口服固体制剂仿制药的国际化研发-东阳光药业郭朕

1ConfidentialInformation口服固体制剂仿制药的国际化研发东阳光研究院郭朕01February2023Loyalty,Responsibility,&EfficiencyAllinformationdisclosedinthispresentationbelongstoHEC.

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MHz核磁 1

台600

MHz核磁 1台XRD衍射仪 1台HPLC

200台GC-MS 20台LC-MS

12

台LC-MS/MS

8台仿制药研发大楼研发行政大楼研发条件专家团队注册能力临床平台专利平台国际化研发平台从小试到中试放大，确保生产工艺重现ConfidentialInformation8研发条件专家团队注册能力临床平台专利平台Agilent液相色谱实验室菲特压片机+PLCFitz-Mill干法制粒机Sepha泡罩包装机Glatt湿法制粒机Thomas有孔包衣机Distek溶出实验室Binder稳定性实验室小试设备Distek溶出仪 38台菲特/Korsch压片机 5台Fitzpatrick干法制粒机 2台高效有孔包衣机 5台中试设备Glatt/Diaso湿法制粒机 7台多功能流化床 9台Binder稳定箱 28台GEA喷雾干燥 2台研发条件原料药生产基地(湖北宜都)已通过美国、欧洲、WHO、日本GMP认证口服固体制剂生产基地(广东东莞)已通过美国、欧洲、WHO、澳大利亚GMP认证生产能力30亿片/年10亿粒胶囊3000万袋干混悬剂欧美代加工：氨氯地平片、克拉霉素片、洛沙坦钾片自主产品：齐多夫定片、阿奇霉素片、左氧氟沙星片、克拉霉素片、克拉霉素缓释片、盐酸环丙沙星片符合国际标准的产业化平台9ConfidentialInformation具备国际化的生产能力广东东莞口服固体制剂生产基地湖北宜都原料药生产基地东阳光生产基地通过欧美GMP认证记录ConfidentialInformation10东阳光生产基地20次通过发达国家、地区及国际组织的GMP认证

2014年3月10日，东阳光药业松山湖制剂工厂“零缺陷”再次通过美国FDAcGMP现场检查国外官方/机构名称审计时间相关品种德国汉堡官方（BSG）2007-06硫氰酸红霉素、红霉素、阿奇霉素2010-01硫氰酸红霉素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素2012-10硫氰酸红霉素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素德国下萨克森州官方2007-07布洛芬片200mg/400mg/600mg/800mg斯洛文尼亚官方（JAZMP）2009-09马来酸氨氯地平片5mg/10mg、洛沙坦钾片2012-11非无菌片剂、阿奇霉素片500mg,250mg美国官方（USFDA）2009-07红霉素、硫氰酸红霉素2011-04齐多夫定片300mg2011-05齐多夫定API2012-04硫氰酸红霉素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素英国KLBD（Kosher认证）2012-01硫氰酸红霉素澳大利亚官方（TGA）2012-08非无菌片剂韩国官方（KoreanFDA）2012-10克拉霉素、硫氰酸红霉素世界卫生组织（WHO）2013-03阿奇霉素片2013-03阿奇霉素日本官方（PMDA）2013-05阿奇霉素世界卫生组织（WHO）2014-01原料药及固体制剂工厂美国官方（USFDA）2014-03固体制剂工厂11ConfidentialInformation欧美市场上市和在研产品上市1个

齐多夫定片申报阶段13个待申报9个其它研发阶段39个获批上市5个

阿奇霉素片

克拉霉素片

克拉霉素缓释片

左氧氟沙星片

盐酸环丙沙星片

申报阶段4个待申报7个其它研发阶段25东阳光制剂国际化进展ConfidentialInformation12全系列、多剂型、全规格，已形成后续产品持续国际化能力以国际化的质量和标准为提升国内仿制药的水平贡献力量到2018年，美欧方向累计获批50个左右产品BE试验通过情况欧美制剂累计获批情况预计自主知识产权高端制剂，研发、注册中大环内酯类、沙坦类等：多品种、多剂型、全规格完整产品线研发、注册中齐多夫定片，11年(美)阿奇霉素片，12年(欧)东阳光2012年代加工出口欧美制剂：2.5亿片东阳光国际化的特色与目标ConfidentialInformation13东阳光制剂国际化发展历程原料药及代加工制剂出口单个品种自主注册全系列品种创新制剂打造欧美知名品牌ConfidentialInformation14国外仿制药研发概况及相关法规15ConfidentialInformation2017年之前将失去专利保护的重磅药物20102011201220132014201520162017AtrovastatinClopidogrelCandesartanCilexetilDuloxetineAripiprazoleEpotinalfa(Procrit/Eprex)AdalimumabOseltamivirDocetaxelGoserelinEnoxaparinFilgrastimCelecoxibImatinibMesylateEzetimibe-DonepezilLatanoprostEpoetinbetaInsulinLosproDarbepoetinalfaPregfilgrastimLopinavirwithRitonavir-FluticasonePropionatewithSalmeterolXinofoateLevofloxacinEscitalopramOxalateInterferonbeta-1a(Avonex)EsmeprazoleMagnesiumRituximabOlmesartanMedoxomil-GemcitabineOlanzapineEtanerceptInterferonbeta-1a(Rebif)GlatiramerAcetateTrastuzumab--16ConfidentialInformation美国专利到期品种销售额美国至2019年将有940亿美元销售额的专利到期品种17ConfidentialInformation仿制药在国际医药市场的份额变化

2012仿制药份额2017份额增长比率24.1%未来几年，仿制药的销售额将在大部分发达市场中将超过20%17.9%16.9%13.3%5.9%30.6%15.4%24.6%17.1%2017仿制药份额26-28%22-24%加拿大西班牙英国美国19-21%日本30-32%韩国意大利24-26%23-25%17-19%16-18%7-9%德国法国18ConfidentialInformation欧美仿制药的研发和申报流程原料药研发生产制剂处方工艺开发申报批生产（3批，每批至少10w制剂单位）BE试验申报评审注册资料现场检查批准欧美仿制药均采用“一报一批”的申报流程美国从申报到批准的时间约3年，欧洲1~2年19ConfidentialInformation美国ANDA的申报、审批流程目前欧美新药和仿制药的研发均要求遵循“质量源于设计”(QbD)的理念ThepharmaceuticalQualitybyDesign(QbD)isasystematicapproachtodevelopmentthatbeginswithpredefinedobjectivesandemphasizesproductandprocessunderstandingandprocesscontrol,basedonsoundscienceandqualityriskmanagement.

--ICHQ8PredefinedObjective设定研发目标

ProductandProcessUnderstanding对处方、工艺认知

RiskManagement风险评估、更新、改进20ConfidentialInformation质量源于设计(QualitybyDesign,QbD)Aug2005FDA仿制药办公室(OGD)提出仿制药将采用“基于问题的审核”(QuestionbasedReview,QbR)方式对申报资料进行审核Jan2006建立QbR-QoS(QualityOverallSummary)模型In2008QbR-QoS正式实施Dec2011OGD发布缓释片QbD研发申报实例Jan2013FDA要求所有ANDA申报均要以QbD思路研发并且申报21ConfidentialInformationQbD发展历程ConfidentialInformation22QbD概况与理念处方研发的QbD思路工艺研发的QbD思路研发过程中常见问题及解决方案处方工艺研发的QbD思路仿制药QbD研发思路的概略23ConfidentialInformation目标设计与认知更新与改进药品说明书目标质量概况QTPP产品设计与认知工艺设计与认知控制策略不断改进Encouraged

-Qualitytargetproductprofile(QTPP),includingCQAidentification

-Productdesignandunderstanding

-Processdesignandunderstanding

-Controlstrategy,includingjustificationOptional

-ProcessAnalyticalTechnology

-RealtimereleaseOthers

-Designspace

-Riskassessment

-Designofexperimentanddataanalysis24ConfidentialInformationQbD的包含元素目标质量概况(QTPP,QualityTargetProductProfile)25ConfidentialInformation关键质量属性(CQAs,CriticalQualityAttributes)26ConfidentialInformation关键质量属性(CQAs,CriticalQualityAttributes)27ConfidentialInformation28ConfidentialInformation处方设计研究和认知的步骤确定所有可能的原辅料性质1确定高风险因素的水平和范围3设计和进行试验，合理使用DoE4使用风险评估的手段确定潜在的高风险因素2分析实验结果5建立控制策略629ConfidentialInformation处方开发的QbD总体思路确定各处方组成对成品CQA的初始风险评级初始风险评估基于风险的研究更新风险评估API确定各处方组成对成品CQA的更新风险评级初始风险评估基于风险的研究更新风险评估辅料1辅料x…….…….…….…….…….30ConfidentialInformation处方因素对产品CQA的风险评估Reference:GenericTabletsUSPReference:ExampleQbDIRTablet研究原则：

研究方法：单因素考察，活用DoE研究内容：

-API性质：粒径范围、晶型……

-辅料：辅料关键质量属性、原辅料相容性……

-处方组成：处方中各组分用量范围……31ConfidentialInformation处方研究风险评估高必须进行研究，确定处方用量范围风险评估中通过理论分析可以降低风险，则无需进行研究，否则进行研究风险评估低无需进行研究，仅进行理论论述即可32ConfidentialInformation处方因素风险评估更新通过研究数据支持，在研究范围内初始的高和中风险均降低等级为低DrugProductCQAFormulationVariablesDrugSubstancePSDMCC/lactoseRatioCCSLevelTalcLevelMagnesiumStearateLevelAssayLowLowLow*Low*Low*ContentUniformityLowLowLow*Low*Low*DissolutionLowLowLowLow*LowDegratationProductLow*Low*Low*Low*Low33ConfidentialInformation工艺研究和认知的步骤确定所有可能的原辅料性质和工艺参数1确定高风险材料和工艺参数的水平和范围3设计和进行试验，合理使用DoE4使用风险评估的手段确定潜在的高风险因素2分析实验结果5建立控制策略634ConfidentialInformation工艺研究的QbD总体思路CMA:CriticalMaterialAttributeCPP:CriticalProcessParameter35ConfidentialInformation工艺研究的QbD总体思路36ConfidentialInformation工艺研究的QbD总体思路确定各操作单元对成品CQA的初始风险评级总体初始风险评估总体更新风险评估确定中间物料CQA工序初始风险评估基于风险的研究工序更新风险评估工序1确定各操作单元对成品CQA的更新风险评级确定中间物料CQA工序初始风险评估基于风险的研究工序更新风险评估工序2工序x…….…….…….…….…….37ConfidentialInformation生产工艺过程总体初始风险评估Reference:GenericTabletsUSPReference:ExampleQbDIRTablet研究原则：

研究方法：单因素考察，活用DoE研究内容：

-各工艺风险为“高”的工艺参数范围；

-确定关键工艺参数

-制定工艺参数控制策略38ConfidentialInformation工艺研究风险评估高必须进行研究，确定各个工艺步骤工艺参数范围风险评估中通过理论分析可以降低风险，则无需进行研究，否则进行研究风险评估低无需进行研究，仅进行理论论述即可39ConfidentialInformation工艺因素风险评估更新通过研究数据支持，在研究范围内初始的高和中风险均降低等级为低40ConfidentialInformation建立控制策略FactorAttributesorParametersRangeStudiedActualDatafortheExhibitBatch(Lot#)ProposedRangeforCommercialScaleJustifi-cationRawMaterialAttributesAPIPSDD(50)≤10.0μmD(50)≤10.0μmD(50)≤10.0μmXXXExcipientPSDXXXXXXXXXXXXWetGranulationandWet-millingHigh-shearMixerImpellerspeed100~300rpm80rpm80rpmXXXWetmassingtime2~4

min2~4

min2~4

minXXXFluidizedBedDryingandDry-millingFluidizedBedInletairtemp.XXXXXXXXXXXXInletairvolumeXXXXXXXXXXXXFluidizedBedDryingIn-processControlLODXXXBlendingBlenderRotationspeed10rpm10rpm10rpmXXXBlendingtime3~7min5min5minXXX41ConfidentialInformation建立控制策略FactorAttributesorParametersRangeStudiedActualDatafortheExhibitBatch(Lot#)ProposedRangeforCommercialScaleJustifi-cationBlendingIn-processControlAppearanceXXXBUXXXCompressionTabletpressRotorspeed20~60rpm20~60rpm20~60rpmXXXFeederspeed10~30rpm10~30rpm10~30rpmXXXCompressionIn-processControlAppearanceXXXHardness100~140NWVXXXFriability≤1.0%CoatingCoatingIn-processControlAppearanceXXXWeightgain2.0~4.0%42ConfidentialInformationFDA、EMA官方对处方工艺研发的关注点风险评估RiskAssessment常见问题：初始评估设计不合理，设计了过多的“高/中”风险因素，但是风险更新时完全没有数据支持，就将风险降低解决方案：

加深对处方、工艺参数对CQA的理解，提前做好设计，降低风险必须要有充分的试验数据或理论支持43ConfidentialInformationFDA、EMA官方对处方工艺研发的关注点制粒工艺终点控制

Endpointdeterminationofgranulationprocess常见问题：欧美官方非常关注制法制粒（高剪切制粒）终点的控制与监测，鼓励采用在线监测手段进行终点控制，如：搅拌桨力矩解决方案：

设备条件允许可以采用在线检测，如果无法实现，通过对制粒时间的详细研究进行相关论述44ConfidentialInformationFDA、EMA官方对处方工艺研发的关注点中间产品暂存效期考察Holdingtimeofintermediateproduct常见问题：官方对于每一步制剂工艺产生的中间体（特别是总混颗粒、素片）的稳定性比较关注，要求进行相关研究解决方案：

进行中间产品暂存期稳定性的研究，并承诺商业化生产过程中中间体暂存不超过一定时间45ConfidentialInformationFDA、EMA官方对处方工艺研发的关注点粉碎工艺对API晶型、稳定性影响EffectsofmillingonthepolymorphsandstabilityofAPI常见问题：官方要求论述粉碎工艺对API的各方面影响，特别是晶型方面更加关注解决方案：

进行API粉碎前后晶型和稳定性的研究，同时关注成品稳定性实验过程中晶型的变化ConfidentialInformation46质量标准研究的重点质量标准研究常见问题质量研究控制要点ConfidentialInformation47ANDA一报一批的申报流程，迫使企业在开发过程中更加关注产品的生物等效问题，更加重视自研制剂与参比制剂的溶出相似等问题。质量研究的要点药学生物一致性CQACMACPPConfidentialInformation48定义：

对影响产品质量的关键质量属性的控制，包括检测方法及参考标准，可接受限度等。控制对象：原料辅料制剂成品/中间体包材质量标准研究的重点ConfidentialInformation49质量标准研究的重点原料药杂质晶型粒径辅料辅料功能性参数填充剂崩解剂黏合剂润滑剂使用限度制剂成品尺寸、硬度晶型有关物质溶出水分包装材料可提取物浸出物性能试验ConfidentialInformation50质量标准研究重点-原料药质量控制项目欧美官方关注点控制策略杂质杂质的来源、分类、传递、去除过程将杂质进行分类，并论述：有机杂质(工艺杂质、降解杂质)无机杂质残留溶剂基因毒性杂质粒径API粒径范围控制、粒径对稳定性的影响粒径对难溶性药物溶出影响显著，必须要进行粒径控制如果将原料药粉碎纳入制剂工艺，则需要对粉碎后API的稳定性进行考察上市后标准的变更，通常需要10个月的审评时间及变更审评费用ConfidentialInformation51晶型1.何时控制多晶现象？

除非所有晶型的溶解度都符合BCSClass1，否则要加以控制。2.为原料药建立怎样的标准规范？

原料药中多晶现象不符合BCSclass1，要建立标准规范。3.何时控制制剂中原料药的多晶现象？

如果采用动力学最稳定或原研相同的晶型可豁免控制，制剂中的多晶型尤其是亚稳态晶型，要通过溶出等其他对制剂性能的检测来控制。指南：“ANDAS:Pharmaceuticalsolidpolymorphism:Chemistry,Manufacturing,andControlsInformation”原料药质量标准研究重点-晶型ConfidentialInformation52原料药质量标准研究重点-晶型52晶型鉴定晶型稳定性晶型控制XRPD,

DSC等与专利或者文献比较文献或专利表明晶型稳定稳定性数据制剂生产工艺是否影响晶型常规的放行检测能鉴别晶型其他检测辅助论证（如水分）不同晶型对于BA是否有影响ConfidentialInformation53辅料：填充剂（粒径，密度，比表面积，流动性，酸碱性）

粘合剂（粒径，溶解度，粘度，取代度）

崩解剂（粒径，吸水率）

润滑剂（粒径，比表面积，水分，多晶型）

USP<1059>

ExcipientPerformance除了控制辅料理化性质之外，还需要对辅料的功能性指标进行控制。质量标准研究的重点-辅料ConfidentialInformation54实例讲解：交联聚维酮/Crospovidone质量标准研究的重点-辅料ConfidentialInformation55辅料在IIG限度范围内如果要使用高于IIG限度的辅料量，必须满足以下任一条件：

递交完整的药理学/毒理学研究数据；

该辅料在CDER获批的药物中用到过，并且其用量大于或等于ANDA申请者的既定辅料用量，前提是相同的给药途径。在递交前，先咨询FDA，让其对该辅料用量的安全性进行评估。质量标准研究的重点-辅料GuidanceforIndustryANDASubmissions-Refuse-to-ReceivestandardsConfidentialInformation56质量标准研究的重点-辅料铁元素的日最大摄入量计算ConfidentialInformation57外观质量标准研究的重点-制剂成品外观定性描述形状与RLD类似，或易于患者吞服的形状。是否刻痕要与RLD保持一致尺寸保持和RLD相似Size,Shape,andOtherPhysicalAttributesofGenericTabletsandCap