产品年度质量回顾三

产品年度质量回顾分析2012.8.27北京1

定义产品年度质量回顾（欧盟称为产品质量回顾－ProductQualityReviewPQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；确保产品的工艺稳定可控，产品始终如一地保持一定的质量水平；确保产品质量符合产品质量标准要求；为持续改进产品质量和管理风险提供依据。2

概述（一）1976年2月13日FDA在重新编写药品的GMP时，提出了每个药品应提交书面概况的提案，其目的是要求药品生产企业制定规程对每个药品进行质量回顾。这个提案经修订后要求，每个公司应建立自己产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对GMP所要求的记录进行回顾，这一要求在cGMP法规21CFR211.80（e）公布并于1979年3月28日生效。2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。欧洲药品管理局于2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。现行欧盟GMP第一章包括了执行PQR的要求。3概述（二）中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求，但在部分省份试行的药品质量受权人制度中要求，企业药品质量受权人应每年至少一次向药品监督管理部门上报企业的药品GMP实施情况和产品的年度质量回顾分析情况。（2007年广东省开展了受权人制定的试点实施工作，目前该制度已在湖南、云南、四川等全国多个省市进行推广）中国GMP修订征求意见稿中增加了质量受权人的职责和进行产品质量回顾分析的规定，并明确质量受权人确保质量回顾分析按时进行并符合要求。4概述（三）GMP征求意见稿对产品年度质量回顾的规定企业应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。企业应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术合同，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。5概述（四）内容对比:征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；产品基本信息回顾时间段前次回顾所建议措施的实施情况产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果；

产品质量标准及执行情况原辅料（包括工艺用水）、包装材料质量情况主要质量指标及工艺参数的情况及趋势分析生产过程控制情况所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性返工情况主要偏差及严重偏差情况，调查及整改的效果所有不符合质量标准的批次及其调查；超标情况放行、拒绝放行情况及其调查生产工艺或检验方法的所有变更；变更情况新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；6概述（五）征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；与质量相关退货及当时的调查情况客户投诉及当时的调查情况召回情况及调查稳定性考察的结果及任何不良趋势；持续稳定性结果考察及不利趋势情况加速稳定性研究（如适用）验证情况/校准情况药品注册所有变更的申报、批准或退审；报批与再注册情况、新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等不良反应报告情况委托生产质量情况及技术协议相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。结论、建议或整改7

目的为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。发现明显趋势，对产品作出正确分析和评价，以利于更好改进。通过向药监部门上报产品年度质量回顾分析，可使药品监督部门掌握企业质量动态及质量管理效果，总结经验，纠正偏差，提高监管效率。通过PQR，可以向企业决策层提供最新产品质量信息，可以促进企业内各部门产品信息共享，有利于产品质量的持续改进和提高。8工作流程QA负责制定PQR管理程序，并进行相关培训QA制定年度产品质量计划，按计划任务分派到各职能部门，并规定时限各职能部门按要求收集产品相关信息/数据，按时交至QAQA收集产品相关信息/数据，按一定格式进行汇总及整理，并进行趋势分析QA召集专门会议，组织相关人员对产品的相关信息/数据进行分析、讨论和评价，并对重大事项进行风险评估QA记录汇总会议的分析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结，形成报告，报QP审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部门，原件存档制定流程，组织培训分派任务汇总整理收集信息/数据总结、报告、归档分析讨论QP督促企业按计划开展PQR批准PQR向药品监督管理部门报告9职责部门职责部门质量部物流部生产部医学部(注册部)工程部（设备部）QAQC生产车间工艺技术部质量受权人10职责（（一））质量受受权人人督促企企业完完成年年度产产品质质量回回顾批准产产品年年度质质量回回顾报报告将质量量回顾顾情况况，以以书面面形式式报告告当地地药品品监督督管理理部门门年度产产品质质量回回顾涉涉及的的职责责部门门及对对应的的职责责可依依据企企业的的组织织架构构和部部门职职责作作出调调整，，但应应涵盖盖回顾顾要求求的各各项内内容。。11职责（（二））QA职责建立企企业年年度产产品质质量回回顾管管理流流程，，并负负责对对相关关人员员进行行培训训。制定年年度产产品质质量回回顾计计划，，并分分派相相关任任务。。产品年年度回回顾基基础信信息（（包括括产品品名称称、物物料号号、规规格、、包装装规格格等等）产品放放行/拒绝放放行及及调查查情况况、生生产总总批次次/总批量量、年年度总总产量量和综综合收收率产品偏偏差统统计分分析（（包括括内容容、原原因、、采取取措施施及结结果））产品变变更统统计分分析（（或者者变更更控制制部门门）（（包括括变更更内容容、原原因、、时间间及执执行情情况））产品的的客户户投诉诉统计计分析析（包包括投投诉原原因、、数量量及处处理结结果））产品召召回、、返工工、再再加工工统计计分析析（包包括数数量、、原因因、处处理结结果））与质量量相关关的产产品退退货统统计及及分析析（包包括返返回数数量、、原因因及处处理结结果））企业回回顾年年度自自检、、接受受检查查情况况产品年年度回回顾信信息汇汇总、、会议议召集集、报报告的的整理理、评评价、、审批批、分分发、、归档档。12职责（（三））QC职责原辅料料、内内包装装材料料及产产品检检验方方法及及标准准评价价（产品品及用用于产产品的的主要要原辅辅料、、内包包装材材料的的检验验方法法、限限度标标准是是否有有变更更及相相关评评价；；注册册标准准与企企业标标准方方法及及限度度标准准的对对比））以放行行标准准为依依据，，对原原辅料料、内内包装装材料料及成成品检检测结结果进进行总总评估估（列表表显示示产品品质量量结果果，对对重点点数据据采用用统计计分析析）产品品相相关关超超标标统统计计及及分分析析（OoS产生生原原因因、、调调查查、、处处理理结结果果，，对对产产品品质质量量的的影影响响））工艺艺用用水水，，与与药药品品直直接接接接触触压压缩缩空空气气系系统统质质量量情情况况工艺艺用用水水情情况况包包括括检检测测结结果果与与质质量量标标准准的的符符合合度度、、与与水水系系统统相相关关的的异异常常情情况况及及相相应应调调查查及及采采取取措措施施的的有有效效性性、、水水源源检检测测情情况况等等QC放行行/拒绝绝放放行行情情况况产品品稳稳定定性性情情况况及及趋趋势势分分析析和和评评价价（（或或者者为为QA职责责））环境境监监测测情情况况委托托检检验验情情况况（（如如适适用用））13职责（四四）生产部（（工艺技技术部））：生产批次次清单产品在生生产过程程中出现现的偏离离情况及及应对方方法、改改进和预预防措施施产品的中中间体/半成品、、成品以以及包装装材料的的平衡或或收率超超出规定定范围的的调查产品的收收率、平平衡统计计及分析析关键工艺艺过程控控制数据据的统计计及分析析工艺或设设备变更更情况产品涉及及的生产产用仪器器、仪表表校验情情况产品的处处方、工工艺规程程及其变变更情况况、效果果分析与注册文文件比较较，确认认现行工工艺的有有效性工艺验证证情况包括生产产工艺、、包装工工艺及变变更供应应商后，，新供应应商供应应原料首首次生产产时的工工艺验证证情况总总结其他必要要的数据据14职责（五五）医学部（（注册部部）：产品报批批注册情情况新产品监监测期临临床应用用安全、、有效性性或最佳佳使用情情况等补补充信息息和产品品相关的的影响到到GMP证书等方方面的信信息产品的许许可变更更情况不良反应应情况包括已经经在说明明书上体体现的已已知不良良反应信信息和该该年度发发现、上上报/或处理的的新的不不良反应应信息和和严重的的不良反反应信息息物流部：：产品的原原辅料、、包装材材料的供供应情况况统计产品退货货情况（（主要非非质量原原因引起起的退货货）工程部关键设备备的变更更、运行行和验证证情况工用系统统的变更更、运行行和验证证情况（（空气净净化处理理系统、、压缩空空气系统统、工艺艺用水系系统等））15原则回顾时间间段按年度，，如2009年1月至2009年12月时间段，，如2008年7月至2009年7月回顾范围围多个产品品单个产品品（推荐荐）委托加工工产品委托生产产的产品品，可以以在合同同签订时时明确由由受托方方负责产产品年度度质量回回顾，委委托方可可不必重重复进行行回顾，，但受托托方进行行的年度度产品质质量回顾顾形式、、内容应应符合委委托方年年度质量量回顾规规程要求求，应保保证回顾顾结果、、评价结结论能够够真实反反应产品品的生产产质量情情况。16回顾内容容概述回顾内容容可按以以下六部部分分别别阐述一基本情况况概述二生产和质质量控制制情况分分析评价价三自检情况况、接受受监督检检查和抽抽检情况况四产品不良良反应情情况概述述五产品质量量投诉、、退货和和不合格格品或产产品召回回六结论17基本情况况概述－－1产品基本本信息：：品名、物物料号、、规格、、包装规规格等对于按剂剂型、产产品系列列分类的的多个产产品同时时进行的的产品年年度质量量回顾，，应当对对每个产产品情况况进行描描述。如如下图对其中包包含的停停产产品品应当分分别列出出，并描描述停产产原因；；对产品品年度生生产批次次少的产产品可不不列入年年度产品品质量回回顾范围围（如小小于4批），，但应该该对其基基础信息息进行介介绍；对对产品采采用不同同生产线线生产可可在基本本情况介介绍中对对生产线线进行描描述，或或者在产产品生产产情况列列表中注注明某一一批产品品采用的的生产线线。必要要时可以以与往年年数据进进行统计计分析。。产品名称物料号规格包装规格生产批数合格批数年产量生产线产品11产品2停产0－产品31，218基本情况况概述－－2对于单个个品种年年度质量量回顾，，可在基基本情况况概述中中列入产产品注册册质量标标准变更更信息、、有效期期变更信信息等其其它产品品信息；；也可以以列表汇汇总产品品主要质质量状况况，如总总偏差率率、总投投诉率、、返工批批数、召召回批数数等。必必要时可可以与往往年数据据进行统统计分析析。年度总批数总产量偏差率投诉率召回批数退货批数

案例1:以总产量与往往年数据进行行统计分析：：返回19生产和质量控控制情况分析析－目录原辅料、内包包装材料批次次、质量情况况生产工艺过程程控制、中间间体质量指标标统计分析成品检验:结果、趋势分析检验结果超标标情况偏差情况概述述返工、重新加加工、重检及及拒绝放行情情况变更情况概述述稳定性考察情情况药品注册情况况厂房、设施、、设备情况概概述：变更、、维修、监测测验证情况：设设备、设施、、工艺等对技术协议的的回顾分析，，以确保内容容更新。委托生产、委委托检验的情情况概述20生产和质量控控制情况分析析－1原辅料、内包包装材料批次次、质量情况况描述主要原辅辅料、内包装装材料的购进进情况、质量量检验情况。。对于新供应商商物料应重点点叙述。物料号物料描述供应商总批次合格批次可以对物料的的缺陷投诉情情况进行回顾顾，汇总投诉诉描述及处理理方法，有无无拒收情况，，并从供应商商质量管理方方面或者该物物料是否影响响本公司产品品质量等方面面进行综合分分析评价。投诉号时间品名和批号供应商缺陷描述处理方法21生产和质量控控制情况分析析－2.1生产工艺过程程控制、中间间体质量指标标统计分析统计生产过程程控制参数并并分析，例混混合粉水分、、含量，片剂剂硬度、片厚厚直径、片重重、脆碎度、、崩解时限，，膏剂密度，，收率等。可以根据列表表描述每项参参数的范围，，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是是否在合格限限度内，对不不合格情况可可进行详细描描述。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率限度

kg

22生产和质量量控制情况况分析－2.2案例2：某公司在在对某新产产品收率的的回顾分析析产品－收率率图（限度度：95%~100％）分析：由于该产品品为新产品品，可以根根据该产品品全年收率率的情况，，重新评估估其制定的的收率限度度的合理性性。从图中中发现虽然然该产品年年度平均收收率在规定定限度内（（95％～100％），但但是其中有有7批产品的收收率低于规规定限度。。调查发现现整个过程程无异常，，但由于产产品本身的的外观质量量要求较高高，设备运运行过程中中的偏移导导致外观废废品量较大大，而产品品又不能进进行二次包包装，造成成产品收率率低。考虑改进设设备，适当当调整收率率可接受范范围。对于重点项项目应做趋趋势分析，，如混合粉粉水分、含含量、收率率等。23生产和质量量控制情况况分析－3.1成品检验：：结果、趋趋势分析统计成品质质量控制指指标，例如如成品杂质质检查、含含量、溶出出度、含量量均匀度、、崩解时限限、酸碱度度、微生物物限度等。。序号批号性状检查1检查2检查3含量限度

12可以分别描描述每项控控制指标的的情况，如如含量：95.0%-97.2%，并考察其其是否在合合格限度内内，是否有有不良趋势势，对不合合格情况可可进行详细细描述。24以放行质量量标准为依依据，考察察产品质量量稳定情况况，对主要要质量指标标进行趋势势分析。如，活性成成分测试结结果评估，，评估方法法应给出数数据的最高高点和最低低点，计算算所有数据据点的平均均值、极差差和标准偏偏差，绘制制控制图，，当至少7个连续数据据点显示出出一种趋势势或变化时时，应对结结果进行讨讨论。必要要时可以将将相关测试试的数据结结果与上一一年相应的的数据进行行比较。对于被确认认为OoS结果果的的检检验验数数据据应应独独立立分分析析。。生产产和和质质量量控控制制情情况况分分析析－－3.225生产产和和质质量量控控制制情情况况分分析析－－3.3年度度批批－－杂杂质质A分析析图图，，限限度度≤1.2％年度度批批－－含含量量均均匀匀度度RSD值分分析析图图案例例3：趋趋势势分分析析图图分分析析分析析：：杂质质A图，，回回顾顾年年度度所所有有批批次次杂杂质质A均小小于于放放行行标标准准（（≤1.2％）），，且且均均在在3倍标标准准偏偏差差范范围围内内波波动动（（上上限限1.2％，，下下限限0.1％）），，所所有有值值在在平平均均值值左左右右波波动动，，分分析析该该项项指指标标稳稳定定。。含量量均均匀匀度度图图，，所所有有批批次次含含量量均均匀匀度度RSD值合合格格，，但但其其中中一一批批超超过过3倍标标准准偏偏差差限限度度（（上上限限4.1％，，下下限限－－0.9％）），，有有3批产产品品含含量量均均匀匀度度平平均均值值结结果果波波动动较较大大，，分分析析中中应应关关注注。。X-3б均值值XX＋3бX＋3б26生产产和和质质量量控控制制情情况况分分析析－－3.4分析析：：连续续11批产产品品含含量量值值在在平平均均值值或或平平均均值值以以下下，，且且其其中中有有两两批批处处于于下下限限，，应应重重点点关关注注产产品品含含量量的的变变化化。。可以以从从以以下下方方面面展展开开调调查查：：生生产产过过程程中中采采用用的的活活性性成成分分、、投投料料、、水水分分、、所所用用设设备备、、生生产产操操作作等等对对产产品品含含量量有有影影响响的的各各种种因因素素。。寻找含量量低的原原因及采采取何种种预防纠纠正措施施，必要要时修改改生产工工艺。产品－含含量（限限度：95%~105%）案例4：某公司司在对某某产品含含量的回回顾分析析27生产和质质量控制制情况分分析－3.6分析：通过对数数据制作作控制图图分析发发现该产产品受湿湿度影响响比较大大，夏季季产品水水分含量量基本在在全年水水分含量量平均值值以上，，明显高高于其它它季节，，且有偏偏离控制制上限（（3倍标准偏偏差）的的趋势。。通过含量量、水分分2张图对比比发现，，产品含含量与产产品水分分有成反反比的趋趋势，夏夏季水分分含量高高时产品品含量低低。综合考虑虑，该产产品极易易吸潮，，生产中中应当严严格控制制环境湿湿度及生生产时间间，采取取防止吸吸潮的措措施。28生产和质质量控制制情况分分析－4.1检验结果果超标情情况包括稳定定性研究究中产品品在有效效期内不不符合质质量标准准情况回顾OoS产生原因因，调查查结果，，所采取取的措施施及预防防矫正措措施。OoS编号类型批号描述原因采取措施结束日期29生产和质质量控制制情况分分析－4.2每一个超超标结果果都应该该有一个个明确的的原因，，应调查查原因，，采取适适当措施施，评估估措施效效果。例如选择择内包装装材料供供应商稳稳定性试试验中发发现产品品水分超超标，确确定是由由于内包包装材料料不符合合要求，，而拒绝绝使用；；某一注射射剂产品品一批含含量明显显低于标标准，启启动OoS调查程序序，确定定操作人人员称量量物料过过程操作作错误，，少投料料。但有时一一个OoS出现可能能很难发发现直接接原因，，可能需需要考察察历年OoS结果，并并结合产产品控制制指标综综合分析析。例如如某一注注射剂产产品一次次检验中中发现含含量结果果低于放放行标准准，启动动调查程程序，未未发现异异常，调调查该产产品其它它OoS，发现类类似情况况曾经出出现，对对年度含含量结果果进行控控制图分分析，发发现其含含量平均均值接近近放行标标准限度度，虽然然每一点点不低于于3倍标准偏偏差，但但有较大大波动时时含量可可能低于于放行标标准，通通过分析析评价，，应当变变更生产产工艺投投料量。。30生产和质质量控制制情况分分析－5.1偏差情况况调查及及整改效效果包括所有有重大偏偏差以及及相关的的调查和和所采取取的整改改措施。。可以根据据偏差产产生的原原因进行行分类，，比如设设备原因因、环境境原因、、物料原原因、操操作原因因、工艺艺原因等等，或对对偏差产产生的过过程进行行分类，，如称量量过程、、制粒过过程、压压片过程程、包装装过程等等，或对产品品质量量潜在在影响响的程程度将将偏差差分类类（如如重大大、次次要偏偏差））。对重大大偏差差应重重点关关注，，也可可以将将其纠纠正预预防措措施列列入下下一年年度的的质量量考察察项目目。可以将将偏差差的发发生率率与往往年数数据进进行对对比，，对发发生偏偏差的的趋势势及重重复发发生的的偏差差产生生原因因进行行分析析，评评价纠纠正预预防措措施的的有效效性。。偏差号涉及批号偏差描述偏差原因处理措施预防措施分类执行情况31生产和和质量量控制制情况况分析析－6.1返工、、重新新加工工、重重检及及拒绝绝放行行情况况返工是是所有有或部部分规规定的的生产产步骤骤的重重复；；重新加加工是是应用用与规规定生生产程程序不不同的的生产产过程程步骤骤，包包括使使用不不同的的溶剂剂、处处理设设备或或程序序条件件大的的变更更，使使产品品质量量成为为可接接受的的（如如，片片剂粉粉碎后后再压压片））。重检过过程是是指挑挑出有有物理理缺陷陷的（（例如如片子子表面面有微微小瑕瑕疵））产品品过程程。拒收（（拒绝绝放行行）指指成品品不符符合放放行标标准，，而拒拒绝出出厂过过程。。32生产和和质量量控制制情况况分析析－6.2可回顾顾批次次，数数量、、原因因、相相应调调查、、结果果等内内容（（此部部分内内容和和偏差差内容容有重重复时时，可可选择择其一一进行行重点点介绍绍）可依据据出现现返工工、重重新加加工、、重检检查、、拒绝绝放行行情况况出现现的原原因、、频次次、趋趋势进进行分分析；；对返返工、、重新新加工工、重重检查查的产产品质质量情情况进进行跟跟踪，，如果果对返返工后后产品品进行行了稳稳定性性考察察，可可以对对考察察结果果进行行分析析，评评估处处理方方法是是否影影响产产品质质量；；并对对采取取的纠纠正预预防措措施的的效果果进行行评价价。序号

返工/再加工内容原因处理方法申请批准日期批号数量生产阶段33生产和质量量控制情况况分析－7变更情况概概述包括原辅料料、包装材材料及供应应商的变更更、生产工工艺过程的的变更、质质量标准或或检验方法法的变更等等。可根据变更更的性质、、范围，对对产品质量量或对产品品验证状态态的潜在影影响进行变变更分类。。变更汇总原原则：回顾顾年度提出出的变更回顾年度完完成的变更更对变更内容容进行描述述，说明变变更是否注注册。对完成的变变更结果可可进行评价价，分析变变更的适当当性。检验方法、、生产工艺艺变更可提提供前后对对比，评价价变更后对对产品质量量的影响。。变更编号分类变更描述变更结果及评价是否注册34生产和质量量控制情况况分析－8.1稳定性考察察情况概述述包括加速稳稳定性及持持续稳定性性回顾原则：：回顾年度度开始批次次的稳定性性回顾年度完完成批次的的稳定性回顾稳定性性考察批次次、贮藏条条件、考察察目的、结结果，对有有未结束的的稳定性考考察可汇总总已完成考考察的月份份批号条件目的考察月份结果35生产和质量量控制情况况分析－8.2统计稳定性性考察结果果对结果趋势势情况进行行分析可进行单批批产品不同同月份稳定定性考察数数据的分析析，进行纵纵向的统计计，利用趋趋势图分析析趋势变化化，评价产产品质量稳稳定性。可进行一个个产品不同同批次的稳稳定性考察察结果分析析，横向对对比性状、、有关物质质检查、含含量等指标标变化，评评价产品质质量稳定性性。结论，说明明产品在效效期内是否否稳定考察分类考察条件测试项目标准批号测试点0月X月X月X月

36生产和质量量控制情况况分析－8.3月份－溶出出曲线图批间，月份份－含量图图批间，月份份－杂质A量图案例7:某产品稳定定性分析37生产和质量量控制情况况分析－9.1药品注册的的申报药品注册所所有变更的的申报、批批准或退审审情况现行放行/效期标准和和方法与注注册文件比比较，确认认有效性。。可采用图图表对照照分析序号检测项目注册标准放行标准方法对比结果限度对比结果备注方法限度方法限度

38生产和质质量控制制情况分分析－9.2现行工艺艺与注册册工艺对对比分析析工艺，，确认生生产工艺艺有效性性。可采用图图表进行行工艺对对比注册工艺生产工艺对比分析工艺流程图工艺处方生产过程39生产和质质量控制制情况分分析－10厂房、设设备的变变更情况况包括升级级设备软软件、变变更和产