动脉粥样硬化性脑卒中的诊治进展

动脉粥样硬化性脑卒中的诊治进展

第1页，共70页。概述脑卒中——危害严重的全球性问题高发生率高死亡率高复发率高致残率社会负担重缺血性中风占70-75%缺乏有效的治疗措施第2页，共70页。卒中：中国情况每年150万——200万

新发病例新发卒中比率（经年龄调整）:116to219/每年.每10万人占最常见的死因第二位

卒中死亡率（经年龄调整）:58to142/每年.每10万人卒中致死率比冠心病高三倍

LiuM,etal.StrokeinChina:epidemiology,prevention,andmanagementstrategies.LancetNeurologyMay2007;6:456-64第3页，共70页。脑动脉粥样硬化TIA脑梗死血流动力学性栓塞性血流动力学性

栓塞性

混合性

混合性缺血性脑血管病的发病机制小血管病变（HP）：腔隙性梗死心源性脑栓塞＊AF，人工瓣膜AMI合并左心血栓心内膜炎卵圆孔未闭其他*部分与AS相关第4页，共70页。

脑梗死的TOAST分型缺血性卒中大血管病变(25%~40%)心源性栓塞(20～30％)小动脉疾病（30%）不常见的原因(5%)?

隐源性

(20%)？

血栓形成

+++

血小板+++血栓形成？血小板?血栓形成？血小板?血栓形成+++血小板±

血栓形成？血小板?

血脂+++血脂++血脂+血脂+/？血脂+/？不足：强调狭窄程度>50%，忽略了狭窄<50%的不稳定斑块造成的脑梗死不足：部分传统腔隙梗死属于LAA，而不是SAD

第5页，共70页。新TOAST分型缺血性卒中动脉粥样硬化血栓（AT）形成心源性栓塞小动脉疾病不常见的原因

隐源性

血栓形成+++血小板+++血栓形成？血小板?血栓形成？血小板?血栓形成+++血小板±

血栓形成？血小板?

血脂+++血脂++血脂+血脂+/？血脂+/？Eur.Neurology.2007;57:96-102.用AT代替LAA，将狭窄>50%作为AT的一种亚型new第6页，共70页。天9060300无再发卒中的生存率1.00.90.80.70.60.50心源性（CE）大动脉动脉硬化性（LAA）未确定原因（UND）小动脉闭塞性（SVS）卒中危险的病因学

Lovett,JKetal.Neurology2004;62:569-747d30d90dSVS0%2%3%CE3%5%12%UND2%6%9%LAA4%13%19%第7页，共70页。中国卒中再发率高中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较

房颤

高血压

心肌梗死

糖尿病

高脂血症

卒中史/TIA史

吸烟地区中国加拿大构成比（％）

高危因素0.010.020.030.040.050.060.070.08.813.058.556.013.016.322.017.929.041.520.016.921.0中国卒中事件急诊登记数据库（CARDsChina）结果

第8页，共70页。REACH研究:超过68,000名患者，

来自全球44个国家的5,473个中心北美拉丁美洲东欧中东亚洲澳大利亚27,7461,93117,8868465,9032,872西欧5,0485,656中国69中心711个病人JAMA2006;295(2):180-189

第9页，共70页。必须包括签署知情同意书年龄45岁的患者至少4个标准中的确诊患有脑血管疾病

缺血性脑卒中或

短暂脑缺血发作确诊患有冠脉疾病

心绞痛、MI、血管成形术 ／支架／搭桥术确诊曾患或现在有 间歇性跛行，并 伴ABI<0.9

男性³65岁

或女性³70岁当前吸烟

>15支烟／天1型或2型糖尿病高胆固醇血症糖尿病肾病高血压静息时任何一下肢踝臂指数(ABI)<0.9无症状性颈动脉 狭窄³70%至少存在一个颈动脉 斑块1个至少

个动脉粥样硬化血栓形成危险因素3REACH研究涵盖了有确诊动脉粥样硬化血栓形成疾病（AT）和只有高危风险的人群

纳入标准第10页，共70页。

全球和中国入选患者随访1年内：

心血管死亡、非致死性MI和卒中持续升高5.94%心血管死亡/心梗/卒中时间(月)4.03%非致死性卒中心血管死亡非致死性心梗n=708累积事件发生率%全球数据1中国数据2

中国1年随访时心脑血管事件累积发生率高于全球中国患者卒中的发生率相对较高(4.03％)，可能与基线时有脑血管事件史患者所占比例较高有关StegPGetal.JAMA2007;297(11):1197–1206高润霖，吕传真代表中REACH研究中国参加者。JAMA中文版；2007年8月第26卷第4期第11页，共70页。*因TIA,不稳定型心绞痛、包括外周动脉疾病恶化在内的其他动脉缺血事件住院1年主要血管事件（MACE）发生率高达12.9％5.41.70.80.80.6仅有多重危险因素(N=11,444)14.512.9心血管死亡/心梗/卒中/AT事件住院*3.93.5心血管死亡/心梗/卒中1.81.6卒中(非致死性）1.21.2心梗(非致死性)1.7确诊AT患者(N=51,685)1.5合计(N=63,129)心血管死亡0.760.924.616.1214.220.780.944.556.0814.35007.691.697.69第12页，共70页。REACH研究1年随访结果：

BhattDL,etal.JAMA2006;295:180-189.14.5％脑血管病（1/7）患者1年内再发主要血管事件!第13页，共70页。随访2年时累积事件发生率约为随访1年时的2倍，患者发生事件的风险持续增加1.493.8512.202.646.2317.080510152025心血管死亡心血管死亡/卒中/MI心血管死亡/卒中/MI+住院率发生率1年2年第14页，共70页。动脉粥样硬化是缺血性卒中

非常重要且最常见的病因Adaptedfrom:DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6.短暂性脑缺血发作(TIA)心绞痛:

稳定不稳定缺血性脑卒中心肌梗死外周动脉疾病:

间歇性跛行静息痛坏疽坏死第15页，共70页。富含平滑肌细胞的厚纤维帽动脉粥样硬化斑块－稳定斑块缺血事件主要机制：低血流动力学改变第16页，共70页。动脉粥样硬化斑块－易损斑块特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核不一定明显狭窄缺血事件的主要机制局部血栓形成，管腔闭塞栓子导致远段栓塞事件A.薄纤维帽B.大脂质核心第17页，共70页。脑动脉粥样硬化诊断流程及治疗策略缺血性卒中（特别是：TIA、轻中度、迅速恢复）③DSA灌注①颈动脉超声、TCD、MRA、CTA无颈或颅内动脉粥样硬化斑块/狭窄但有动脉到动脉栓塞的证据主动脉弓斑块有颈或颅内动脉粥样硬化斑块/狭窄②易损斑块动脉－动脉栓塞拟行介入或CEA药物治疗⑤MES评价药物疗效尽快进行血管影像评估第一步，寻找动脉粥样硬化斑块第二步，寻找易损斑块稳定斑块易损斑块极高危介入、手术强化抗血小板、他汀降脂血流灌注不足动脉-动脉栓塞极高危（II）强化抗血小板强化他汀降脂暂时稳定有潜在极大风险+危险因素极高危（I）极强化抗血小板极强化他汀降脂活动性：血栓形成动脉-动脉栓塞第18页，共70页。CTA、MRA、DSATCD（狭窄超过50%，无形态学）颈动脉超声、CTA、MRA、DSATCD（狭窄超过50%，无形态学）经食道超声主动脉弓MRI第一步：寻找动脉粥样硬化斑块第19页，共70页。易损斑块的直接形态学证据CTA、DSA颈动脉超声脑结构影像（多发栓死灶）DWIFlair/T2易损斑块的血液学分子标志

CRP脑血流微栓子TCD-MES第二步：寻找易损斑块第20页，共70页。第二步：寻找易损斑块易损斑块的直接形态学证据CTA、DSA颈动脉超声第21页，共70页。A.薄纤维帽B.大脂质核心A：有较大的脂质核心及薄的纤维帽，内含大量巨噬细胞；B：纤维帽破裂，有不引起血管完全闭塞的血栓和早期机化；C：斑块有糜烂倾向，在富含平滑肌细胞的斑块内含有蛋白多糖；D：斑块糜烂，有不引起血管完全闭塞的血栓；E：血管滋养层破裂，斑块内出血；F：斑块内结节向官腔内突起；G：慢性狭窄伴斑块严重钙化，陈旧性血栓形成和偏心性狭窄；正常破裂倾向的斑块破裂/正在修复的易损斑块有糜烂倾向的易损斑块糜烂的易损斑块有内出血的易损斑块有钙化的易损斑块严重狭窄的易损斑块Circulation.2003;108:1664-1672易损斑块的类型第22页，共70页。CTADSA溃疡出血钙化DSA和CTA第23页，共70页。识别易损斑块（纤维帽完整性、溃疡、回声等）颈动脉超声第24页，共70页。第二步：寻找易损斑块脑结构影像（多发栓死灶）DWIFlair/T2第25页，共70页。KSWong,GaoS,etal.AnnalsofNeurology2002;52:74-81弥散加权核磁共振（DWI）和微栓子监测（MES）研究大脑中动脉（MCA）狭窄梗塞发病机制研究目的：使用DWI和MES探索大脑中动脉狭窄梗塞的发病机制方法：入选30例急性脑梗塞，大脑中动脉狭窄为责任动脉颈动脉狭窄>50%患者及房颤病人从研究中排除发病三天之内进行TCD检查和微栓子监测TCD检查后三天之内MRA和DWI检查第26页，共70页。多发单发梗塞分类1：根据栓塞灶数目第27页，共70页。BorderzoneinfarctionBI-交界区梗塞CorticalinfarctionCI-皮层梗塞PenetratinginfarctionPAI-深穿支动脉梗塞梗塞分类2：根据栓塞灶部位第28页，共70页。皮层梗塞（CI）仅见于多发梗塞中结果1：没有孤立存在的皮层梗死77.9%的皮层梗死有微栓子信号皮层微小梗死灶是动脉-动脉栓塞的标志第29页，共70页。孤立的穿支动脉梗塞（PAI）基底节“腔梗样”梗死可以是大动脉粥样硬化所致结果2：10例穿支动脉梗塞患者，没有1例有MES第30页，共70页。多发梗塞中的PAI多发梗死是动脉-动脉栓塞的标志结果3：3例病人PAI+CI，全部都有MES第31页，共70页。交界区梗塞（BI）SingleBI第32页，共70页。BI与MES的关系交界区梗塞患者50％有MES，说明有动脉-动脉栓塞与狭窄严重性的关系BI在重度狭窄(85.7%)，BI中度狭窄(28.6%)，说明与低灌注有关交界区梗塞与MES及狭窄程度的关系交界区梗死动脉-动脉栓塞严重狭窄低灌注（分水岭区梗死）第33页，共70页。皮层梗死交界区梗死多发梗死，尤其是弥散的小梗死动脉-动脉栓塞梗死的特点：皮层、多发第34页，共70页。第二步：寻找易损斑块易损斑块的血液学分子标志

CRP第35页，共70页。AHA和CDC在评价了目前所有炎症指标与动脉粥样硬化性疾病的研究后提出：hs-CRP是最可靠和有价值的预测指标，在一级和二级预防队列研究(cohortstudy)中均显示可预测心血管事件的发生，CRP已成为动脉粥样硬化严重程度的独立预测指标。2008年ESO更新指南指出：对所有因急性卒中急诊入院的患者，均应检测CRP或血沉。Circulation.2003;107:499;CerebrovascDis2008;25:457–507hsCRP可能为易损斑块<1.0mg/L低正常>3.0mg/L高第36页，共70页。第二步：寻找易损斑块脑血流微栓子TCD-MES第37页，共70页。微栓子信号在哪些病人中被检测到?心脏房颤人工心辦膜病卵圆孔未闭动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化颅內大动脉粥样硬化主动脉弓粥样硬化颈动脉内膜剥脱术介入检查和治疗血管造影动脉内支架第38页，共70页。监测时间为30-60分钟，监测同侧MCA有症状颈动脉狭窄MES的发生频率15-45%无症状颈动脉狭窄MES的发生频率5-20%是个别还是普遍现象？－ICA狭窄MES研究结论：ICA狭窄患者，MES是常见现象第39页，共70页。Sitzer,M.,etal.,Stroke.1995;26(7):1231-1233;Molloyetal.Stroke.1999;30(7):1440-1443;TegosTJetal.JVascSurg.2001;33:131-138MES与病理的关系：MES的存在说明斑块易损MES（＋）病理溃疡和血栓形成彩超低回声和溃疡DSA溃疡其他判断易损斑块的方法很好的相关性结论：MES存在是动脉粥样硬化斑块易损的可靠标志Molley等，MES(+)，DSA上的斑块溃疡相对危险性增加4.94倍Sitzer等，40例颈内动脉严重狭窄病人，MES的发生与斑块的溃疡、腔内血栓形成有关Tegos等发现在颈动脉低回声斑块的病人更容易出现MES病理上的不稳定斑块彩超只能发现25-50％第40页，共70页。AT事件的斑块性质决定了患者处于再发事件的

高风险中稳定斑块

易损斑块

血管腔血管内皮

富脂内核

厚纤维帽

薄纤维帽

炎症细胞

抗血小板

第41页，共70页。血栓形成与血小板活化密切相关抗血小板治疗是卒中二级预防的基本措施

抗血小板治疗是二级预防的标准方法各国卒中二级预防指南推荐全球450余项抗血小板临床研究表明第42页，共70页。风险因素AT事件糖尿病高脂血症高血压房颤高凝状态性别年龄肥胖家族性心血管病史不良生活方式高半胱氨酸血症

多次AT事件史（≥2次）多血管床病变合并风险因素AT事件（首次发作）：心梗卒中史不稳定心绞痛短暂性脑缺血发作稳定心绞痛外周动脉疾病人群分层(按照卒中发生风险)相对低危患者中等风险患者高危患者第43页，共70页。二级预防抗血栓治疗GuidelinesIschaemicStroke2008推荐所有患者应接受抗血栓治疗(ClassI,LevelA)不需要抗凝治疗患者应得到抗血小板治疗(ClassI,LevelA)。如有可能，应给予阿司匹林和潘生丁联合治疗，或单用氯吡格雷。也可以给予单用阿司匹林，或三氟醋柳酸单用。(ClassI,LevelA)第44页，共70页。III高危

缺血性卒中或TIA,伴有

1.动脉粥样硬化性动脉狭窄

2.有重要危险因素（糖尿病、代谢综合症、持续吸烟）氯吡格雷II中危其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷I低危只有危险因素的高危人群（一级预防）阿司匹林IV极高危阿司匹林+氯吡格雷脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件脑卒中预防中抗血小板药物的分层治疗第45页，共70页。00.51.01.52.02.53.0<160(4.1)

160-199(4.1-5.2)200-239(5.2-6.2)240-279(6.2-7.2)

≥280(7.2)血清胆固醇mg/dL(mmol/L)缺血性卒中死亡相对危险IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

流行病学研究显示：胆固醇水平与缺血性卒中相关第46页，共70页。AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危险性比率LDL-C降低幅度(%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，

卒中的危险性降低15.6%他汀试验荟萃：降低LDL-C水平，卒中风险降低第47页，共70页。稳定斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核Ox-LDL改善内皮功能降低血流变减少血小板聚集减少血栓形成提高纤维蛋白原状态LDL-C降低35-80%获益降低血压减少心梗和左室附壁血栓的发生STATIN多效性他汀抗动脉粥样硬化，防治卒中第48页，共70页。ESO指南2008有关卒中一级预防的推荐TheEuropeanStrokeOrganisation(ESO)ExecutiveCommitteeandtheESOWritingCommittee.CerebrovascDis2008;25:457–507针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（Ⅳ，C）及启动他汀治疗（Ⅰ，A）第49页，共70页。共识：卒中一级预防共识针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（Ⅲ，C）及启动他汀治疗（Ⅰ，A）；胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（Ⅰ，A）他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)第50页，共70页。临床描述开始降脂治疗的LDL-C水平治疗方案LDL-C目标值无颅内外动脉粥样硬化斑块证据者>3.89mmol/L（150mg/dl）生活方式改善启动他汀治疗<3.89mmol/L（150mg/dl）有颅内外动脉粥样硬化斑块证据的卒中一级预防不论LDL-C水平他汀治疗稳定、逆转斑块——卒中一级预防

启动他汀的LDL-C水平及治疗方案他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)他汀作为降脂药物应用他汀作为抗动脉粥样硬化药物应用第51页，共70页。2006年医学界的十大要事之一：首次证实他汀在卒中二级预防中的作用TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第52页，共70页。SPARCL：立普妥®80mg/日显著降低卒中患者心脑血管事件风险随机、双盲、安慰剂对照研究，随访4.9年6个月内发生过卒中/TIA的患者，n=4731，立普妥®80mgvs安慰剂主要终点：首次发生致死性或非致死性卒中的时间卒中卒中/TIA主要冠脉事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.第53页，共70页。他汀预防缺血性卒中/TIA的中国专家组建议

Chineseconsensusstatementonstatinsinstroke/TIAprevention＋中华内科杂志.2007;46(1):81-82.第54页，共70页。专家建议的核心思想：他汀治疗“早、严、长”严格分层治疗尽早使用他汀长期使用他汀中华内科杂志.2007;46(1):81-82.第55页，共70页。脑卒中/TIA二级预防中他汀药物的分层用药其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dL）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dL）或降低幅度>40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.第56页，共70页。糖尿病亚组、LDL亚组、颈动脉狭窄亚组分析

为极高危患者强化他汀治疗提供了证据第57页，共70页。立普妥®能更大幅度降低

合并糖尿病的卒中患者的事件风险30%冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏入选患者（n=794/4731）：近期有卒中/TIA病史伴2型糖尿病预先设定分析(pre-specifiedanalysis)美国糖尿病学会第67届年会16%卒中51%35%冠心病事件和主要冠脉事件全部卒中/TIA患者合并糖尿病的卒中/TIA患者第58页，共70页。LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中再发风险显著降低28%(P=0.0018)Stroke2007;38:3198-3204卒中事件数危险比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-<2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.270.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018不同LDL-C水平的卒中风险比率第59页，共70页。阿托伐他汀能更大幅度降低

合并颈动脉狭窄的卒中患者的事件风险冠心病事件和主要冠脉事件全部卒中/TIA患者合并颈动脉狭窄的卒中/TIA患者33%16%卒中42%35%P=0.03P=0.02P=0.003P<0.0001冠心病事件和主要冠脉事件入选患者（n=1007/4731）：近期有卒中或TIA病史伴颈动脉狭窄患者SilesenH,AmarencoP,HennericiMG,etal.Submitted.第60页，共70页。基于SPARCL研究证据

2008年AHA/ASA对卒中二级预防指南进行了更新AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.新第61页，共70页。新指南进一步强调了强化降脂概念，

扩大了卒中二级预防的强化降脂人群2006卒中二级预防指南2008新指南卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为<100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C<70mg/dl。基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.新第62页，共70页。新近更新指南强调了他汀在卒中防治中的作用AHA/ASA2008更新指南基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。ESO2008更新指南一级预防：应常规检测血胆固醇水平。如果胆固醇水平升高(如LDL-C>150mg/dl；3.9mM），建议进行生活方式干预(ClassⅣ,LevelC)和他汀治疗(ClassⅠ,LevelA)二级预防：即使没有冠心病病史的卒中患者，也推荐进行他汀治疗二级预防尤其充分体现了他汀抗动脉粥样硬化、预防卒中的作用，而不必考虑血脂水平AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.CerebrovascDis2008;25:457–507第63页，共70页。Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epub阿托伐他汀一致性降低

各缺血性卒中亚型的再发卒中风险所有卒中/TIA患者大血管亚组TIA亚组小血管亚组

不明原因组16％30％29％25％23％出血性亚组HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)HR:3.24(1.01,10.4)各卒中亚型再发卒中风险的变化第64页，共70页。结论阿托伐他汀80mg/日能够预防卒中再发及其他心血管事件的发生，与基线时缺血性卒中的亚型无关小血管卒中亚组与大血管卒中亚组有着相似的再发卒中和冠心病发生风险，因此，与大血管卒中一样，小血管卒中也需强化预防策略，包括强化他汀治疗Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epub支持他汀治疗不必考虑卒中亚型的不