表面活性剂与药用高分子材料

关于表面活性剂与药用高分子材料第1页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六第一节表面活性剂(surfactants)一、概述（一）定义能使溶液表面张力显著下降的两亲性化合物。（二）特点：

1、具有两亲性.

●亲油基团>C8的碳氢长链

●亲水基团如-COOM,-SO3Na,-OH,-O-,2、定向排列在界面（表面）第2页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六二、常用表面活性剂（一）阴离子型：1、肥皂类：(RCOO-)nMn+●R＝C11C17○M＝Na、K、NH4+

溶于水,O/W乳化剂

○

M＝Ca2+、Mg2+、Al3+

不溶于水，W/O乳化剂○M＝三乙醇胺溶于水，O/W乳化剂，pH7.5～8.0

●

酸和电解质使乳化力↓，Ca2+和Mg2+破坏一价皂●有一定刺激性，外用。2、硫酸酯盐ROSO3-M+R＝C12～C18●高级醇硫酸酯盐R合成的。如月桂醇硫酸酯钠

O/W乳化剂，耐酸和钙镁。大分子阳离子使沉淀●硫酸化油R为天然油脂。如硫酸化蓖麻油（土耳其红油）刺激性小，去污剂和润湿剂3、磺酸化物：RSO3-M+如十二烷基苯基磺酸钠等

稳定性好，耐Ca2+、Mg2+，洗涤剂。第3页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六（二）阳离子型：●R4-N+•X-X-为Cl-、Br-、I-

如新洁尔灭，溴化十六烷三甲胺等。●杀菌力强。0.1%用消毒杀菌剂●稳定性好。耐酸碱、热压。●水溶性好●毒性大但不能与阴离子表面活性剂共用。第4页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六（三）两性表面活性剂

1、天然的：卵磷脂O/W乳化剂，天然无毒，静脉乳剂。

2、合成的：●氨基酸型RH2N+CH2CH2COO-

如“Tego”

●

(季铵盐)甜菜碱型RN+(CH3)2CH2COO-

第5页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六（四）非离子型表面活性剂●亲水基团；多元醇●亲油基团；RCOOH，ROH●以酯键或醚键相连。●特点：○品种多○稳定。化学上不解离。○毒性小。外用，口服，甚至注射。○用途广：乳化剂、助悬剂、湿润剂、分散剂等。第6页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六1、脱水山梨醇脂肪酸酯类；司盘（Span）2、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酯类：吐温类（Tween）CH2OOCROHOHHOO(C2H4O)zHO(C2H4O)yHH(C2H4O)xOCH2OOCR

TweenstructureR：单月桂酸:吐温20

单棕榈酸:吐温40

单硬脂酸:吐温60

单油酸：吐温80

三油酸酯：吐温85●水溶性，增溶剂，O/W乳化剂●降低对羟基苯甲酸酯的抑菌效果。

SpanstructureR：单月桂酸:司盘20

单棕榈酸:司盘40

单硬脂酸:司盘60

单油酸：司盘80

三油酸酯：司盘85●油溶性，W/O乳化剂。●降低对羟基苯甲酸酯的抑菌效果。第7页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六3、聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽（Myrij）

RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH

如聚氧乙烯40硬脂酸酯（卖泽52）USP。水溶性乳化剂。4、聚氧乙烯脂肪醇醚通式：RO(CH2OCH2)nH水溶性乳化剂●苄泽(Brij):如Brij30,Brij35R=月桂醇n不同●西土马哥（Cetomacrogol）R=十六醇

●平平加（Pearegol）R=油醇n=15●埃莫尔弗（Emlphor）R=蓖麻油(油醇)n=20以上

●CremophoreELR=蓖麻油甘油5、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物

CH3

HO(C2H4O)a-(CH2-CH-O-)b-(C2H4O)cH如Poloxamer188（PluronicF68）：●溶于水，pH6.88，可高压灭菌，增溶剂和乳化剂●无刺激，无过敏性，毒性小，静脉注射。第8页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六6、甘油脂肪酸酯：

CH2OHCH2OHCH2OOR

单硬脂酸甘油酯不溶于水，有弱W/O的能力。O/W乳剂的辅助乳化剂7、蔗糖的脂肪酸酯：●无毒、无味、无臭，可降解。●单酯是亲水性，乳化剂●双酯是不溶于水，润滑剂。第9页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六三、基本特性：（一）表面活性：显著降低表面张力的性质。（二）胶团●低浓度时，溶液表面定向排列降低，浓度增加(表面饱和)后，胶团或胶束（Micelle）。-亲油基团向内，亲水基团向外的多分子有序缔合体。

离子型表面活性剂缔合数<100,非离子型>100.●临界胶团浓度(CMC，CriticalmicelleConcentration）开始形成胶团时溶液的浓度

○CMC测定；如表面张力变化。○CMC值主要由表面活性剂性质决定；○CMC值受温度、pH值及电解质的影响。第10页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六4nmUnimersNormalmicellessphericalcylindricalBilayerlamellaReversemicellesInvertedhexagonalphaseSurfactantAggregates

vesicleDimersortrimers第11页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六(三)亲水亲油平衡值(Hydrophil-Lipophilalancevalue,HLB值）

HLB↑，亲水性↑；HLB↓，亲油性↑。1、HLB值加和性

HLB1W1+HLB2W2+HLBnWnHLBn=—————————————————W1+W2++Wn2、测定HLB新。复合乳化剂乳化标准油(乳化该油所需HLB已知)，测定HLB新。例如：45%新表面活性剂和55%吐温60（HLB=14.9）组成复合乳化剂，乳化硅油（从手册查硅油所需HLB=10.5）。求该表面活性剂HLB新答：10.5=（HLB新0.45）+（14.90.55）

HLB新=5.1第12页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六3、不同HLB值的表面活性剂的用途增溶剂HLB值15~18

去污剂13~16O/W乳化剂8~16

润湿剂与铺展剂7~9W/O乳化剂3~8

消泡剂0.8~3第13页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六（四）增溶难溶性药物在表面活性剂胶束溶液中溶解度显著增加的作用。增溶剂：HLB15~19非离子型表面活性剂。增溶质：难溶性药物

最大增溶浓度（max.additiveconc.MAC):增溶质饱和浓度/增溶剂图.薄荷油-吐温20-水的三元相图Ⅱ、Ⅳ两相区内的任一比例，非澄明溶液；Ⅰ﹑Ⅲ两相区内任一比例均可制得澄明溶液，第14页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六1、克氏点（Krafftpoint,Tk）

离子型表面活性剂，Tk,S↑↑2、昙点或浊点（cloudpoint，Tc）；某些含聚氧乙烯基的非离子型,Tc,S↓↓●起浊或起昙是一种可逆过程●昙点随聚氧乙烯聚合度n下降而下降，通常30~100C。

●PluronicF-68没有起昙现象。●注意加热（灭菌）对物理稳定性的影响。第15页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六

四、表面活性剂的生物学性质（一）对吸收的影响：可以促进也可以延缓药物吸收。●低浓度（<CMC），吸收增加，改善生物膜通透性。●高浓度（>CMC），药物易从胶团中释放，吸收增加，反之吸收下降。如吐温80-水杨酰胺。（二）毒性1、刺激性：阳离子型>阴离子型>非离子型2、毒性：阳离子型>阴离子型>非离子型如脂肪酸磺酸钠口服LD501600-6500；而吐温>250003、溶血●阳离子型和阴离子型强溶血，不得用于注射●非离子型○聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类

○吐温20>吐温60>吐温40>吐温80

但0.25%吐温80出现溶血，吐温80仅用于肌注。●静脉注射；Poloxamer188和磷脂。第16页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六五、应用（一）直接作为药：阳离子型用于消毒、杀菌、防腐（二）增溶剂（三）乳化剂（四）润湿剂（五）起泡剂与消泡剂●泡沫：气体分子分散在液体中的分散系统。●起泡剂：HLB高，应用外用避孕泡腾片●消泡剂。HLB1~3如硅酮、辛醇等。（六）去污剂与洗涤剂：HLB13~16（七）其他●透皮促进剂1~2%●晶型稳定剂

第17页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六第二节药用高分子材料(polymerinpharmaceutics)一、定义、命名、分类（一）定义高分子化合物(macromolecules)又称为聚合物(polymer):

若干重复单元形成的长链结构的大分子量化合物。104~106

结构式［重复单元］nn称为聚合度。如［CH2－CH］n∣Cl

（二）命名

1、天然聚合物有专门的名称。

2、合成聚合物●一种单体聚合的高分子。“聚”单体。如聚乳酸。●二种单体缩聚的高分子，“聚”链节。●二种或二种以上单体聚合的高分子。后缀“共聚物”。

3、商品名。如”Pluronic”聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。第18页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六二、物理化学性质（一）分子量和分子量分布1、分子量表示方法（1）数均分子量（Number-averagemolecularweight，Mn）niMn＝(niMi)/ni=(n/ni)Mi

依数性方法(冰点降低法、渗透压法)和端基滴定法测定（2）重均分子量（Weight-averagemolecularweight，Mw）WiMw=(WiMi)/Wi＝Wi/Wi)·Mi=(niMi2)/(niMi)

光散射法测定（3）Z均分子量（Z-averagemolecularweight，Mz）Zi＝WiMiMz=(ZiMi)/Zi＝(Zi/Zi)·Mi=(niMi3)/(niMi2)

超离心法测定（4）粘均分子量（Viscosity-averagemolecularweight，Mv）

Mark-Houwin方程：[]=kMMv=[(WiMi)/Wi]1/＝[(niMi1＋)/(niMi)]1/α值在0.5～0.9之间.

故Mz>Mw>Mv>Mn第19页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六2、聚合物分子量分布曲线（1）聚合物分子量分布曲线：被分离的各级分的重量分率对平均分子量作图。（2）分布指数（Mw/Mn）：

Mw/Mn

分子量分布情况

1均一分布接近1(1.5~2）分布较窄远离1(20~50)分布较宽

（二）具有独特的物理－力学性质：●粘稠的液态和固态。●固态具有粘弹性。高机械强度、高弹性和可塑性等，优良的载体材料。●溶剂中溶胀特性，溶解后高粘度。加工成纤维和薄膜。溶胀→溶解凝胶:溶胀的三维网状结构高分子

溶胶：外界条件改变（温度或溶剂）凝胶分子中再分散到溶剂中，形成溶胶。第20页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六（三）高分子物理状态

1、玻璃态

2、高弹态（结晶高分子无高弹态）

3、粘流态。●玻璃化温度Tg●粘流温度Tf第21页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六三、药用高分子材料（一）天然高分子材料:1、淀粉及淀粉衍生物淀粉由直链淀粉(amylose)和支链淀粉(amylopectin)组成。●直链淀粉M=3.2104~1.6105。n=200~980。20%~25%●支链淀粉其直链部分-1,4甙键，而分支处-1，6甙键。

M=1000万~2亿，n=5万~100万。●白色粉末，不溶于水，稀释剂、填充剂和崩解剂等。淀粉浆为粘合剂。可压性差预胶化淀粉（pregelatinizedstarch）部分水解的产物。直接压片。美国、英国、日本药典已收载。羧甲基淀粉钠(sodiumcarboxymethylstarch,CMSNa)

高效崩解剂，吸水膨胀300倍。直接压片第22页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六2、纤维素（cellulose）1，4甙键构成，n=100－10000(1)微晶纤维素，简称MCC，是天然纤维素在酸性介质中水解使分子量降低到一定的范围n=200,尺寸约10μm左右的颗粒状粉末产品。Avicel可直接用于干粉压片，广泛用作药物填充剂、崩解剂、干燥粘合剂、吸收剂、胶囊稀释剂等。粒径细小的粉末适合做液体药剂的助悬剂和增稠剂，也可以用于O/W乳剂或乳膏的稳定剂。微晶纤维素在水中具有良好的分散性，易分散成的凝胶体。

第23页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六

（2）纤维素醚类●羧甲基纤维素(CMCNa)水溶，粘合剂，助悬剂、控释骨架●甲基纤维素（MC）水溶性●羟丙基纤维素（HPC）水溶性●乙基纤维素（EC）：水不溶性，缓释制剂的载体、薄膜包衣●低取代羟丙基纤维素(L-HPC):高效崩解剂。●羟丙甲基纤维素（HPMC):水溶性，优良薄膜包衣材料第24页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六（3）纤维素酯类醋酸纤维素（celluloseacetate):水中不溶，具有半渗透性，渗透泵片的包衣材料或骨架缓释片的阻滞剂。透皮制剂控释膜。醋酸纤维素酞酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP):肠溶包衣材料（4）纤维素醚的酯类●羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：不溶于水，溶于丙酮或丙酮－乙醇溶解，肠溶薄膜包衣●醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）

溶解，肠溶薄膜包衣第25页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六4、壳多糖（chitin）和脱乙酰壳多糖(chitosan)●壳多糖M=100万~200万。不溶于水和有机溶剂●脱乙酰壳多糖M=30~60万。○溶于有机溶剂，溶于盐酸、醋酸水溶液形成凝胶。○在体内可生物降解○控释制剂的载体、植入剂载体、薄膜材料和囊材○片剂的稀释剂5.

明胶是一种从动物的骨头或结缔组织中提炼出来的胶质，主要成分为蛋白质。药用明胶则主要用于硬胶囊、软胶囊、包衣等。第26页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六重复单元名称用途polyacrylicacid或Carbomer交联：蔗糖烯丙基醚或季戊四醇烯丙基醚显酸性，不溶于水，可吸水膨胀。pH7时，可溶于水、醇和甘油，形成水凝胶。软膏凝胶基质，助悬剂和增粘剂。聚甲基丙烯酸(酯)-CH(COOR)CH2-压敏粘合剂丙烯酸树脂丙烯酸高级酯(C数4-8)为主要单体聚合链的交联聚合物。透皮贴剂的压敏胶（二）合成高分子材料1、丙烯酸类均聚物和共聚物胃溶肠溶缓释第27页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六重复单元名称用途-CH(OH)-CH2-聚乙烯醇（PVA）聚醋酸乙烯[CH2CH(OCOCH3)]醇解而得。USP规定醇解度为85％-89％。优良的水溶性膜材，软膏等的增稠剂和增粘剂聚维酮（PVP）溶于水及有机溶剂。粘合剂，固体分散体载体，增粘剂、助悬剂等。交联聚维酮(cross-linkedPVP)不溶于水和有机溶剂，但吸水膨胀150％－200％。直接压片的崩解剂和填充剂。-CH2-CH2--CH2CH(OCOCH3)-乙烯－醋酸乙烯(酯)共聚物（EVA)不溶于水，溶于二氯甲烷等。熔点较低。经皮给药、长效眼膜和宫内节育器等控释材料。2、乙烯基类均聚物和共聚物第28页，共33页，2022年，5月20日，5点48分，星期六重复单元名称用途-O-CH2-CH2-聚乙二醇（PEG）注射剂复合溶媒；栓剂、软膏基质；液体药剂的助悬、增稠；固体分散体载体。聚氧化乙烯蓖麻油甘油(Cremophor)聚乙二醇(30-50)+蓖麻油酸甘油酯(macrogolglycerolricinoleate)少量聚乙二醇