产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗课件

产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗

社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌>70%AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.3医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.9795.9697.43CHINET2010-2012超广谱-内酰胺酶（extendedspectrum-lactamases，ESBLs）是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等CommonESBLproducers:KlebsiellapneumoniaeEscherichiacoliProteusmirabilisEnterobactercloacaeNon-typhoidalSalmonella(insomecountries)FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellasppPseudomonasaeruginosaAcinetobacterbaumanniiPER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarerarein:GuangzhouZhejiangShanghaiBeijingWuhanHenanHongKong社区获得感染ESBLs流行情况2002-2003年中国7个地区社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株ESBLs–anemergingproblem

Glasswelletal,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London

SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2,292Isolates,China,SMART,2002-2007腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLs

Asia-PacificRegion（SMART2007）大肠埃希菌ESBLs发生率(HAvsCA)P<0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HAvsCA)P=0.177P=0.404P=0.181北京协和医院杨启文教授提供15产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwithhighermortality?Meta-analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-2006Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducersvs.20%(216/1091)fornon-ESBLPooledRR1.85;95%CIs1.39-2.47Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers

[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌尿路感染－危险因素ClinMicrobiolInfect2010;16:147–151复杂性尿路感染尿路结石前列腺疾病最近一年发作3次以上尿路感染最近3个月应用抗菌药物，尤其是β内酰胺类社区获得性产ESBLs大肠埃希菌

菌血症－危险因素(注重危险因素评估)JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248年龄性别合并症初始感染部位临床表现长期的照顾机构22医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.23危险因素的阴性预测值更高产ESBLs菌株感染治疗药物治疗药物

碳青霉烯类

复合制剂

头霉素类

氨基糖苷类

氟喹诺酮类

磷霉素

甘氨酰环类

（替加环素）

多粘菌素

呋喃妥因等也可取得临床疗效，但一般不作为首选。产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较：Thirty-daymortalityrates碳青霉烯类12.9%(8of62)头孢菌素

26.9%(7of26)氨基糖苷类26.9%(7of26)选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事件，是21世纪的MRSA%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）31TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

32酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h其他β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂不推荐使用产ESBLs菌株感染－不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较β内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量（PK/PD参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶（3-5%）不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选！

（近10%病人疗效不佳）

CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L来自张菁教授抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐药36头霉素类对ESBL稳定，不被水解临床疗效不够理想外膜孔蛋白表达下降诱导或高产AmpC酶不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗

IntJAntimicrobAgents2008;31:467-71KoreanJLabMed2008Dec;28(06)401-412

产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，20%的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34％肺克产ESBLs，其中仅42％对环丙沙星敏感尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药）BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(1998–99).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:193–8.YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:4666–9.QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamase–producingKlebsiellapneumoniaeinfection.ClinInfectDis2002;35:834–41.产ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危险因素之一——广谱头孢菌素的治疗BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断——与MIC的相关性BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581Susceptible：MIC<=8ug/mlMICs<=2ug/ml疗效明显优于MICs>=8ug/ml折点？肠杆菌科对头孢类,氨曲南

新折点(MICµg/ml)*AgentsCLSI-S19(2009)CLSI-S20(2010)SItRSIRCefazolin≤816≥32≤12≥4Cefotaxime≤816-32≥64≤12≥4Ceftizoxime≤816-32≥64≤12≥4Ceftriaxone≤816-32≥64≤12≥4Ceftazidime≤816≥32≤48≥16Aztreonam≤816≥32≤48≥16

CLSIM100-S20.Table2A.*CLSI还改写了纸片扩散法的折点评估了但不需要修改折点的药物头孢吡肟头孢呋辛Cefamandole头孢孟多

Cefonicid头孢尼西

许多第三、四代头孢菌素Moxalactam拉氧头孢未被重新评估的折点CLSI与EUCAST也不一致标准2010CTXFEPCAZATMEUCASTS

≤

1S

≤

1S

≤

1S

≤

1R

>

2R

>

4R

>

4R

>4CLSIS

≤

1S

≤

8S

≤

4S

≤

4R

≥

4R

≥

32R

≥

16R

≥

16产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较头孢吡肟

体外往往敏感，但是多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为23–83%,尤其当产ESBLs菌株MICs>1mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明显由于头孢吡肟(2gq8hi.v.)用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（4–6gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6-8hwithprolongedinfusion）或联合阿米卡星可改善疗效头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469产ESBLs菌株感染临床决策1.

注重ESBLs危险因素的评估；2.选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大)。ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危险因素和预后西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000，000病人产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.影响预后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.CritCareMed,2013;41(2):580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南

→2004，2008年指南基础上修订脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压52Sepsis诊断依据一般变量体温>38.3或<36心率>90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（>20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（>7.7mmol/l）炎症变量WBC增多或减少（>12000/ul或<4000/ul）WBC正常但幼稚细胞比例>10%CRP>2倍以上PCT>2倍以上血流动力学变量低动脉压：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2/FiO2<300急性少尿（2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h肌酐↑>44.2umol/l凝血功能异常（INR>1.5或APTT>60s肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（<100000/ul）高胆红素血症（TB>70umol/L）组织灌注变量高乳酸血症（>1mmol/L）毛细血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.Severesepsis定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）Sepsis导致的低血压：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg乳酸升高少尿：2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h急性肺损伤（无肺炎）：PaO2/FiO2<250急性肺损伤（肺炎）：PaO2/FiO2<200肌酐>176.8umol/lTB>34.2umol/L血小板<100000/ulINR>1.554重症脓毒症及脓毒性休克severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压CritCareMed,2013;41(2):580-637InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdaptedfromSCCMACCPConsensusGuidelinesshockBSI56重症肺炎的诊断依据意识障碍呼吸频率≥30次/分少尿，尿量<20ml/h或<80ml/4h或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗动脉收缩压<90mmHgPaO2<60mmHg，PaO2/FiO2<300，需行机械通气治疗医`学教育网整理X射线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48小时内病变扩大>50%并发脓毒性休克呼吸衰竭：动脉血气分析PaO2<60mmHg，PaCO2>50mmHg，PaO2/FiO2<300消化道出血、抽搐、肺外感染（包括败血症）、休克及弥漫性血管内凝根据病情分层治疗

国内ESBLs菌株感染治疗1.

严重感染的病人：碳青霉烯类；2.轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深等），应用时剂量应加大；疗效不佳时可改碳青霉烯类；3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4.环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。临