实验《贝诺酯合成》

实验二贝诺酯的合成一、实验目的1、经过乙酰水杨酰氯的制备，认识氯化试剂的选择及操作中注意的事项。2、经过本实验认识拼合原理在药物构造修饰方面的应用。3、认识Schotten-Baumann酰基化反响原理。二、实验原理阿司匹林与二氯亚砜在少许吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反响，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯：COOHCOClNSOCl2SO2HClOCOCH3OCOCH3扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反响，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。OHONaNaOHNHCOCH3NHCOCH3NHCOCH3ONaCOONHCOCH3COClOCOCHOCOCH33NHCOCH3三、实验资料与设施表1玻璃仪器及规格名称规格数目注射器5ml1冰水浴缸--1三颈瓶250ml1三颈瓶100ml1球形冷凝器--1干燥管--1圆底烧瓶100ml1恒压滴液漏斗25ml1量筒100ml1量筒50ml1烧杯250ml2烧杯50ml若干抽滤瓶--1漏斗--1滴管1ml2表2设施型号及规格设施名称型号厂家旋转蒸发仪R-1001N郑州长城科工贸有限企业电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A上海精宏实验设施有限企业集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S郑州长城科工贸有限企业磁力搅拌器85-1A郑州长城科工贸有限企业电子天平e=10d塞多丽斯科学仪器有限企业循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限企业显微熔点仪SGWX-4上海精细科学仪器有限企业表3试剂及规格名称厂家规格用量丙酮上海成海化学工业有限剖析纯AR6ml企业吡啶上海兴达化工试剂厂剖析纯AR1ml左右二甲基硅油天津市大茂化学试剂厂剖析纯AR1000ml无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限剖析纯适当司出品氢氧化钠中国上海试剂总厂剖析纯AR适当扑热息痛中国医药上海化学试剂化学纯4.5g企业1、实验资料：阿司匹林、二氯亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、氢氧化钠、乙醇、活性炭2、实验设施：85-1A磁力搅拌器、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、250mL三颈瓶、球形冷凝器、100ml圆底烧瓶、25ml恒压滴液漏斗、滴管、导气管（硅胶管）、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、转子、循环水真空泵、干燥箱、熔点仪、250ml烧杯、5ml注射器、水槽（全部的玻璃仪器使用前一定干燥）四、实验装置图图12-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（带有干燥管）五、实验操作步骤将与反响过程有关的仪器干燥。用20gNaOH和300ml水配制成NaOH溶液，作为尾气汲取装置。准备干燥管，在干燥管内加入CaCl2和棉花，搭好装置，准备冰水浴。称取阿司匹林4.5克（MW180.16，25mmol）置于三颈瓶中，戴妙手套，在0～5℃冰水浴下用注射器迟缓滴加干燥的二氯亚砜6ml（约54mmol），滴管滴加吡啶两滴，加入转子后进行磁力搅拌5~10min。（通风橱内进行）2、快速在三颈瓶上装冷凝回流装置，冷凝器上口接氯化钙干燥管及气体汲取装置；以二甲基硅油为介质油浴加热，开始计时，以5℃为一升温阶段渐渐迟缓升温，每隔15min调一次温，至70℃后，温度保持不变，连续计时，直至反响连续2小时结束。3、反响完成改成减压蒸馏装置，用水泵减压，减压蒸出过度的氯化亚砜，得乙酰水杨酰氯。加入无水丙酮6mL(用剖析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，混匀密封备用。4、称取扑热息痛4.5g(MW15.16,29.7mmol)于三颈瓶中加水25ml，冰水冷却至10℃左右，搅拌下滴加6ml20%NaOH直到晶体溶解。5、在8~12℃之间，在激烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min10滴的速率滴加约40分钟；滴加完成，迟缓加35%NaOH至PH为10。图2贝诺酯反响装置6、开始室温连续搅拌反响1.5h后，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。7、将粗品置于250ml圆底烧瓶，加入95%乙醇溶解（粗品：95乙醇=1：8，约100ml乙醇），水浴上加热（70℃左右）。8、稍冷后向圆底烧瓶中加适当活性炭脱色（活性炭的用量视粗品颜色而定），而后置于旋转蒸发器上蒸除部分的乙醇，同时脱色。9、除掉活性炭后，将圆底烧瓶加热回流约20min，趁热抽滤（注意布氏漏斗和滤瓶均要预热防备结晶），滤液放冷析晶，抽滤，以少许乙醇清洗两次，后干燥，计算得率，测熔点。母液可用来进一步回收。图3室温搅拌反响装置六、实验注意事项（1）酰氯化反响采纳油浴，要注意锅内不可以溅入水，油水混淆过热会发生危险；油锅要迟缓升温，不然二氯亚砜易分解。（2）减压蒸馏装置采纳活化水（外循环水）进行，这是为了将氯化亚砜有效地排出去，防备使用静止水时氯化亚砜浓度过于集中而对人造成损害。（3）酰氯化反响时有SO2和HCl生成，需要尾气汲取，吸尾气的漏斗不可以完全进入NaOH溶液中，防备倒吸。（4）扑热息痛碱化时要保持低温，防备苯环上的氨基氧化。（5）二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿着好防备用品，若溅到皮肤上，立刻用大批清水冲刷。向阿司匹林中滴加二氯亚砜要带手套，采纳注射器插入胶塞滴入。（5）减压去除氯化亚砜的时候，注意防备水泵压力变化惹起水倒吸。（6）若发现水吸进闪蒸瓶，应立刻将闪蒸瓶取下，放入水槽用大批水冲稀。（7）干燥管内的棉花不宜塞太多，防备气体通可是去进入尾气汲取装置。七、实验记录及现象解说实验现象在三颈瓶中加入药品，此中二氯亚砜要用注射器注入，而后滴入吡啶混淆后，药品沉于底部。冰水浴中搅拌后瓶壁沾有黄色物质。

备注（现象解说及注意事项）本次实验取用的阿司匹林为自制的，因为在干燥过程中阿司匹林遇到了一些污染，故粉末略带黄色，搅拌过程中，药品未开始反响，进而瓶壁上会沾上黄色药转为油浴装置，注入回流过程中连结干燥管的橡皮管渐渐变黑。2h后，获得黄色溶液减压蒸馏后颜色变深（金黄色），体积变化不大，获得的乙酰水杨酰氯加无水丙酮混匀密封备用。称取扑热息痛4.5g，冰水冷却至10℃，在不断搅拌下滴加NaOH溶液6ml，晶体渐渐溶解，最后PH调至13-14在8-12℃时激烈搅拌下，用恒压滴液漏斗慢慢加入乙酰水杨酰氯丙酮溶液，溶液变成黄色悬浊液。迟缓加NaOH至PH为10调完PH后，室温连续搅拌反响1.5h后，溶液呈土黄色，抽滤，用水洗至中性，滤饼为粉红色，滤液为酒红色粗品加95%乙醇溶解（约100ml），经搅拌后得较澄亮的酒红色，瓶底为大批渺小颗粒

品。二氯亚砜是极易挥发的物质，故为减少药品的损失，采纳注射的方法，采纳玻璃注射器而不采纳塑料注射器的原由是二氯亚砜会和塑料发生反响。因为针头不易插入橡胶塞，故采纳旁侧拿开磨口砂加入的方式将三颈瓶由水浴转为油浴时，不可以为求快而忽视了安全，应先将瓶底擦干。橡皮管变黑是因为二氯亚砜分解生成的SO2对橡皮管产生了腐化性作用。酰氯化反响使系统变成了溶液系统。SO2被系统内的吡啶和尾气汲取装置汲取，而HCl基本已经被系统内的尾气汲取装置汲取。减压浓缩去除了部分的二氯亚砜进而使浓度变大。加入丙酮溶液是为了防备乙酰水杨酰氯发生水解将温度冷却至10℃，是因为扑热息痛碱化时要保持低温，防备在调PH过程中，空气进入三颈瓶内而将苯环上的氨基氧化。酰氯的活性强，所以酰化反响一般在较低温度下进行。冰块向来消融，温度上涨，故需实时增补冰块。恒压滴液漏斗加入药品的速度之所以要控制我以为有以下几方面原由：一是使药品能够反响得充分，二是加入太快，简单造成未反响的乙酰水杨酰氯发生水解。之所以要调PH至10是因为为了使对乙酰氨基酚保持钠盐的状态，以利于后边的反响连续进行对乙酰氨基酚能部分溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。此时获得的滤渣中可能还含有未反响完的对乙酰氨基酚。乙醇用于溶解对乙酰氨基酚因乙醇加太多，故盘旋蒸发，在活性炭吸附后，颜色变浅，一遇冷析出大批晶体回流后，烧瓶内液体呈黄色，底部有一部分成色颗粒。滤液放冷析晶，抽滤，以少许冰乙醇清洗两次抽滤得粉红色晶体称重得产量为1.939g，熔程为182-184℃八、实验结果与剖析议论

盘旋蒸发后，晶体呈过饱和状态，故易析出底部的红色颗粒为因过饱和而析出的晶体冰乙醇清洗能够减少产品的损失，因为产品在冰乙醇里的溶解度比较小。正常的贝诺酯熔程为175-176℃，说明获得的产物不够纯阿司匹林摩尔量为25mmol，而扑热息痛摩尔量为29.7mmol，故以阿司匹林作为参比，由n阿司匹林：n贝诺酯=1可得25=m(贝诺酯的理论质量)/M(贝诺酯)，即得贝诺酯的理论质量为0.025×313.31=7.83g，得率为1.939/7.83=24.8%，而熔程为182-184℃。贝诺酯此次得率比较低，剖析有以下几方面原由（1）采纳的玻璃注射器因为有点松动，在取用二氯亚砜转移的过程中产生损失，因为用拿开旁侧磨口塞加药的方式，二氯亚砜有一部散发生了挥发分解（2）关于最后步骤，滤液放冷析晶的时间并无很好的掌握，所以在不知道晶体能否充剖析出的前提下进行了抽滤将致使有部分晶体损失。（3）阿司匹林与二氯亚砜的反响理论上是在升温阶段升到70℃后再反响2h，而实质上本次操是从开始升温到升到70℃这个过程，时间用了2h，故在70℃下的反响时间是不够的，这也是反响低的最重点的步骤（4）本次实验多次用到了冰水，温度向来在颠簸，固然能实时增补冰水，可是有时温度的颠簸也会高出正常的范围2-3℃九、心得领会本次实验最后产品颜色是粉红色，而正常的贝诺酯颜色为白色晶体，这主假如因为原料在使用上采纳的不是纯正的阿司匹林，并且在加入活性炭后，并无进行加热回流，而不过进行了旋转蒸发。二氯亚砜遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故在置换反响中应保证干燥系统，三颈瓶在加完药品后应早先用磨口塞堵住左右两个口，并且仪器需早先干燥。实验过程中应懂得变通，为使尾气汲取装置的漏斗不超出溶液液面的1/2，能够用一根玻棒顶住漏斗。在实验前应先计算反响物的摩尔量，早先认识它们的摩尔比，进而进一步领会它们各自的作用和性质，比方在本次实验中，二氯亚砜是过度的，原由是二氯亚砜易分解，且挥发。5.酰氯化反响应采纳油浴，如不慎水入油中，能够采纳加热至100℃的方法将水蒸出。关于此次实验反响系统的评论：采纳吡啶类碱不单能够中和反响所产生的氯化氢，并且还有催化作用，加强酰氯的反响活性。酰氯的酰