调脂治疗的热点问题课件

降脂治疗的几个关键问题

降脂治疗的几个关键问题医生反馈希望了解的问题关于疗效降脂治疗与心血管事件降低的相关性不同他汀疗效的比较多大剂量的他汀可以逆转斑块关于混合性高脂血症治疗策略如何联合用药甘油三酯不达标如何处理关于安全性肝酶升高时如何处理血脂降得太低是否安全关于长期坚持治疗医生反馈希望了解的问题关于疗效降脂治疗与降低心血管事件的相关性问题1降脂治疗与降低心血管事件的相关性问题1LDL-C证据最充分！TC/LDL-C:流行病学证据：1=2CTT：LDL-C每降低1mmol/L，冠心病事件降低20-30%。HDL-C流行病学证据：1=3升高HDL-C降低心血管事件危险的证据还不充分TG：证据不足LDL-C证据最充分！TC/LDL-C:流行病学资料显示:随着总胆固醇水平升高，CHD死亡率和发生危险增加TC=totalcholesterol;CHD=coronaryheartdisease.MartinMJetal.Lancet.1986;2:933-936;CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.TC(mg/dL)6-yearCHDincidence

per1000men<204205–234235–264265–294>2950255075100125150Age-adjusted6-yearCHDmortalityper1000menTC(mg/dL)024681012141618160200260300140180220240280320MultipleRiskFactorInterventionTrial(MRFIT)N=361,662FraminghamHeartStudy

(FHS)N=5209总胆固醇每降低1%，CHD死亡降低2%总胆固醇每升高1%，CHD发生增加2%流行病学资料显示:随着总胆固醇水平升高，CHD死亡率和发生危问题2不同人群的降脂目标值分别是多少?问题2不同人群的降脂目标值分别是多少?ATPIII补充报告心血管危险分层极高危(Veryhighrisk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子(尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征高度危险(Highrisk)冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险<10%)低度危险(Lowrisk)0-1危险因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239ATPIII补充报告心血管危险分层极高危存在确立的心血管病ATPIII2004版强调：

对高危病人强化调脂风险类别LDL-C目标开始TLC考虑药物治疗高危：CHD或CHD等危症（10年风险>20%）<100mg/dL(可选目标：<70mg/dL，尤其是极高危患者)100mg/dL#100mg/dL(<100mg/dL;可选考虑药物)中等高危：2＋危险因素（10年风险10－20％）<130mg/dL(可选目标：<100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL(100-129md/dL;可选考虑药物)中等风险：2＋危险因素（10年风险<10%）<130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危：0－1危险因素<160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可选考虑降LDL药物#对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39ATPIII2004版强调：风险类别LDL-C目标开始TATPIII补充报告对ACS患者的建议：应在24小时内测血脂并尽早开始降脂治疗降LDL-C治疗可扩展到LDL-C<100mg/dL的患者应强化降脂治疗(intensivetherapy)基线LDL-C不高的患者，LDL-C<70mg/dL为可选择的治疗目标或LDL-C降低幅度与基线相比>40%NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39ATPIII补充报告对ACS患者的建议：应在24小时内测血NCEPATPIII

目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南治疗目标值:有糖尿病和心血管病史者：LDL-C<70mg/dL(<1.8mmol/L)有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C<100mg/dL(<2.6mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA.2001;285(19):2486-2497.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.NCEPATPIII

目前对2型糖尿病患者的临床治疗指2004年ADA指南：

2型糖尿病患者的降脂治疗治疗性的生活方式改善LDL-C<100mg/dL为治疗的首要目标应用他汀降低LDL-C以减少心血管事件40岁以上糖尿病患者如LDL-C>135mg/dL，即需他汀治疗将LDL-C降低30%以上。AmericanDiabetesAssociationpositionstatement,DiabetesCare,Jan2004.2004年ADA指南：

2型糖尿病患者的降脂治疗治疗性的生TC200-239mg/dlLDL-C120-159mg/dLTC240mg/dlLDL-C160mg/dL无高血压,其他因素数<3低危(<5%)低危(<5%)高血压,或其他因素数3低危(<5%)中危(5-10%)高血压,且其他因素数1中危(5-10%)高危(10-15%)中国血脂异常指南(2006)（待公布）*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖危险：1名50岁人今后10年发生缺血性心脏病的绝对危险；已有动脉粥样硬化性疾病或糖尿病者为高危。TC200-239mg/dlTC240mg/dl无高血压中国血脂异常指南(2006)（待公布）危险等级TLC开始(mg)药物治疗开始(mg)治疗目标值(mg)低危:（10年危险性<5%）TC>240LDL-C>160TC>280LDL-C>190TC<240LDL-C<160中危:（10年危险性5%-10%）TC>200LDL-C>130TC>240LDL-C>160TC<200LDL-C<130高危:CHD或CHD等危症,或10年危险性10-15%TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160LDL-C<100极高危TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160(120)LDL-C<100(70)*极高危病人＝心血管疾病+1)多个主要危险因素（特别是含糖尿病）2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是继续吸烟）3)代谢综合症的多重危险因素(尤其TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL伴有HDL-C<40mg/dL)4)急性冠脉综合征病人中国血脂异常指南(2006)（待公布）危险等级TLC药物治疗混合性高脂血症治疗策略问题3混合性高脂血症治疗策略问题3首要目标：LDL-C达标！首要目标：LDL-C达标！TG>500mg/dL先考虑降TG，目的是预防急性坏死性胰腺炎。LDL-C达标后，次要目标是非HDL-C达标可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀，如阿托伐他汀，可降19%-37%。首要目标：LDL-C达标！首要目标：LDL-C达标！TG高受多种因素影响波动大，受饮食影响大减重、控制总热量对于TG降低很重要糖尿病患者TG受血糖的影响明显TG高受多种因素影响波动大，受饮食影响大他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项

两种药物均从启始剂量开始，分不同时间服用不与吉非贝齐合用避免用于肾功能不全者（Cr>2.0mg/dL)避免与如下药物同用环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮维拉帕米避免用于>70岁老年人，特别是女性注意安全性监测他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项

两种药物均从启始剂量开遇到患者肝酶升高升高如何处理?问题4遇到患者肝酶升高升高如何处理?问题4服用他汀后肝酶升高的机制认为与肝脏代谢有关是一过性的，停药后可逆转，至今全球无不可逆肝脏损害、肝坏死的报道总体发生比例1-3%与他汀使用剂量呈正相关服用他汀后肝酶升高的机制认为与肝脏代谢有关肝酶升高发生的时间，如何监测通常发生在服用他汀的早期处方他汀前监测肝肾功能、CK服药后1-2个月、6个月、1年复查肝功能、CK长期服用他汀患者每年复查一次肝酶升高发生的时间，如何监测通常发生在服用他汀的早期脂肪肝患者能否使用他汀？他汀不是脂肪肝的禁忌症他汀不能治疗脂肪肝肝功能轻度异常的脂肪肝患者可用他汀，尤其在危险度高的患者，但要注意安全性监测脂肪肝患者能否使用他汀？他汀不是脂肪肝的禁忌症肝酶升高但未到正常上限三倍是否需要停用他汀？不需要但要在近期复查肝功能如果持续升高可考虑停药，停药后肝功能可逆肝酶升高但未到正常上限三倍是否需要停用他汀？不需要

问题5

不同他汀安全性比较

2004年报告给美国FDA的常用他汀不良事件分析

问题5

不同他汀安全性比较

2004年报告给美国FDA的

020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀严重不良事件报告/百万处方140160Circulation.2005;111:3051-3057

严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件或导致患者住院治疗的事件。立普妥严重不良事件发生率低020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告/百万处方3540Circulation.2005;111:3051-3057立普妥肝脏不良事件发生率低051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀他汀类药物分子结构的相同与不同分子结构相似之处所有他汀类药物通过抑制3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶发挥降脂作用所有他汀类药物都必需具有二羟基结构，抑制HMG-CoA还原酶分子结构不同之处药效基团中的置换基团决定药物的药动学和药效学差异并导致药物的效果、安全性和多效性。Masonetal.AmJCardiol.2005;96(suppl):11F.他汀类药物分子结构的相同与不同分子结构相似之处Masone对临床研究的汇总分析显示：立普妥®肝酶升高的发生率,80mg<1%DavidD.WatersMDAmJCardiol2005;96(suppl)69F-75F安慰剂(1789)10mg(6093)20mg(2542)40mg(1983)80mg(3131)肝酶升高的发生率(%)对临床研究的汇总分析显示：DavidD.WatersMD立普妥80mg的安全性经过大量临床研究的证实AVERTMIRACLPROVE-ITREVERSALTNT80mg治疗患者近万人没有与治疗相关的肌溶解因严重不良事件退出治疗的与对照组无差别立普妥80mg的安全性经过大量临床研究的证实AVERT立普妥20mg的安全性在中国患者得到证实

阿托伐他汀在中国冠心病患者中进行的

多中心、随机、开放对照的达标研究(n=373)

两组肝酶和肌酶显著异常的比率两组相比P>0.05Pfizerdataonfile立普妥10mg立普妥20mg指标4周8周4周8周ALT>3ULN1（0.58%）1（0.58%）00AST>3ULN01（0.58%）00CPK>5ULN0000立普妥20mg的安全性在中国患者得到证实

阿托伐他汀在中国冠他汀类药物安全概况2001年报告，他汀类药物最严重的不良反应为由西立伐他汀所致横纹肌溶解导致停药。由他汀类药物所导致的横纹肌溶解和持续肝酶异常的报道罕见。来自11,000以上患者的报告，阿托伐他汀80mg/日是安全的。大剂量辛伐他汀的资料有限40mg和80mg/日导致肝酶升高的发生率1%。80mg/日导致肌病的发生率低(1/250)，40mg/日没有报道。Waters.AmJCardiol.2005;96(suppl):69F.他汀类药物安全概况2001年报告，他汀类药物最严重的不良反应问题6

血脂降得太低是否安全？问题6

血脂降得太低是否安全？一级预防普伐他汀洛伐他汀ModifiedfromKasteleinJJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl1):S17-S21阿托伐他汀105.4(210)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)WOSCOPS-SWOSCOPS-P05AFCAPS-SAFCAPS-P98764321ASCOT-PASCOT-SLDL-C,mmol/L(mg/dL)S=他汀治疗;P=安慰剂LDL-C水平与事件的关系CHD事件%一级预防普伐他汀洛伐他汀ModifiedfromKast他汀研究证实：LDL-C降得更低一些，获益更大PROVE-IT,TNT,IDEAL得到了一致结果：IDEALCholesterol,LowerisBetter!更积极降低LDL-C是安全的：非心血管死亡未增加，包括癌症未增加脑出血，显著降低缺血性卒中肌溶解未增加肝酶升高增加，但<1%他汀研究证实：LDL-C降得更低一些，获益更大PROVE-I将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)

仍可显著获益4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗

P=安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例％TNT：立普妥80mgTNT：立普妥10mg辛伐他汀普伐他汀立普妥®ScreeningTNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90

(2.3)110

(2.8)130

(3.4)150

(3.9)170

(4.4)190

(4.9)210

(5.4)70

(1.8)将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)PROVEIT：CanLDLBeTooLow亚组分析将阿托伐他汀治疗患者按照治疗4个月时的LDL-C水平分为5组：（只分析比较后4组）>100mg/dL80-100（符合指南要求，HR定为1.0）60-8040-60<40比较各组的安全性和主要终点发生危险Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.PROVEIT：CanLDLBeTooLow亚组分PROVE-IT研究治疗4个月后LDL-C水平分布PROVE-IT研究治疗4个月后LDL-C水平分布PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：主要终点结果进一步支持LowerisBetterWiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值主要终点结果总死亡率0.50.59CHD死亡0.00.06心肌梗死1.00.009脑卒中1.60.32主要复合终点20.40.10PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：主要终点各组成的结果Wiviottetal,JACC.2005;VolPROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值肌肉安全性肌痛5.70.75肌炎00.64CK>3XUNL1.00.18CK>10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝脏安全性ALT>3XUNL3.23.08因肝功能异常停药2.00.83PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值其它安全性指标出血性卒中0.40.2000.12视网膜不良事件00.48自杀/创伤死亡00001.0因为不良事件停药9.80.99PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组PROVEIT：CanLDLBeTooLow？

亚组分析：结论与LDL-C水平为80-100mg/dL的患者相比，LDL-C更低的患者没有增加不良事件，而临床获益明显改善。研究显示把LDL-C降得更低没有安全性顾虑，因此在LDL-C水平已很低的极高危患者强化降脂治疗的策略不用改变。Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.PROVEIT：CanLDLBeTooLow？

亚问题7

冠心病患者何时降脂治疗?

他汀需要服用多久?问题7

冠心病患者何时降脂治疗?

他汀需要服用多久?对高危病人用他汀类药物：积极、尽早、尽快达标,长期维持合适的剂量对高危病人用他汀类药物：ACS患者应早期、强化他汀治疗ESTABLISH：亚洲ACS患者早期应用20mg立普妥6个月即可显著逆转冠脉斑块MIRACL:ACS患者早期应用高剂量立普妥仅4个月即可显著降低再发心血管事件PROVE-IT：证实在ACS患者强化降脂比标准剂量他汀治疗显著降低心血管事件ACS患者应早期、强化他汀治疗ESTABLISH：亚洲ACMIRACL结果：立普妥强化降脂仅

16周即显著减少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)16％累积事件发生率（％）主要终点事件发生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离MIRACL结果：立普妥强化降脂仅

16周即显著减少心血管事ACS患者早期强化他汀治疗的剂量和时间“如果不一定需要使用最大剂量的他汀（阿托伐他汀80mg/日），我认为阿托伐他汀40mg/日已经是强化的他汀治疗”“由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，ACS事件发生后这种他汀强化治疗应坚持2年”----Schwartz教授，MIRACL主要研究者Schwartzetal,AmericanHeartJournal,March2005;377-380.ACS患者早期强化他汀治疗的剂量和时间“如果不一定需要使用最LDL-C达标后他汀是否需要减量或停药？如果能耐受，不需要减量、不停药通常减量、停药后1-2个月会再升高应教育病人和降压药一样需要长期服用，尤其是高危、极高危人群不坚持他汀治疗再发心梗、再放支架或不稳定心绞痛住院的例子非常多LDL-C达标后他汀是否需要减量或停药？如果能耐受，不需要减问题八

多大剂量的他汀可以逆转斑块?问题八

多大剂量的他汀可以逆转斑块?炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症动脉粥样硬化:进展性系统性疾病进展持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低起始阶段内膜增厚动脉粥样化形成正常动脉内皮功能不全炎症加剧，脂质核心增大不稳定破裂斑块并发症动脉粥样硬化:他汀通过多种途径稳定/逆转斑块不稳定斑块稳定斑块他汀治疗他汀治疗稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C他汀通过多种途径稳定/逆转斑块不稳定斑块稳定斑块他汀治疗他汀冠造“粥斑”消退LDL需下降多少？LDL-C下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约50%。荟萃分析，LDL-C下降%最大、下降后数值最低者，冠脉病变进展最少。阻止冠脉粥斑进展，LDL-C需下降44%10年中冠心病患者冠造研究证明：ThompsonGRetd.CurrOponLipidol1995;6:386-8冠造“粥斑”消退LDL需下降多少？LDL-C下降冠脉“粥斑动脉粥样硬化进展情况与LDL-C水平相关AT=atorvastatin;CCAIT=CanadianCoronaryAtherosclerosisInterventionTrial;LCAS=LipoproteinandCoronaryAtherosclerosisStudy;MAAS=MulticentreAnti-AtheromaStudy;MARS=MonitoredAtherosclerosisRegressionStudy;

MLD=meanlumendiameter;PLAC=PravastatinLimitationofAtherosclerosisintheCoronaryArteriesstudy;PR=pravastatin;REGRESS=RegressionGrowthEvaluationStatinStudy;REVERSAL=ReversalofAtherosclerosiswithAggressiveLipidLowering.ReproducedfromO'Keefeetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142,withpermission.Gotto.AmJCardiol.2005;96(suppl):34F.-0.010.0500.020.030.040.01MLDDecrease

(mm/y)70110150180LDLCholesterol(mg/dL)100REVERSAL-ATREVERSAL-PRMAAS-SCCAIT-SCCAIT-PREGRESS-SREGRESS-PMAAS-PMARS-SMARS-PLCAS-SLCAS-PPLAC-1-PPLAC-1-Sy=0.0004x–0.0267R2=0.6116P=.0019014013012017016080动脉粥样硬化进展情况与LDL-C水平相关AT=atorv近年用IVUS观察冠脉斑块逆转研究的他汀剂量REVERSAL：80mg/d立普妥ESTABLISH：20mg/d立普妥GAIN：32mg/d立普妥LDL-C降低幅度>40%选择剂量立普妥20mg/d或以上近年用IVUS观察冠脉斑块逆转研究的他汀剂量REVERSALREVERSAL

试验设计N=654随机分为普伐他汀40mg/日或阿托伐他汀80mg/日，随访18个月。一级终点：应用血管内超声评估动脉粥样硬化斑块的变化。Nissenetal.JAMA.2004;291:1071.REVERSAL

试验设计N=654NissenetModerate-RegimenPravastatin40mg(N=249)Intensive-RegimenAtorvastatin80mg(N=253)CharacteristicFinal

Value(SD)ChangeFromBaseline(%)Final

Value(SD)ChangeFromBaseline(%)P

Value*Totalcholesterol(mg/dL)187.5(32.2) -18.4151.3(38.9) -34.1 <.001LDLcholesterol(mg/dL)110.4(25.8) -25.278.9(30.2) -46.3 <.001HDLcholesterol(mg/dL)44.6(11.3) +5.643.1(11.3) +2.9 .06Triglycerides(mg/dL)165.8(92.1) -6.8148.4(94.9) -20.0 <.001C-reactiveprotein(mg/L)2.9(3.0) -5.21.8(3.7) -36.4 <.001REVERSAL:脂蛋白和CRP水平的变化AdaptedfromNissenetal.JAMA.2004;291:1071,withpermission.Nissen.AmJCardiol.2005;96(suppl):61F.Moderate-RegimenPravastatin4REVERSAL:IVUS测定的动脉粥样硬化

斑块变化情况Nissenetal.JAMA.2004;291:1071.ReproducedfromNissen.AmJCardiol.2005;96(suppl):61F,withpermission.1.63.532.521.510.50-0.5-1PercentChangeInAtheromaVolume(%)Progression(P=.001)2.7-0.4NoChange(P=.98)P=.02AtorvastatinPravastatin6420-2NominalChangeInAtheromaVolume(mm3)Progression(P=.01)4.4-0.9NoChange(P=.72)P=.0221.510.50NominalChangeInPercentAtheromaVolume(%)Progression(P<.001)0.2NoChange(P=.18)P<.001REVERSAL:IVUS测定的动脉粥样硬化

斑块变化情况ESTABLISH：试验设计强化降脂组：立普妥20mg入选患者：ACS患者PCI后70患者常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH：试验设计强化降脂组：立普妥20mg入选患斑块体积改变6个月间平均百分比改变OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001斑块体积改变6个月间平均百分比改变OkazakiS,etESTABLISH:对照组斑块进展基线斑块面积7.66个月后斑块面积9.0ESTABLISH:对照组斑块进展基线6个月后ESTABLISH：立普妥20mg组斑块消退基线斑块面积8.66个月后斑块面积6.4ESTABLISH：立普妥20mg组斑块消退基线6个月后GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀（立普妥）20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.GAIN（德国