自身免疫性疾病

医学免疫学第十八章自身免疫性疾病

主讲：沈敬华主要内容一、概述基本概念自身免疫病分类与特征二、自身免疫病的免疫损伤因素三、自身免疫病的损伤机制及典型疾病四、自身免疫病的防治原则五、小结自身免疫（autoimmunity）

是指机体免疫系统针对自身成分产生的免疫应答，产生自身抗体和自身反应性T淋巴细胞的现象。第一节概述自身免疫病（autoimmunedisease，AID）

是机体自身耐受失衡，免疫系统对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。传统观念:自身免疫===自身免疫病现代观念:自身免疫===自身免疫病

生理性自身免疫现象自身抗体（autoimmuneantibody）清除衰老的细胞及损伤组织和其分解产物。自身反应性T细胞（autoreactiveTlymphocytes）针对自身组织可产生相应的自身免疫应答，但并非一定引起自身免疫病。结果：在一定范围内,维持机体生理稳定意义:①自稳作用②免疫调节作用③自身MHC限制生理情况下自身抗体的检出情况①效价较低②多是IgM③年龄增高,检出率增高自身免疫病（autoimmunedisease，AID）的发生是由于异常的自身免疫反应，是病理性的自身免疫自身免疫病抗原分布器官特异性自身免疫病（病变局限某一特定器官）非器官特异性自身免疫病（全身性自身免疫病）

按病程分类原发性自身免疫病继发性自身免疫病按自身抗原分类器官特异性AID非器官特异性AID全身性自身免疫病桥-本氏甲状腺炎毒性弥漫性甲状腺（Graves’disease）胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）多发性硬化症SLE（系统性红斑狼疮狼）RA（类风湿性关节炎）患者的病变局限于某一特定的器官患者的病变可见于多种器官及结缔组织，结缔组织病或胶原病中间型胆汁型肝硬变

1.病因不清，有遗传倾向。2.女性多见,年龄增高,发病率增高3.出现高效价自身抗体或自身免疫性T淋巴细胞4.自身抗体在不同的AID中有交叉和重叠现象

5.有高度自身抗体，但对外源性抗原应答降低

6.病变范围取决于自身抗原分布的部位7.损伤部位有炎性细胞8.病情转归与自身反应强度密切相关

9.易反复发作，慢性迁延，

10.用免疫抑制措施治疗有效自身免疫病的共同特征二、自身免疫性疾病的免疫损伤因素（一）抗原方面的因素１．隐蔽抗原的释放隐蔽抗原（sequesteredantigen）是指正常情况下，体内与免疫系统相对隔绝的某些自身抗原成分。隐蔽抗原：主要存在于脑、甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、肾上腺和精子等）正常情况下：被隔离的隐蔽抗原不能进入血流循环和淋巴循环，自身反应淋巴细胞也不能进入免疫隔离部位。某些情况：如感染、外伤或手术时，某些隐蔽抗原进入血液或淋巴液，从而激活化相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。眼外伤——晶状体释放——交感性眼炎输精管结扎——精子释放入血——抗精子抗体——睾丸炎2、自身抗原的改变修饰的自身抗原：感染、辐射、药物（1）肺炎支原体——改变红细胞——溶血性贫血（2）小分子药物——吸附到血小板——紫癜（3）IgG变性—类风湿因子（RF）—类风湿性关节炎（4）病毒感染（风疹病毒、乙型肝炎病毒）——血管炎和关节炎。（A）正常（B）交叉反应

旁路激活（C）加入药物

抗原性质改变

旁路激活３．共同抗原引发的交叉反应

1）克萨奇病毒感染激发的免疫应答攻击胰岛的β细胞糖尿病

2）乙型溶血性链球菌

人肾小球基底膜及心瓣膜，引发急性肾小球肾炎和风湿性心脏病

3）大肠杆菌O14

与结肠粘膜有类似的抗原引起溃疡性结肠炎异嗜性抗原是指存在于不同种属动物、植物间的共同抗原称为异嗜性抗原。化脓性乙型链球菌与人肾小球基底膜、心瓣膜和心肌组织有共同抗原。化脓性乙型链球菌——机体——抗化脓性乙型链球菌抗体人肾小球基底膜肾小球肾炎人心瓣膜心肌炎

关节滑膜风湿病共同抗原*A组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原*大肠杆菌O14与人体组织起交叉反应的A组链球菌抗原EB病毒编码蛋白和髓磷脂碱性蛋白（MBP）同源引发多发性硬化性的症状柯萨奇病毒感染

免疫应答攻击胰岛β细胞糖尿病机体感染肝细胞应急蛋白（stressprotein，SP）热休克蛋白（heatshockprotein，HSPs）诱导自身免疫病如肾小球肾炎，慢性活动性肝炎，类风湿性关节炎，SLE和心肌炎。４．分子模拟形成模拟抗原

结合

T、B淋巴细胞

产生细胞活化的第一信号

免疫反应5.表位扩展优势表位隐蔽表位免疫系统针对优势表位发生免疫应答后,可能对隐蔽表位相继发生应答,这种现象称为表位扩展二、免疫系统方面的因素T-B细胞旁路激活化 改变的自身抗原和交叉抗原提供新的载体，激活相应的新的Th克隆，取代已耐受的Th，为B提供活化信号。2．调节性T细胞的功能失常3．多克隆T-B淋巴细胞活化

⑴多克隆刺激剂的旁路激活*超抗原→自身反应性T细胞活化*TI抗原→自身反应性B细胞活化4．MHC-II类分子的异常表达某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达或高表达MHC-II类抗原。MHC-II类分子异常表达→提呈自身抗原→自身反应性Th淋巴细胞激活→自身免疫病5．活化诱导的细胞死亡障碍三、遗传因素１．HLA等位基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关HLA-ⅡDR3重症肌无力、SLE、突眼性甲状腺肿HLA-ⅡDR４类风湿性关节炎、寻常性天庖疮、胰岛素依赖性糖尿病HLA-ⅡDR２肺出血肾炎综合征、多发性硬化症HLA-ⅡDR５桥本氏甲状腺肿HLA-ⅠB27强直性脊柱炎、

晚期强直性脊椎炎患者２．与自身免疫性疾病发生相关的其他基因补体成分C1q和C4基因缺陷清除免疫复合物的功能减弱－SLE

CLA-4基因缺陷糖尿病、甲状腺疾病、原发性胆管硬化DNA酶基因缺陷

SLE３．性别与某些自身免疫性疾病的发生相关女性发生（MS）（SLE）的可能性比男性大10-20倍（一）常见的自身免疫病1.自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）常见的自身免疫病及治疗原则2.自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune

thrombocytopenicpurpura,ATTP）

多发儿童和青壮年，女性多见

自身免疫性中性粒细胞减少症3.阻断型抗受体自身抗体重症肌无力（AID）患者晨轻暮重，活动后加重休息可减轻的渐进性骨骼肌无力及各种受累器官的症状

4.格雷夫斯病（Graves

disease）毒性弥漫性甲状腺肿(甲亢)正常情况：TSH(thyroid-stimulatinghormone)甲状腺上皮细胞刺激激素

TSH受体

甲状腺上皮细胞

正常量甲状腺素异常情况：抗TSH受体抗体(自身抗体)

TSH受体

甲状腺上皮细胞

产生过量甲状腺激素甲状腺功能亢进

甲状腺机能亢进(Grave病)——刺激型超敏反应5.肺出血—肾炎综合征(Goodpasture’s综合征)临床特点肺出血和进行性肾功能衰竭为特征发生机制肺泡基底膜抗原改变呼吸道病毒或细菌感染产生IgG类抗体

肺泡基底膜和肾小球基底膜存在共同抗原肾、肺组织损伤6.系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosisSLE）是一种累及多器官、多系统的小血管及结蹄组织疾病

患者体内出现抗核抗体(ANA):抗各种核酸和核蛋白抗体的总称,是SLE诊断指标之一;抗核抗体+细胞核成分免疫复合物沉积在肾小球、关节、心血管结蹄组织中性粒细胞浸润炎症

多发20-30岁女性，男女发病比率1:10

细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。系统性红斑狼疮SLE患者：出现抗自身细胞核抗体与核抗原结合——IC——沉积——皮肤红斑、关节炎、肾小球肾炎、多部位的血管炎

7.类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是以慢性进行性关节滑膜以及关节软组织损伤为特征的炎症性疾病，发生与免疫调节紊乱有关。感染导致患者IgG变性，变性的IgG成为自身抗原刺激机体产生抗自身变性IgG抗体（自身抗体，称为类风湿因子(RF),在关节滑膜处反复有变性IgG与RF结合的IC沉积，引起进行性关节炎）8.干燥综合症

（sjogren

syndrome,SS）外分泌腺炎症损伤为特征的AID受累腺体：泪腺、唾液腺，同时累及多器官原发SS继发SS发病率：女性高于男性机制：抑制性T细胞减少，细胞免疫异常与HLA-DR3有关病毒：EB病毒、巨细胞病毒、HIV病毒有关9.Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）

insulindependentdiabetesmellitus,IDDM产生针对胰岛β细胞的CD8+CTL和抗体，损伤胰岛β细胞。CD8+CTL抗胰岛β细胞抗体

胰岛β细胞胰岛素产生不足

糖代谢紊乱，血糖升高症状：多尿、烦渴、尿酮过多，体重下降，乏力，视力下降10.多发性硬化症

（multiplesclerosis,MS）脑脊髓慢性炎症常见年轻人神经系统疾病特征：反复出现视觉、运动和触觉等神经功能的丧失，最终导致全身瘫痪。可能机制髓鞘碱性蛋白（MBP）作为自身抗原致敏Th细胞——进入中枢神经系统——再次与MBP接触——发生免疫应答——髓鞘破坏与患者Fas/Fasl信号转导异常有关11.强直性脊柱炎

（ankylosing

spondylitis,AS）

是以骶骼关节和脊柱关节慢性为主的AID

多见青壮年男性遗传和环境有关HLA-B27自身免疫应答产物及损伤机制自身免疫病的发病机制（二）自身免疫性疾病的防治原则1.常规治疗皮质激素、水杨酸制剂、前列腺素抑制剂及补体拮抗剂，下调炎症，缓解症状。2.免疫抑制剂治疗（1）免疫抑制剂：环胞素-抑制T细胞（2）抑制细胞代谢：硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲胺蝶呤。杀伤迅速增殖的细胞3.免疫抑制剂的实验治疗

（1）单克隆抗体治疗（2）阻断协同刺激信号（3）细胞因子治疗（4）口服免疫耐受原（5）同种异体造血干细胞移植（6）阻断TCR与MHC分子-抗原肽结合１．预防和控制微生物感染采用疫苗和抗生素控制感染２．应用免疫抑制剂是治疗免疫性疾病的有效药物３．应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂

TNF-α单克隆抗体治疗类风湿性关节炎