，胸廓上下部长度，有无胸骨突出，有无鸡胸、佝偻病串珠、肋膈沟（Harrison沟）或漏斗胸，有无胸椎畸形、肋间隙宽度及对称度变化等。有无肋骨骨折或其他病变。乳腺有无肿块，有无邻近淋巴结肿大。除按常规检查腹部外，要重点了解有无脐疝、腹部肿块及肝脾肿大。脊柱及四肢是体格检查的重点部位。应重点了解有无脊柱畸形、压痛、叩击痛，有无活动受限及骨折。四肢有无畸形、有无指（趾）粗短、关节畸形，有无骨折、局部肿胀、压痛，有无“X”形或“O”形腿，有无肢端肥大、杵状指（趾）等。三、骨骼体格检查骨骼体格检查应按要求的步骤，对骨骼系统进行既全面又有重点的检查。诊查时要特别注意三点：⑴充分暴露检查部位；⑵左右或上下进行对比；⑶检查内容应包括形态、功能、疼痛及其他特殊检查。（一）脊柱检查首先从整体观察脊柱的生理弯曲和生理弧度是否有异常，检查棘突是否在同一直线上，两侧肩胛下角连线与两侧髂嵴连线是否平行，两侧肩胛中线是否对称，骶骨中线是否在枕骨结节与地面的垂直线上。如发现有脊柱侧弯，应了解哪一部分为原发性侧弯（通常为侧凸最大部分）。检查脊柱疼痛时，应确定肩胛的压痛点，如无固定的压痛点，要同时检查脊柱两侧的腰大肌和肾区压痛点。（二）颈部检查首先要注意观察颜面、头部的发育和对称性，注意有无颈椎前凸消失，后凸畸形，有无短颈或颈蹼等，颈椎的向前、向后和左右活动是否受限。短颈患者提示颅底凹陷症、颈椎畸形、先天性颈椎发育障碍、Turner综合征或假性甲旁减可能。斜颈多见于胸锁乳突肌挛缩或严重的颈椎病。颈部的功能检查主要包括颈项前屈、后伸、旋转、侧屈等试验。颈部的疼痛检查要了解压痛点部位和性质、颈椎病检查常伴第5~7颈椎棘突旁压痛。脊神经受累时，压痛点多位于下颈椎的横突、肩胛骨内侧及第1、2颈椎旁等处。必要时可行颈部的前屈旋颈试验（Fenz征）、椎间孔分离试验（引颈试验）、椎间孔挤压试验、颈脊神经根张力试验（Eaten征）等协助病因和病变部位的鉴别。（三）胸椎检查首先观察有无侧凸、后凸及畸形。由于胸椎的活动度很小，一般检查难以发现异常，必要时可用棘突间的宽度来判断。检查胸椎压痛时，先令患者双手抱肩，使两侧的肩胛骨尽量分开，然后再由上至下逐个检查棘突。怀疑胸椎活动受限时，可进行拾物试验。如患者不能伸膝弯腰，而只能取蹲位拾物时即为阳性。（四）腰椎与腰骶椎检查重点观察有无脊柱侧弯，腰前凸是否加大、变平或出现后凸。分别采取走、立、坐、卧位时，有无姿势改变。检查整个腰骶段有无包块、窦道、脓肿、压痛点及畸形。必要时还应检查椎旁、腰大肌、髂窝、腹股沟内侧等部位。腰椎的功能检查主要通过前屈、后伸、侧屈、旋转等试验来确定。腰椎是OP脊椎压缩性骨折和转移性骨肿瘤的好发部位，要仔细检查骶棘肌外缘、骶棘肌旁、棘突上、棘间和腰椎椎突等处是否有固定压痛点。腰椎的特殊检查很多，主要包括Thomas征、超伸展试验、直腿抬高试验、Laseque征、鞠躬试验、股神经牵拉试验等。通过这些试验可初步鉴别功能障碍的部位及病因。例如，Thomas征阳性见于腰椎疾病和髋关节疾病，直腿抬高试验阳性主要见于腰椎间盘突出症，而鞠躬试验阳性提示坐骨神经受压迫。（五）髋关节检查通过姿势和步态了解有无畸形。例如，先天性髋关节脱位者的臀部后凸，行走时呈鸭步；股骨颈骨折者的患肢外旋。发现腹股沟中点或臀部压痛常提示存在髋关节病变，髋关节旋转时出现疼痛常表示关节或周围有病变。四、代谢性骨病的常用临床诊断试验[8]以下所列为代谢性骨病临床诊断时的常用试验。这些试验或体征可为疾病的诊断提供重要依据，如发现患者存在“O”形腿或“X”形腿，提示患者可能有较重较长期的VD缺乏症。当然，VD缺乏的病因诊断必须参考病史、体查及必要的实验室检查与特殊检查资料，有时还必须依赖于疾病基因分析，才能最后明确诊断。在分析结果时，要注意这些常用试验与体征也存在两个方面的缺陷。一是特异性较差，一种体征或试验结果可见于多种疾病中甚至正常人中。例如，Chvostek征和Trousseau征既可见于低钙血症患者，亦可见于低镁血症、代谢性碱中毒甚至新生儿。二是它们的敏感性不高，一般均不是疾病的早期表现，例如，骨指数异常，多表示脊椎已有严重OP症，脊椎的压缩性骨折已相当明显，而此时的脊椎BMD多已下降了50%以上。骨发育不良主要有假性软骨发育不良（pseudoachondroplasia）和多发性骨干骺发育不良（multipleepiphysealdysplasia），它们在遗传病因上和临床表现上都是不均一的，轻者仅有关节僵直和疼痛，检查可发现骨骺的矿化延迟，重者除身材矮小，下肢畸形外，还可出现关节韧带松驰和劳动能力丧失。（一）“O”形腿立位，两足跟靠拢，两膝关节间相距3cm以下者为轻度，3~6cm为中度，6cm以上者为重度。此外，股骨颈、股骨及小腿的弯曲致军刀腿或马蹄内翻等与“O”形腿有同样的临床意义。（二）“X”形腿两膝关节靠拢，测量两踝间距离，3cm以下为轻度，3~6cm为中度，6cm以上为重度。（三）指端粗厚（digitusgross-thickness）又称“甲亢性肢端病”，可见于部分甲亢病人。观察病人指（趾）端，见其指（趾）端软组织肿胀，皮肤粗糙、增厚、末端指（趾）骨肥大呈杵状，指（趾）甲的游离边缘和甲床部分分离。（四）Erb征I为肢端肥大症体征之一。取坐位或仰卧位，检查者以间接叩诊法叩击胸骨柄，若出现浊音即为阳性。本征由于胸骨柄肥大和纵隔内器官肥大所致。（五）Erb征Ⅱ用小于6mA阴极电流可诱发运动神经反应者为阳性，其临床意义同欧勃征I。（六）圆柱状指（cylindricalfinger）观察病人双手十指，细长呈圆柱状，拇指尖端变钝，手掌变短，即为圆柱状指。此外，可有前额突出、颜面扁平，鼻梁低凹，眼距增宽，眼眦异位，两侧胫骨、肘部或臂部脱位，口腔有腭裂或出现小颌畸形，此征见于腭裂先天性脱位综合征。（七）掌骨征手握拳，观察掌关节远端。正常人由于第4第5掌骨较短，可见该两掌骨远端处不呈关节结节而呈凹陷。另一检查方法是将掌指关节屈曲，第4与第5掌骨远端连线延长应超过第3掌骨远端，即与中指不相交。如第4掌骨较短则上述连线与第3掌骨相交，即为阳性。见于假性甲旁减Ⅰ型或其他骨畸形、短指、桡骨弯曲及个别正常人。（八）坐高（sittingheight）3岁以下儿童测量顶臀长，3岁以上者应用坐高计测量。新生儿坐高为身长的70%，2岁时为60%，10岁时为52%，坐高明显超过身长的一半为婴儿型身材，坐高为身长的一半左右为成人型身材。（九）Schultz征伸舌，以手指轻叩舌面，出现舌面下凹为阳性，见于低钙血症和低镁血症。（十）Quant征头部呈T字形凹陷，由于额骨和顶骨隆起、颅缝凹陷所致，见于小儿佝偻病。（十一）Trousseau征亦称缺钙束臂试验。用血压计袖带包裹上臂，充气加压至桡动脉搏动声消失并维持3min,如出现手搐搦发作，腕关节屈曲，掌指关节半屈曲，并拢内收，指关节伸直，拇指对掌，即为阳性，见于低钙血症、低镁血症、碱中毒等。（十二）Chvostek-Weiss征亦称面神经征。以指尖或叩诊锤轻叩颧弓与口角间的面颊部，出现眼脸及口角抽动为阳性，见于各种原因所致的低钙血症、低镁血症、碱中毒等。但阴性并不能排除低钙血症的诊断。部分新生儿亦可为阳性。（十三）矮小（dwarfism）指身材低于标准身长3个标准差以上，或低于标准身长的30%以上者。见于体质性生长发育迟缓、家族性矮小体型及某些体质性骨病、营养不良、慢性疾病、内分泌疾病、骨代谢疾病等。在代谢性骨病中常见的病因有软骨发育不良综合征、假性软骨发育不良症、假性甲旁低、假假性甲旁低、性腺功能不全性骨病、GH缺乏或GH抵抗性矮小症、体质性骨病、Robinow综合征等。先天性甲减、克汀病、IGF-1缺乏症、3M综合征、Silver-Russell综合征、Cushing综合征、性早熟、泌乳素瘤等。（十四）助产士手（obstetricianhand）又称“圆锥形手”。在无促发因素干预时，自发性腕及掌指关节屈曲，指间关节伸直，拇指内收，手外形呈圆锥状，见于手足搐搦症。（十五）抓物样手（graspinghand）手掌肥厚、手指短，呈半屈状不能伸直，可伴有骨骼畸形和特殊面容，见于粘多糖症。（十六）佝偻病手镯（rachiticwirstlet）腕部呈钝圆形环状隆起，足踝关节处亦可有类似改变。见于佝偻病或成骨不全。（十七）骨性狮面（leontiasicassium）端坐位，诊视头面部，颅骨增大呈球形，颧弓高耸，眶缘突出明显，如狮面。见于变形性骨炎、骨软化症、骨纤维性异常增殖症等。本征亦见于晚期麻风病人。（十八）眉间高耸征眉间区高于正常为阳性。见于引起骨性狮面的疾病、肢端肥大症、佝偻病、地中海贫血、脑膜膨出症、脑积水及麻风等。（十九）前臂直尺试验嘱病人取端坐位，检查患侧上肢。检查者用一直尺紧贴小指的尺侧和肱骨内上踝，若尺骨茎突与直尺接触即为阳性，提示为科雷（Colles）骨折。（二十）扁平骨盆系幼年患佝偻病所致。骶岬被压向前，骶骨下段后移，骶骨变直后翘。扁平骨盆常致难产。【血生化指标测定】一、血清总钙XE"血清总钙"（totalserumcalcium）各实验室的正常值范围略有差异，测定方法不同也对结果有一定影响。常用的正常值为：婴幼儿2.5~3.0mmol/L（10～12mg/dl）；成人2.10~2.55mmol/L（8.4～10.2mg/dl）。Keating于正常成人血清钙及我院的正常参考值范围见表4-1-1。表4-1-1正常成人血清总钙值Keating等本院正常参考值年龄（岁）男性（mmol/L）女性（mmol/L）男性（mmol/L）女性（mmol/L）20~2.28~2.552.20~2.502.21~2.452.20~2.4730~2.25~2.532.20~2.502.27~2.502.24~2.4940~2.25~2.532.20~2.502.23~2.522.25~2.5150~2.23~2.532.20~2.502.26~2.522.28~2.5360~2.20~2.502.20~2.502.24~2.512.28~2.5270~2.20~2.482.20~2.532.28~2.542.30~2.55由上表可知，成人至70岁前，血清总钙均较稳定，95%以上的人群波动在2.20~2.50mmol/L(8.8~10.0mg/dl)之间。一般认为，如血清总钙低于2.20mmol/L(8.8mg/dl)或高于2.55mmol/L(10.2mg/dl)则属异常。除疾病外，实验性干扰因素很多，分析结果时应予注意。（一）血钙值偏高主要原因有：⑴标本处理不当，试管口软木塞接触血清，木塞中钙进入血标本中；⑵血标本久置空气中，血液被浓缩。（二）血钙值偏低主要原因是：⑴用草酸盐抗凝，血清钙与草酸结合成草酸钙沉淀；⑵血细胞吸收钙；⑶血清白蛋白降低，每1g白蛋白/dl可结合0.8mg钙。因此,可用4.0g/dl白蛋白为基数，每降低1g白蛋白加0.8mg钙校正。或用下列公式计算校正值，即校正后的血清总钙（mg/dl）＝EQ\F(测定的血清总钙(mg/dl),0.6+[总蛋白(g/dl)/19.4])；或纠正后的血清总钙（mg/dl）=实测的血清总钙－0.09×[血清白蛋白（g/dl）－4.6]；或=实测的血清总钙/[0.55+血清总蛋白（g/dl）/16]；或=实测的血清总钙－[（血清白蛋白（g/dl）－3.4）×0.72]；或=实测的血清总钙（mg/dl）－血清白蛋白（g/dl）+4.0。④pH值对血总钙也有一定影响，pH升高，总钙趋向于降低，Ca2+向细胞内转移；相反，pH下降，总钙趋向于偏高，Ca2+由细胞内向细胞外液和血浆转移。低钙血症和高钙血症的病因很多，详见后述。二、血清离子钙XE"血清离子钙"（serumionizedcalcium）（一）用专用的离子钙测定仪，实验误差较小。正常值1.13±0.03mmol/L，女性稍高，老年人稍低。（二）计算法先测定滤过负荷钙（超滤钙），离子钙＝0.83×超滤钙；或反之，超滤钙＝1.2×离子钙。但计算值常有一定误差。而且个体的离子钙可有10%之差异，不一定能真正反映离子钙水平。如只测量总钙，一般用离子钙＝0.47×总钙来推算。目前，测定血液及其他体液中Ca2+浓度的最好方法是选择性钙离子电极法。本法的非技术性干扰因素较少，但必须限定抗凝所用的肝素剂量（肝素使Ca2+测定值偏低）或改用其他抗凝剂。所测样本中的pH值和存在的钙结合物对Ca2+测定值有影响。血Ca2+测定是诊断骨代谢性疾病的最基本方法之一，Ca2+较血总钙量能更敏感地反映甲状旁腺功能和骨代谢状况。在临床上，有时要特别关注血Ca2+的变化（如肝移植、胰腺炎、输血、新生儿和老年人等）。1991年，国际临床化学专业组（IFCC）对血离子钙的标本和测定技术提出过标准和规范要点[10]。其主要内容是：⑴用于Ca2+测定的样本可以是全血，血清或血浆，标本中的Ca2+浓度受pH、肝素和抗凝剂用量（使血液稀释）等因素的影响，要注意标准化。全血标本要密封，以减少CO2的排出；标本要立即测定，否则要置于冰水（防止乳酸生成）中待测；并同时测定标本的pH；⑵血浆或血清标本亦应立即测7定，全血样本要立即离心去除血液细胞，因久置后CO2排出，标本pH升高，因此在测定前要用混合气体平衡，其中PCO2=5.3kPa，当pH值在7.2~7.6内，可根据实测pH对Ca2+测得值进行校正。同时要将肝素钠终末浓度控制在15U/ml以内，样本管应干燥成肝素钠结晶。测定离子钙具有一定的技术难度，一些单位改用测定可滤过钙也具有同样意义。血清可滤过钙正常值为4.7~6.8mg/dl[10]，其与离子钙的相关性良好，但可滤过钙在诊断间发性轻型甲旁亢方面的敏感性低于离子钙。用第二代或第三代的离子电极可满足临床上的各种特殊需要和诊断目的。血清离子钙的正常参考值见表4-1-2。表4-1-2血清离子钙正常参考值mg/dlnmol/L脐血5.5±0.31.37±0.07新生儿3~24h4.3~5.11.07~1.2724~48h4.0~4.71.00~1.17成人<60岁4.44~4.821.12~1.23>60岁4.48~4.921.13~1.30三、血清无机磷XE"血清无机磷"血清中的磷主要有两种存在形式，即有机磷和无机磷，血清无机磷水平随年龄变化有较大差异。与血清磷不同的是，血钙的测定对高钙血症很有诊断意义，但对体内钙缺乏和非甲状旁腺性骨代谢性疾病的诊断价值有限，因为为了维持血钙（尤其是离子钙）的正常浓度，机体可动员骨钙随时入血。血磷受饮食摄入磷的影响较明显，当摄入磷不足时，机体不会象缺钙那样立即动员骨磷入血，而是先出现血磷降低。血清无机磷升高除见于VD中毒（血钙、血磷均升高）和甲旁减外，以肾滤过磷障碍（如肾功能衰竭）为常见。高磷血症的治疗必须妥当。治疗不当（如使Ca·P乘积升高）也同样引起血管钙化或异位钙化[11]。另外，也见于多发性骨髓瘤、骨折愈合期、肢端肥大症和巨人症等。血磷降低见于VD缺乏、高胰岛素血症、儿童型侏儒症、脂肪泻、甲旁亢和输注大量葡萄糖液后等。儿童顽固性低磷血症要想到几种遗传性佝偻病/骨软化症可能。X-性连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症（X-linkeddominenthypophosphatemicrickets/osteomalacia,XLH），常染色体显性遗传低血磷性佝偻病/骨软症（antosomaldominanthypophosphatemicrickets/osteomalacia,ADHR）和肿瘤所致的佝偻病/骨软化症（tumor-inducedrickets/osteomalacia，TIO）的临床表现十分相似，均表现为血磷下降，尿磷增多，骨质软化。其中XLH和ADHR的病因为PHEX基因和FGF-23基因突变。PHEX基因产物为一种膜结合型内肽酶（endopeptidase），PHEX基因失活性突变后，不能将phosphatonin灭活，过多的phosphatonin使肾小管的Na/P同转运体减少，磷的重吸收下降，导致磷利尿[12，13]。血清无机磷正常参考范围见表4-1-3。表4-1-3血清无机磷正常参考范围`mg/dlnmol/L脐血3.7~8.11.2~2.6儿童4.5~5.51.45~1.78成人2.7~4.50.87~1.45>60岁男性2.3~3.70.74~1.2女性2.8~4.10.9~1.3正常成人血清钙总量（mg/dl）×无机磷（mg/dl）之乘积范围为36～40。低于35，有骨软化症或佝偻病可能，高于40可见于VD或维生素A中毒。四、血清镁XE"血清镁"血清镁测定对代谢性骨病诊断的重要性在于缺镁常与其他代谢性骨病或全身性疾病同时并存。血镁正常并不能排除镁代谢异常，另一方面，高镁血症很少单独存在，往往并发于某些疾患或作为某些疾病的表现之一。正常人血清镁总量为0.7～1.0mmol/L，其中游离镁约0.40～0.55mmol/L，阴离子结合镁约为0.23～0.35mmol/L（详见本章第2节）。严重的高镁血症可导致心律紊乱、心肌梗死、昏迷、心跳骤停和呼吸衰竭[14~16]。低镁血症常合并低钙血症和手足搐搦症，尤其多见于重症疾病、新生儿心肌梗死、恶性高血压、心衰及许多慢性消耗性疾病，血镁下降和镁缺乏常见于骨软化症、绝经后OP、甲旁减、甲旁亢、甲状腺疾病、糖尿病、肾脏疾患、子痫急慢性肾脏疾患、肾上腺疾病、肝脏疾病、蛋白营养不良症等血镁升高可见于急性肾功能衰竭少尿期、急慢性肾衰晚期、甲减、甲旁减、慢性肾上腺皮质功能减退症、原发性高血压、多发性骨髓瘤、白血病、重症失水和糖尿病酮症酸中毒治疗前等。【骨代谢激素测定】一、甲状旁腺素XE"甲状旁腺素"（PTHXE"PTH"）循环血中的活性PTH水平很低，而血液中存在浓度比活性PTH高得多的无活性PTH片断甚至前PTH原、PTH原等物质干扰了PTH的测定。另外，肾小球滤过率和甲状旁腺的PTH分泌率的改变也对血PTH值有明显影响。因此，分析结果时必须考虑血PTH测定的敏感性和代表甲状旁腺功能活动的特异性。近年，人们使用双位点夹心法来测定PTH，目的是精确分开PTH1-84、PTH-C和PTH-N片断。提高了PTH测定的诊断效率。目前用双位点法测定PTH的敏感性已经达到鉴别原发性甲旁亢和非甲状旁腺性高钙血症的要求。PTH在血循环中主要有四种存在形式：一是完整的PTH1~84，占5%~20%，具有生物活性；二是N端PTH1-34(即PTH-N)，量很少；三是C端PTH56~84(即PTH-C，其中又可分为若干种不同长度的片断)；四是中段PTH(即PTH-M)。后二者占PTH的75%~95%，半衰期时间长，但无生物活性；前二者半衰期时间短，不超过10min。此外还有少量的PTH原、前PTH原等[23]。（一）方法目前国内外已有不同PTH片段的试剂盒供应，至少有四种类型的PTH成品盒供临床检测。①完整PTH1~84(intactPTH)。1987年国外首先报道了使用免疫方法测定PTH1~84，它包括双位点免疫放射法(IRMA)和双位点免疫化学发光法(ICIMA)，用这种免疫方法测定，比用RIA测定总PTH(PTH-T)具有许多优点。②N端PTH1~34（PTH-N）。测此片段对评价急慢性肾功能衰竭病人的甲状旁腺功能有一定帮助。③C端PTH54~84（PTH-C）。半衰期长，但无生物活性，在区别甲状旁腺功能正常与异常方面比PTH-N更为灵敏。④中段PTH，即PTH-M，氨基酸片段有44~68、39~48和28~54，与PTH-C一样占PTH量多，半衰期时间长，无生物活性，但准确性高，可达95%~100%。在区别原发性甲旁亢、继发性甲旁亢、原发性甲状旁腺功能减退症和继发性甲状旁腺功能减退症方面有一定意义。以上四种形式的PTH均可用放射免疫法测定，但任何一种片段都与PTH1~84有交叉反应，实际上也包括PTH1~84的浓度，不过前两种形式的PTH由于制备抗血清和标记抗原比较困难，开展较少，后两种形式的PTH对代谢性骨病的意义不大。血浆PTH易被玻璃面吸附，在20℃以上时极不稳定，故测定过程中操作应严格，避免误差。一些生理因素及药物对PTH水平有影响。肾上腺素、胰泌素、酒精、前列腺素E2、维生素A、降钙素及皮质醇均能增加PTH分泌。普奈洛尔、低镁血症、1α,25-(OH)2D3则降低血PTH。近年发现PTH7-84可干扰PTH1-84的生物活性，其机制未明。可能PTH7-84与PTH/PTHrP受体竞争性结合有关，认为血清或骨组织中的高浓度PTH7-84是骨组织产生PTH抵抗的原因之一[24]，但也有不同意见，认为测定PTH7-84或PTH7-84/PTH1-84比值无任何临床意义[25]。在慢性肾衰时，血清中的PTH-C明显升高，可占PTH总量的50%，PTH-C来源于甲状旁腺的分泌和外周PTH1-84的裂解[26]。在甲状腺甲状旁腺切除大鼠中，PTH7-84可引起低钙血症（非手术所致），PTH7-84还可阻滞PTH1-84或PTH1-34的升高血钙作用，而其他小分子的PTH-C（如PTH39-84）或PTH53-84与PTH7-84有协同作用，但它们均无升高cAMP作用，不能与PTH/PTHrp受体结合，故它们可能有自己的客观存在体存在（PTH-C受体）。看来PTH存在两类受体[27]。（二）正常范围由于测定片段不同和季节对PTH均有影响，各单位报道的正常值差异较大，如PTH-C值比PTH-N值大数倍。但是在诊断原发性甲旁亢时无论是PTH-C、PTH-N还是PTH-M，其测定值都升高，在发病早期增高的幅度已很明显，可达正常值的10倍，准确性95%~100%。故各实验室应建立自己所测地区人群和所采用方法的正常范围。免疫反应性PTH（iPTH）2.5±0.8pmol/L，PTH-N1.3~12pmol/L。PTH的浓度在不同的年龄和性别以及季节也不完全一样，因此在临床应用中除了要注意避免不同PTH片断间的交叉反应外，还应注意年龄、性别、季节等对测定值的影响，作出合理的分析。ICIMA采用了两个单克隆抗体分别针对人PTH的N-末端和C-末端，该方法检测hPTH（1~34）与hPTH(1~84)有交叉反应，但与hPTH(4~6)、（28~48）、（39~84）、（44~68）、（53~84）以及hPTHrP(1~86)没有交叉反应。最低检测下限可达0.4pmol/L或0.2pmol/L。该方法可对绝大多数正常人循环PTH进行测定，很少受肾功能减退的影响，能够有效区分PTH与非PTH介导的高钙血症[28，29]。血循环中PTH分子的不均一性，以及所用抗血清来源及抗原的不同，使各实验室报告的血清PTH正常值有很大差异，而且所用的单位也不统一。正常人血PTH1-84为10~65pg/ml（ng/L）；PTH-M（中间片断）为50~330pg/ml；PTH-N为8~24pg/ml；PTH-C为286±93pg/ml（21～50岁者）或402±85pg/ml(51~70岁者)。由此可见，正常情况下PTH1-84/PTH-M/PTH-N/PTH-C的重量比约为1∶5∶0.8∶30～40。如按克分子量计，它们的比值为1∶24∶3∶40～55。因此，活性PTH（PTH1-84和某些PTH-N）在血液中所占PTH总量的比例很低。如测定误差大，加上肾小球滤过率和甲状旁腺分泌率的影响，将使PTH测定的价值下降。用PTH1-84/PTH-C来作为分析指标可部分避免误差，但分析结果时仍要密切结合临床。（三）PTH升高的常见原因PTH升高主要见于原发性甲旁亢、继发性甲旁亢、糖尿病等；亦常见于OP、单纯性甲状腺肿、乳腺癌、暴发性脑膜炎球菌血症等。如血清PTH明显升高，而临床上并无甲旁亢表现，甚至出现甲旁减的症状与体征，称为假性甲旁减，这是由于靶组织对PTH抵抗所致，详见第4篇第12章。相反，假性甲旁减病人的血清PTH明显升高。若在血清钙增高的同时，iPTH值也升高，说明PTH分泌功能未受高血钙抑制，提示原发性甲旁亢。在手术证实的甲状旁腺腺瘤病人中，有5%~25%病人iPTH值不升高。如果肾小球功能不良，肾小球滤过率(GFR)小于50ml/min时，则无活性的PTH羧基端排出障碍，可以造成iPTH检测值升高，这不一定反映甲状旁腺功能的变化。因此，甲状旁腺疾病的诊断不能单纯依靠iPTH的测定数值，还必须综合分析其他有关化验结果[31]。（四）PTH降低的常见原因主要有：甲旁减、类风湿性关节炎、暴发型流脑、高尿症钙。因肿瘤或VD过量等非甲旁亢引起的高钙血症，由于PTH分泌受抑制，血PTH低于正常或测不到。二、PTH相关肽（PTHrP）因为PTHrP在血中的浓度低，所以测定PTHrP比PTH困难。即使是分泌PTHrP的肿瘤患者，其血中PTHrP也可能正常。PTHrP检测对肿瘤引起的高钙血症有一定鉴别意义。据报道，临床应用RIA或双位点法测定PTHrP-N或PTHrP-M（中间片断）可鉴别肿瘤性和非肿瘤性高钙血症。在临床上，许多恶性高钙血症患者的PTHrP和cAMP升高，PTH可升高、正常或下降，VD3一般都是下降的。PTHrP和PTH均属于肿瘤（如肺癌）的异位分泌，同时伴高钙血症[32]。血清PTHrP为肿瘤的一种标志物，升高时多代表恶性肿瘤的存在，详见第7篇第4章；但也可能是组织的损伤所致，局部PTHrP升高的程度与组织损伤的程度相关[33]。三、TIP39结节漏斗39肽（tuberoinfundibularpeptideof39residues,TIP39）是2型PTH受体（PTHR2）的强力激活剂和1型PTH受体（PTHR1）的拮抗剂。TIP39的前体由N端的30个氨基酸残基的信号肽、29个氨基酸残基的TIP39前体相关肽及一个Arg-Arg修饰加2位点组成活性段为TIP39。在TIP39分子中，前23个氨基酸残基含有PTHR2的激活位点，序列高度保守，而C端的16个氨基酸残基变异极大。TIP39在中枢神经系统、气管、胚胎、肝脏中呈高表达，心脏和肾脏的表达量也较高。TIP39与人的PTHR1有中等亲和结合性，与PTHR2呈高度亲和性结合（与PTH1-34相似）。TIP39可直接拮抗PTH1-34的作用[34]。因此，TIP39的活性片断TIP7-39可作为PTHR1的一种新的拮抗剂，用于恶性高钙血症和甲旁亢的治疗[35]。四、血清VD及其代谢物测定前要用HPLC提取，随后用RIA测定。结果为结合型和游离型VD的总量，但不一定能反映病理情况。最好的办法是测定各种代谢物的组分值。用RIA法测得的血清VD代谢物主要有三种。它们的正常值为：⑴25-(OH)D3：夏季15～80ng/ml(37～200nmol/L)，冬季14～42ng/ml(35～105nmol/L)；⑵1α,25-(OH)2D315.9~55.6pg/ml(40～140pmol/L)；⑶24R,25-(OH)2D31～2ng/ml(25～50nmol/L)。对VD缺乏患者来说，血25-(OH)D3比1α,25-(OH)2D3更能反映病情程度和病情变化,因为前者不受PTH和降钙素的调节，可更精确地反映体内VD的贮备量。在疑有VD合成障碍时，应该测定上述三种代谢物，以确定障碍的部位和酶类。如怀疑为1α-羟化酶缺陷或VD中毒，应重点测定1α,25-(OH)2D3含量。血清1α,25-(OH)2D3升高见于结节病、淋巴瘤、Williams综合征和1α-羟VD中毒等；降低见于肾功能衰竭、恶性肿瘤性骨软化症、Fanconi综合征、低血磷性抗VD佝偻病和遗传性VD代谢障碍等。Higashi等建立了一种测定血浆1α,25-(OH)2D3的稳定核素稀释性液相色谱（LC-MS-MS）法，本法可明显提高1α,25-(OH)2D3的测定效力。批间和批内的变异系数分别为10.6%和4.7%，敏感度达25pg/ml[17]。和其他调节骨代谢的激素一样，动物和人的血清VD不但存在昼夜波动[36]，而且还有季节性变化，并引起BMD的相应波动[37~39]。分析结果和建立正常参考值时均要考虑这些因素。五、降钙素、降钙素原、降钙素基因相关肽及Katacalcin血清降钙素测定可用于诊断降钙素缺乏症，但更多的是用于甲状腺髓样癌（C细胞癌）的诊断。Takami等建立了katacalcin(PDN-21)的放射免疫方法，正常值上限为67pg/ml(n=98)。在各种甲状腺疾病中仅甲状腺髓样癌病人的血清PDN-21升高（术前为110-18300pg/ml，平均5940pg/ml；术后为64~140000pg/ml，平均10900pg/ml），术后复发者的血PDN-21均迅速升高。因此，PDN-21是诊断甲状腺髓样癌的敏感而特异的标志物[30]。katacalcin（KC）的测定意义同CT，但降钙素基因相关肽（CGRP）的特异性不如CT或KC，因为其组织来源较广泛。正常男性血降钙素<36pg/ml（ng/L）；女性<17pg/ml，一般均应<75pg/ml。在机体感染各种微生物并大量繁殖时，有许多炎性因子和激素性介质（hormonemediators）释放入血。这类激素性介质又称为激素因子（hormokine）。其中较特异的一种为降钙素原（pro-calcitonin）[40]。降钙素原为14kD（116个氨基酸残基）的蛋白质，相关的编码产物还含有降钙素和katacalcin，但降钙素原的功能和调节机制与后两者完全不同，血清中的降钙素原主要在感染（尤其是细菌性感染，可能由外周血液中的单核细胞分泌）时升高，其特异性和敏感性远高于其他急性相蛋白质（如C-反应蛋白）。现在已可用敏感的免疫发光法（immunoluoninometricassay）来测定降钙素和降钙素原[41]。Guven等报道，血清降钙素原（procalcitonin）测定能协助败血症的早期诊断，其预计准确性（以ROC曲线表示）为0.88，而外周血白细胞计数和C反应蛋白仅为0.44和0.34。因此，血清降钙素原升高可作为细菌感染的一种预测指标[42]，而且感染病人的病情变化可从血清降钙素原的变化中得到反映[43]。此外，约10%的Graves病和亚临床甲减或临床型甲减病人伴有高胃泌素血症或高降钙素血症（两者不重叠），其原因未明[44]。人的降钙素（CT）基因家族（humancalcitoningenefamily）可表达四种降钙素类似物，分别称为降钙素I、降钙素-II、降钙素基因相关肽-1（CGRP-1）和CGRP-2。降钙素原（pro-calcitonin,PCT）为降钙素的前身分子，包括了PCT、CT、katacalcin三种终产物，PCT（含116个氨基酸残基）由PCT的前身物——前降钙素原（含141氨基酸残基）裂解而来。裂解过程主要发生于高尔基体内中。与CT不同，PCT主要在甲状腺C细胞以外的其他组织与细胞中表达（如巨噬细胞、单核细胞、白细胞、肠、肺等组织中的神经内分泌细胞等）。如前所述，在严重细菌败血症、菌血症、败血症性休克时，由于细菌的毒素促进一些细胞因子释放，后者抑制PCT的进一步降解[45]，同时这些细胞因子还促进PCTmRNA的表达，因而血清中的PCT显著升高（≥10pg/ml），而一般病毒感染、自身免疫性疾病、器官移植、ARDS等疾病时，血清PCT仅有轻度升高（0.5~10pg/ml）[46，47]。PCT测定与C-反应蛋白、TNFα、IL-6等相比，是鉴别急症病人有无全身性细菌性感染的最敏感而特异方法，目前已广泛用于急症医学及临床各学科的急性感染性疾病诊断与鉴别中，对抗生素的选择和应用也有重要指导价值。【尿生化指标测定】尿羟脯氨酸、尿羟赖氨酸糖苷（hydroxylysineglycoside，HOLGXE"HOLG"）、尿胶原吡啶酚（Pyr）、胶原脱氧吡啶酚（D-Pyr）和Ⅰ型胶原交联羧基末端肽测定见前述。一、尿钙测定XE"尿钙测定"正常人尿钙排泄量为200～250mg/24h。由于尿钙受肠道钙摄入量和每日进餐时间的影响，故最好测定24h尿钙含量。如不能测定全日尿钙，可收集随意尿或1、2、8或12h尿测定，但必须用尿肌酐校正。肌酐校正法不能消除体重的影响（尿钙排泄与体内骨质总量有关），可用每日尿钙mg/kg体重来避免体重带来的差异，如欲进一步排除肾小球滤过率差别的影响，也可用mg/100mlGFR来表示尿钙排泄量。在遇某些特殊情况（如尿路结石）时，应该用mg/ml尿量来反映尿液中的钙盐浓度。分析尿钙结果时，还要考虑下列一些因素对尿钙排量的影响：⑴年龄，20岁前尿钙排泄量较高，20～60岁较稳定，一般不应超过250mg/d，如超过300mg/d，多认为有高尿钙症；⑵体重，由于骨代谢和机体生理需要量等原因，尿钙排泄量与体重（严格讲，应该是骨组织总重量）有正相关关系；⑶性别，男性较同龄女性摄入更多的钙盐，而且，肠吸收钙、磷、镁等矿物质的表面积比女性大，故男性的尿钙相对较高。⑷肾小球滤过率，尿钙和肌酐清除率呈正相关。肾衰患者尿钙的变异大，原因是除肾小球滤过率外，肾小球的滤过负荷和肾小管的钙重吸收率对尿钙的影响更明显。继发性甲旁亢可致尿钙排泄量增加；⑸昼夜节律性，出现尿钙排泄量的昼夜节律性变化有三个主要原因，即GFR、饮食、尿中钠、磷和镁等的排泄量；⑹其他因素，如饮食中的钙、磷、草酸盐、活动量及其他并发疾病等。尿钙增高见于：⑴生长发育期、剧烈活动或长期制动、使用利尿剂、代谢性酸中毒、碳水化合物摄入过多；⑵各种原因所致的甲旁亢；⑶GH过多；⑷糖皮质激素分泌过多或应用糖皮质类固醇激素制剂；⑸甲亢；⑹VD中毒或应用较大剂量VD制剂；⑺遗传性高尿钙性低钙血症；⑻其他原因引起的高钙血症。尿钙减少见于：代谢性碱中毒、甲减、甲旁减、GH缺乏症、肾上腺皮质功能不全、VD缺乏症等。二、尿磷XE"尿磷"如不考虑饮食摄入量和肾小球滤过负荷及肾小管重吸收率的影响，尿磷排泄量在临床上一般意义不大。尿磷排泄的最好表示方法是肾小管磷重吸收率（见后述）。尿磷排泄量也受年龄、性别、体重、饮食磷含量、钙含量和劳动强度等的影响而有波动。在使用利尿剂、细胞外液扩充剂（钠、氯化物等）、洋地黄类强心甙、VD制剂，或遇代谢性酸中毒、代谢性碱中毒等时，尿磷增加。尿磷增加还见于甲旁亢、甲亢、肾小管性酸中毒及其他骨吸收增强的代谢性骨病或骨肿瘤性疾病。尿磷降低一般无重要临床意义。三、尿镁XE"尿镁"影响尿镁排泄量的因素也很多。与钙和磷相似，尿镁的排泄量随年龄增大而有变化，一般壮年及老年人尿镁稍下降。性别和体重对尿镁的影响与尿钙类似。摄入镁是影响尿镁含量的最重要因素。尿镁增高主要见于甲旁亢、原发或继发性醛固酮增多症、慢性肾炎、甲亢、肾小管病变、糖尿病等。尿镁降低主要见于甲减、甲旁减、VD缺乏症、乳糜尿、阻塞性黄疸和尿毒症晚期等患者。四、反映骨肿瘤的标志物多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是异常浆细胞（骨髓瘤细胞）过度增生的一种恶性肿瘤。在多发性骨髓瘤和未定型单克隆γ蛋白病（monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance）病人中，常可发现细胞遗传学异常（如delta13）和免疫球蛋白的位点易位[18]。肿瘤细胞分泌异常的M蛋白、本-周（Bence-Jones）蛋白和促破骨细胞因子可作为本病的生化诊断标志物。患者经治疗后仍有H-ras基因的过度表达，往往提示预后不良。血清ALP、血钙和血磷升高无特异性，但可反映骨损害的严重程度。血PTH下降说明高钙血症是非PTH依赖性的。约70%以上的系统性肥大细胞增多症（systemicmastcytosis）可并发骨骼病变，其中以全身性OP症为最常见表现[18]。本病的诊断较困难，除骨活检和骨髓检查外，血生化标志物异常可能为本病的最重要诊断线索。肺癌和乳腺癌易侵犯骨骼。骨骼损害可表现为转移灶的非特异性浸润性溶骨、OP或转移性病灶征象。这些病变也可能与肿瘤细胞分泌某些异位激素（如ACTH及其类似物和PTHrP等）或局部因子（IL-1、IL-6、TNF、TGF等）有关。甲状腺髓样癌（C细胞癌）的特异标志物为降钙素、降钙素基因相关肽（CGRP）及katacalcin(KC)。【遗传学与分子生物学诊断】大多数代谢性骨病属遗传性疾病。染色体核型分析可明确Turner综合征、Klinefelter综合征、常染色体三体或单体综合征等的诊断。一些代谢酶缺陷所致的代谢性骨病（如磷酸酶异常、同型胱氨酸尿症、粘多糖病、粘脂病、软骨发育不全、腺苷脱氨酶缺乏症等）可用分子生物学方法检测酶的异常部位或受体的缺陷本质，明确诊断（见表4-1-4，其中体质性遗传性骨病的分子病因见第5篇第1章表5-1-3）。表4-1-4代谢性骨病的分子病因与分子诊断疾病或综合征正常基因及其表达产物突变基因/基因多态性及其表达产物表型特征G蛋白病假性甲旁减（I型）Gsα无活性Gsα甲旁减，AHO体征假性甲旁减（II型）RXR（维甲酸受体）失活性RXR甲旁减低钙血症性VD抵抗佝偻病/骨软化症McCune-Albright综合征Gsα活化性突变Albright遗传性骨营养不良、性早熟、皮肤咖啡斑等骨纤维发育不良症Gsα活化性突变（？）骨纤维结构紊乱，伴出血，囊性变等进行性骨化性异位增生Gsα活化性突变Gα基因突变，异位骨化下丘脑-垂体病低促性激素性性腺功能减退症GnRH受体失活性GnRH受体性腺功能低下性早熟（男性）LH受体FSH受体活化性LH受体活化性FSH受体非促性腺激素依赖性性早熟[19]自发性因子生成性发育不良（男性）LH受体失活性LH受体性腺功能低下不孕症（女性）LH受体失活性LH受体无排卵、不育FSH受体失活性FSH受体不孕，卵泡成熟障碍垂体性矮小症GH、IGF-1GH缺乏、GH抵抗、IGF-1缺乏身材矮小、BMD下降、性腺发育障碍等PTH/PTHrP受体病Jansen骨骺-软骨发育不良症PTH/PTHrP受体活化性PTH/PTHrP受体矮小症、甲旁亢、高钙血症[20]Blomstrand致死性软骨发育不良症PTH/PTHrP受体失活性突变软骨发育不良肿瘤相关性高钙血症PTHrP异位表达及过表达血钙升高，OP症、血清PTHrP升高长骨生长延迟鼠PTHrP、MMP-9、凝胶酶B失活性突变不能生成肥厚性软骨细胞、软骨发育障碍钙受体病低尿钙性高钙血症和新生儿重症甲旁亢CaR失活性CaR高钙血症、甲旁亢[21]常染色体显性遗传性低钙血症和常染色体显性遗传性甲旁减CaR活化性突变低钙血症、甲旁减VD受体病OP症VDRVDR多态性类型OP，易骨折原发性吸收性高尿钙症VDRVDR表达上调尿钙增多，低磷血症II型VD抵抗性佝偻病/骨软化症VDR失活性VDRVD抵抗酶突变性疾病I型VD依赖性佝偻病/骨软化症1α羟化酶突变型1α羟化酶低磷血症、低钙血症、全秃或体毛脱落、VD抵抗低磷酸酶症TNAP失活性突变生长障碍、佝偻病样骨病变、易骨折、伴骨畸形、牙发育异常、血ALP活性下降高磷酸酶症TNAP不明骨质硬化，骨畸形、骨折骨胶原疾病成骨不全1型胶原失活性突变骨脆性增加，易骨折，其他表型有OP、骨-软骨发育不良症Stickler综合征II型胶原XI型胶原失活性突变失活性突变表现不均一，除Stickler综合征外，其他表型有玻璃体-视网膜退行性变、Kniest骨发育不良症、Strudwick综合征、脊柱-干骺发育不良等Ehlers-Danlos综合征V型胶原、tenascin-X、biglycan、decorin失活性突变V型胶原功能障碍或形成“锯齿状”微纤维Ullrich病伴关节挛缩-松驰症VI型胶原失活性突变OP、关节病变多发性骨骺发育不良症IX型胶原失活性突变骨骺发育不良，假性无软骨发育症Schmid型干骺软骨发育不良X型胱原失活性突变软骨和骨骺发育不良转录因子及其他甲状旁腺腺瘤（原发性甲旁亢）周期蛋白1MEN-1活化性突变失活性突变甲旁亢，甲状旁腺腺瘤甲旁亢，甲状旁腺腺瘤MEN1伴家族性甲旁亢MEN-1（menin）失活性突变甲状旁腺腺瘤、胰岛细胞瘤、垂体瘤等MEN2伴甲状腺髓样癌RET失活性突变甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺腺瘤DiGeorge综合征Mex40Tbx1失活性突变22q11微缺失、甲状旁腺发育障碍，伴胸腺缺失、免疫缺陷及心血管畸形甲旁减伴多腺体自身免疫病（APECED）AIRE失活性突变甲旁减、Addison病、秃发、念珠菌感染等胱氨酸尿症SLC3A1、SLC7A9失活性突变胱氨酸尿、肾石病Marfan综合征或Marfan样综合征FBN（微纤维蛋白）失活性突变除Marfan综合征外，还引起常染色体显性遗传性脊柱后侧凸畸形、二尖瓣-主动脉、骨骼-皮肤综合征（MASS综合征）常染色体显性遗传性假性无软骨发育症与多发性骨骺发育不良症COMP（软骨寡聚体基质蛋白）失活性突变无软骨发育或发育不良畸形性骨发育不良症硫酸盐转运体软骨寡聚体基质蛋白转录因子SOX9失活性突变骨-软骨发育不良X-性连锁低磷血症PhexFGF-23(利磷素)失活性突变低血磷、VD抵抗、佝偻病/骨质软化症伴高尿钙-肾钙质沉着症的家族性低镁血症（FHHNC）paracellin-1(PCLN-1)失活性突变血镁降低、高尿钙、肾钙质沉着、肾石病、低渗尿、肾衰、注意与Gitelman综合征（噻嗪敏感性Na-Cl同转运体基因突变所致）细胞因子与生长因子疾病Camurati-Engelmann病TGFβ1活化性突变骨发育不良、骨质硬化、肌肉萎缩中胚层发育不良症BMP-4失活性突变C型肝炎并骨质硬化症IGF-2IGFBP-2表达过多骨质硬化软骨发育不良综合征及SADDANFGFR1，FGFR2，FGFR3失活性FGFR软骨不发育或发育不良颅缝早闭综合征FGFR3颅缝早闭骨质硬化(鼠)c-src、c-fos、NF-κB、RANKL、RANK、TRAF6、ATP6i、碳酸酐酶II、组织蛋白K、CLCN7失活性突变破骨细胞缺陷，H-ATP酶缺陷，组织蛋白酶无活性，骨质硬化OP(鼠)OPG失活性突变成骨细胞缺陷、OP家族性扩张性骨溶解症RANK活化性突变骨重建加速、成骨细胞和破骨细胞活性均增高、骨溶解与骨破坏OP/OP鼠M-CSF失活性突变M-CSF生成↓，破骨细胞功能障碍自发性常染色体隐性遗传性无牙鼠M-CSF失活性突变M-CSF生成↓，破骨细胞功能障碍OP-假神经胶质瘤综合征LRP5失活性突变低密度脂蛋白受体相关蛋白5，无活性，骨质硬化、胶质样瘤形成有些代谢性骨病的病因随着分子生物学技术的发展被逐渐阐明。例如，家族性低尿钙性高血钙症是一种常染色体显性遗传病。由于主细胞的Ca2+受体（感受器）基因发生点突变而部分或完全丧失Ca2+浓度信息的传递功能，主细胞接受Ca2+浓度刺激的“调定点”升高；锂盐可干扰主细胞的“调定点”设置和Ca2+感受器的敏感性，故可导致主细胞增生肥大，甚至形成腺瘤。又如，遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的病因已基本查明，可通过PHEX基因，FGF-23基因突变分析或测定血清phosphatonin水平来明确诊断[12，13]。临床上最常见的原发性OP症的危险因素中，遗传因素约占70%～80%。调节骨代谢的激素、酶或局部因子的基因和它们所表达的活性蛋白均存在显著的异质性，其中一些基因类型与OP有密切关系。例如，具有HH骨钙素等位基因、或TT转型生长因子-β1等位基因，或AAIL-1受体拮抗物等位基因、或ffVD受体等位基因者易患OP，甚至骨折。这说明本病为多基因遗传性疾病,用分子生物学方法筛选高危人群的易感基因将是本病防治的发展方向，并可望从根本上防治OP。从我们筛选雌二醇相关基因的情况来看，这方面的工作任务还十分繁重，估计参与的基因很多。但哪些是最有意义的，目前尚难肯定。又如，Yamada等显示，TGFβ1基因的T869C多态性（Leu10pro）和C509T（Cys509Thr）与BMD有关，具有此多态性者易发生OP和骨折[22]。以肾脏、骨骼和肠粘膜为靶组织的激素（PTH、降钙素、1α,25-(OH)2D3），激素受体和钙受体基因均存在表达和功能上的异型性。由功能正常到功能丧失是一个由量变到质变的病态谱系，反映在临床上的是个体某器官矿物质代谢的质量和数量方面的差异。这些都是有待研究的重大课题，对探讨各种代谢性骨病的发病机制、诊断和治疗具有重要意义。现已发现，由激素分泌细胞增生、凋亡、腺瘤或腺癌引起的许多内分泌代谢性疾病都存在遗传信息的缺失或病理性获得，鉴定这些遗传信息的异常是病因诊断和治疗的最终目标。随着人类基因组计划的完成与分子生物学的飞速发展，这个目标的实现已经开始。例如，高功能性甲状旁腺组织，特别是甲状旁腺腺瘤中的细胞DNA常在多个部位有遗传信息的缺失，常见的缺乏部位为1p、11q或抑癌基因（如p53基因或视网膜母细胞瘤基因）位点，真正意义上的病因诊断应该针对遗传信息异常的部位和本质进行。【动态试验与特殊试验】这类试验很多，如肾小管球重吸收率（TRP）、磷廓清试验、最大肾小管磷重吸收率（TmP/GFR）、PTH兴奋试验和钙受体调定点试验等。随着激素测定技术的进步和疾病病因的阐明，这类试验的作用已日渐减少，但在某些特殊条件下，仍是协助许多代谢性骨病诊断和鉴别诊断的重要方法，详见第3篇第14章。【矿物质代谢平衡试验】可较准确地了解试验期间受试者的总体平衡值，主要用于研究观察。除钙、磷、镁、钠和氯等主要无机离子外，亦可用此法来确定微量元素、维生素、蛋白质（氮）和脂肪等的平衡状况。钙、磷、镁等矿物质的肠净吸收率只能依靠经典的代谢平衡试验方法来确定。由于该法耗时、昂贵、误差来源多，限制了它的推广使用。改为核素标记钙的动力学测定其吸收分数（fractionalabsorption,FA）也存在诸多缺点。Eastell等用口服或静脉注射的方法给予标记的稳定核素钙（与进餐同时，3次/d），然后用质谱仪测定尿中核素的放射量。结果显示，此法主要有三个优点。即：①为测定净钙吸收分数（truefractionalcalciumabsorption,TFCA）提供了一种简便的方法；②避免了放射性辐射，可用于孕妇和儿童，并可同时应用数种核素钙；③试验时间仅一天，可进习惯饮食。稳定核素技术（stableisotopetechniques）特别适应于婴幼儿和儿童的矿物质代谢观察，是研究钙及其他营养素肠吸收率和体内代谢的最新方法。可用于患者的营养学研究，鉴别代谢性骨病和营养性疾病的病因，并为治疗提供依据。【放射学检查】一、X线检查常规放射学检查的主要目的是发现和鉴定骨骼的畸形、骨折、骨关节病、异位骨化和异位矿化、骨坏死、骨折不连接和一些较显著的骨骼形态改变；其次，也可测定骨质的密度和密度改变的范围与程度；最后，有些代谢性骨病往往有特殊的X线表现。这些异常改变用其他非放射学检查方法是无法替代的，详见第3篇第1章。如I型假性甲旁减患者有短指（趾）和短颈、掌骨征；佝偻病有“X”形或“O”形腿、宽特（Quant）征、扁平骨盆、假性骨折线（Looser线）等；严重OP患者有驼背；多发性骨纤维结构不良患者的颅骨和镫骨有膨胀性囊性变和变形；畸形性骨炎可有骨干增粗、膨大和弯曲变形；成骨不全患者的骨干骺端可发现横行骨线、喇叭状扩大；原发性甲旁亢患者可有纤维囊性骨炎表现等。放射学检查也是鉴别异位钙化与异位骨化的较好方法。这些病变凭体检可以得到初步的临床印象，但临床确诊均有赖于X线检查，详见第3篇第1章。（一）骨折这是X线诊断的最突出优点和最佳方法。椎骨是OP骨折的好发部位，多发生于绝经后OP患者。椎骨骨折可分为楔形骨折、终板骨折和椎体压缩性骨折三种。Genant曾根据椎体的形态改变对OP引起的椎体骨折进行半定量分级：O度：正常；Ⅰ度（轻度）：椎体前、中和/或后高度降低约20%～25%，椎体面积减少约10%～20%；Ⅱ度（中度）：椎体高度降低约25%～40%，面积减少约20%～40%；Ⅲ度（重度）：椎体高度和面积减少40%以上。在脊柱X线照片上，也可测量骨指数或第二腰椎指数，协助椎骨骨折的诊断。此外，亦可对椎体进行定量测定，计算椎体的前、中、后高度及其比值，并参照正常人的测定值，做出椎体骨折的诊断。如低于正常均值的20%，或椎体前后高度低于平均值3SD以上，或前后椎体高度<0.85，即可诊断为椎体骨折。但阴性结果不能排除OP的可能。（二）普通X线照片骨密度测量X线照片吸收法或光密度测定法常用楔形铝板为标准体和手同时辐照，用光密度仪对所测骨和标准体进行比较，计算出骨密度。此法的误差为10%左右。近年来已用高分辨X线照片，辅以计算机技术对骨质密度和骨矿含量进行定量分析，以提高精确度，减少误差，详见第3篇第1章、第2章，不过骨密度测量的最佳方法是DXA，详见第3篇第6章。二、X线摄片表现甲状旁腺疾患所致各种代谢性骨病在X线照片上的基本变化可归纳为OP、骨质软化与佝偻病、骨质硬化、纤维囊性骨炎和软组织钙化与骨化等几种。（一）OPOP的X线表现详见第3篇第1章，一般示普遍性骨质吸收、脱钙、骨质稀疏（见第3篇第1章图3-1-4~图3-1-6）。在X线片上，其基本改变是骨小梁数目减少、变细和骨皮质变薄。常为全身性，以胸腰椎、扁骨、锁骨、掌骨和肋骨最显著。纤细的骨小梁清晰可见，此与骨质软化所致的粗糙而模糊的骨小梁形态截然不同。骨小梁被吸收后，由于被纤维组织代替，并有不规则新骨形成亦可导致骨小梁粗糙呈网状结构