房颤抗凝治疗药物再认识课件

1、 房颤抗凝治疗药物再认识江门市五邑中医院心内科 杨 海 玉1精选课件 房颤抗凝治疗药物再认识江门市五邑中医院1精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录2精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制目 录2精选课件房颤是卒中强烈的独立危险因素P0.001卒中发生率（）3精选课件房颤是卒中强烈的独立危险因素P0.001卒中发生率（）31/6的卒中归因于房颤1.5%23.5%Framingham 心脏病研究 (N=5,070)4精选课件1/6的卒中归因于房颤1.5%23.5%Framingham房颤并发脑卒中的机制5精选

2、课件房颤并发脑卒中的机制5精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录6精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制目 录6精选课件抗心律失常药室率控制抗凝治疗基础疾病的治疗“上游治疗”消融转复阵发无症状持续长期持续永久AF抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略抗凝治疗ESC AF Guidelines EHJ 20107精选课件抗心律失常药室率控制抗凝治疗基础疾病的治疗“上游治疗”消全球不同地区高危房颤患者接受抗凝治疗情况引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布既往有房颤病史，CHADS

3、2 2分者给予OAC的比例*P 0.005 vs. 北美*8精选课件全球不同地区高危房颤患者接受抗凝治疗情况引自2011年8月全球不同地区warfarin使用达标率引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布基于三个最近的INR控制情况(%)P 0.005 vs. 北美*20%0%9精选课件全球不同地区warfarin使用达标率引自2011年8月欧存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林使用局限性需要剂量调整和监测 INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0INR1

4、0精选课件存在众多食物和药物之间的相互作用华法林使用局限性需要剂量调整 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录11精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制目 录11精选课件CHADS2评分(2012房颤抗凝治疗中国专家共识) 简单实用 适合发现真正的高危患者心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012VanWalraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J. 2006 Dec;27(24):3018-26.CHAD

5、S2评分的优点CHADS2评分适合发现真正的高危患者12精选课件CHADS2评分(2012房颤抗凝治疗中国专家共识) 简单实ESC 2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc 评分评估卒中风险卒中、TIA或系统性栓塞，以及年龄超过75岁被认为是主要危险因素，其余则为与临床相关的非主要危险因素Camm AJ et al. Eur Heart J 201213精选课件ESC 2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc 评Less than 15% of patients are CHA2DS2VASc 0-114精选课件Less than 15% of patients are CHA

6、2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2得分为01分患者的卒中危险分层无卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天数在CHADS2=0的患者中，c统计量为0.537(0.5390.608)；当包含CHA2DS2-VASc时，该统计量增加至0.641(0.6100.671)。Olesen et al Thromb Haemost. 2012 Jun;107(6):1172-915精选课件CHA2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2无卒中CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“真正低危”患者“真正低危” 年龄65岁的孤立性AF患者 CHA2DS2-VACs = 0分对象 NVAF

7、患者CHADS2 评分0分意义 “真正卒中低危”患者不需抗凝治疗16精选课件CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“真正低危”患CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“高危”患者“高危” CHA2DS2-VACs 2分 对象 NVAF患者CHADS2 评分0-1分意义 NVAF患者CHA2DS2-VACs 2分推荐积极抗凝治疗17精选课件CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“高危”患者118精选课件18精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录19精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制目 录

8、19精选课件HAS-BLED出血评分H 高血压（1分）A 肝功能和肾功能异常（各1分）S 卒中史（1分）B 出血史或者出血倾向（1分）L INR值波动大（1分）E 老年（年龄65岁）（1分）D 药物和酗酒（各1分） 评分为0 2分者属于出血低风险患者 评分3分时提示患者出血风险增高。ESC AF Guidelines EHJ 201020精选课件HAS-BLED出血评分H 高血压（1分）ESC AESC 2012房颤指南对出血风险的推荐意见Camm AJ et al. Eur Heart J 201221精选课件ESC 2012房颤指南对出血风险的推荐意见Camm AJ 房颤与卒中的关系及发生

9、机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录22精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制目 录22精选课件抗凝药物发展简史VKAs时代NOACs时代23精选课件抗凝药物发展简史VKAs时代NOACs时代23精选课件单个抗血小板药物（阿斯匹林） 复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林VKAs时代24精选课件单个抗血小板药物（阿斯匹林） VKAs时代24精选课件相对危险度下降 95% CI房颤卒中预防华法林优于阿司匹林25精选课件相对危险度下降 95% CI房颤卒中预防华法林优于阿司26精选课件26精选课件ASA+Warfarin

10、不良事件增加27精选课件ASA+Warfarin 不良事件增加27精选课件2012中国心房颤动抗凝治疗共识 在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷28精选课件2012中国心房颤动抗凝治疗共识 在常规监测INR的情况下，ESC 2012房颤指南Camm AJ et al. Eur Heart J 201229精选课件ESC 2012房颤指南Camm AJ et al. EurAHA/ACC 2014房颤指南30精选课件AHA/ACC 2014房颤指南30精选课件 抗血小板药物在预防房颤卒中方面支持证据有限，

11、作用明显弱于VKAs抗血小板药物与口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者。目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。抗血小板药物在房颤抗凝意见Camm AJ et al. Eur Heart J 201231精选课件 抗血小板药物在预防房颤卒中方面支持证据有限，作用明显弱于VNOAC时代(DRAW) 达比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban ）华 法 林 (warfarin) 32精选课件NOAC时代(DRAW)达比加群（Dabigatran）32Nutescu EA, Shapi

12、ro NL, Chevalier A, et al. A pharmacologic overview of current and emerging anticoagulants. Cleve Clin J Med. 2005;72 Suppl 1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶点33精选课件Nutescu EA, Shapiro NL, Cheval达比加群酯（Dabigatran）商品名: 泰毕全(Pradaxa)机 制: 强效、可逆性、直接抗凝血酶抑制剂(DTI)前体药物需在体内转化为活性达比加群起效快(3小时内达峰),半衰期为12-17小时生物利用率低(6%)，经肾脏排泄率为80

13、%用 法: 110/150mg 口服每日两次固定剂量,无需调整无需常规凝血功能监测INR34精选课件达比加群酯（Dabigatran）商品名: 泰毕全(Prad利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto) 机 制: 直接抑制Xa因子快速起效（2-4h达峰值）；半衰期 7-11小时生物利用度高 (60-80%)双通道排泄（1/3肾脏排泄；2/3 肝脏代谢)用 法: 10/20mg 餐后口服每日一次 ;不受食物影响,无需凝血功能监测INRRoehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb

14、Haemost 2005;3:51421.Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 200435精选课件利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarel阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾乐通（ Eliquis ） 机 制: 直接抑制Xa因子快速起效（3h达峰值）；半衰期 9-14小时生物利用度高 (50%)双通道排泄（25%肾脏排泄；75%肠道排泄)用 法: 2.5/5mg 口服每日两次;不受食物影响,无需凝血功能监测INRR

15、oehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 200436精选课件阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾乐通（ EliquisNOACs临床使用优点37精选课件NOACs临床使用优点37精选课件PPI降低肠道吸收空腹药物活性下降NOACs临床使用注意点38精选课件PPI

16、降低肠道吸收空腹药物活性下降NOACs临床使用注意点3NOAC vs warfarin 三大研究 39精选课件NOAC vs warfarin 三大研究39精选课件40RE-LY: 非劣效性研究Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951主要目的: 证实达比加群非劣效于华法林 随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年AF同时伴有 1 项高危因素无禁忌症*R达比加群110 mg BIDn=6000华法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2

17、.03.0)n=6000达比加群150 mg BIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率30 mL/min，活动性肝病，妊娠； BID = 每日两次; INR = 国际标准化比率40精选课件40RE-LY: 非劣效性研究Ezekowitz MD e主要疗效终点:中风或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran 110 vs. 华法林Dabigatran 150 vs. 华法林非劣效性p-值0.0010.001优效性p-值 0.340.001Margin = 1.46HR (95% CI)war

18、farin betterDabigatran betterConnolly et al., NEJM, 200941精选课件主要疗效终点:中风或全身栓塞0.500.751.001.25达比加群150mg显著降低血管性死亡风险血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022达比加群110 mg BID达比加群150 mg BID华法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR 0.90 (95% CI: 0.771.06)P=0.21 (Sup)RR 0.85 (95% CI: 0.720.99)P=0.04 (Sup)15%2.53.0Conn

19、olly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.42精选课件达比加群150mg显著降低血管性死亡风险血管性死亡(100患43主要安全终点：总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群110 mg BID达比加群150 mg BID华法林01025总体出血事件 (%/年)20155RR 0.78 (95% CI: 0.730.83)P0.001 (Sup)RR 0.91 (95% C

20、I: 0.850.96)P=0.002 (Sup)RRR22%RRR9%Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756BID = 每日两次; RR = 相对危险度; RRR = 相对危险降幅; Sup = 优效性43精选课件43主要安全终点：总体出血事件14.7416.5618.37150mg BIDMODERN ERA: RE-LYStuart Connolly MD, Michael D. Ezekowitz MD, Salim YusufMD,. Wallentin . Dabigatran versus Wafarin in Patient

21、s withAtrial Fibrillation. NEJM 2009, 361.c & NEJM 2010, 36344精选课件150mg BIDMODERN ERA: RE-LY44精选RE-LY 结 论与传统的华法林相比，达比加群两种剂量在预防卒中方面显示出优势达比加群 150mg更有效，而达比加群 110 mg有更好的安全性45精选课件RE-LY 结 论与传统的华法林相比，达比加群两种剂量在46精选课件46精选课件47精选课件47精选课件主要安全终点：总体出血事件48精选课件主要安全终点：总体出血事件48精选课件ROCKETAF 结 论Rivaroxaban在预防卒中及非中枢栓塞方面

22、优于华发林出血和不良事件发生率与华发林相当，减少颅内出血发生率在具有中至重度卒中风险非瓣膜病房颤患者中，Rivaroxaban优于华发林49精选课件ROCKETAF 结 论Rivaroxaban在预防卒中ARISTOTLE研究设计 50精选课件ARISTOTLE研究设计50精选课件ARISTOTLE研究结果 21% RRR31% RRR51精选课件ARISTOTLE研究结果21% RRR31% RRR51精MODERN ERA: ARISTOTLEGranger, Alexander, MacMurray . Wallentin .,NEJM 201152精选课件MODERN ERA: ARI

23、STOTLEGranger, 研究提示阿哌沙班较华法林预防中风或非中枢性栓塞的效果更好出血并发症发生率更低，死亡率降低53精选课件研究提示阿哌沙班较华法林预防中风或非中枢性栓塞的效果更好53NOACs研究特征比较54精选课件NOACs研究特征比较54精选课件NOACs研究结果对比55精选课件NOACs研究结果对比55精选课件NOACs研究结果对比56精选课件NOACs研究结果对比56精选课件Camm AJ et al. Eur Heart J 201257精选课件Camm AJ et al. Eur Heart J 201Camm AJ et al. Eur Heart J 2012ESC 2

24、012房颤指南：抗凝药物的选择 65岁和孤立性房颤患者，包括女性卒中风险评估(CHA2DS2-VASc 评分)012评估出血风险(HAS-BLED评分); 考虑患者评价/偏好新型抗凝药; 利伐沙班, 达比加群阿哌沙班维生素 K 拮抗剂不进行抗栓治疗口服抗凝药是非瓣膜性房颤瓣膜性房颤58精选课件Camm AJ et al. Eur Heart J 2012012 ESC房颤指南：新型抗凝药并无优劣之分需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分的证据表明一种药物显著优于另一种。59精选课件2012 ESC房颤指南：需使用口服抗凝

25、药物时，优先推荐新型Camm AJ et al. Eur Heart J 20122014 AHA/ACC/HRS Atrial Fibrillation Guideline. Circulation. 2014;129:00000060精选课件Camm AJ et al. Eur Heart J 201华法林优点INR 评价抗凝强度VitK可以拮抗漏服一、二剂通常不会产生临床问题多年使用经历了时间的考验维持目标INR的能力仍可提高价格便宜61精选课件华法林优点INR 评价抗凝强度61精选课件临床试验中TTR的情况C. Michael Gibson, M.S., M.D.Patel MR et

26、 al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011Percent of Visits in Range (Traditional Method) Percent of Visits in Range on Given Date (Cross Section Method) Percent of Days in Range (Rosendaal Method) 62精选课件临床试验中TTR的情况C. Michael Gibson, SPOR

27、TIF III和V 华法林组与对照组患者结果事件差异 TTR 75%Arch Intern Med.2007. White HD, Gruber M, Feyzi J, Kaatz S, Tse H, Husted S, Albers G63精选课件SPORTIF III和V 华法林组与对照组患者结果事件差异Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011New antithrombotic therapies compared to warfarinGastrointestinal bleedingDabigatran 150 mg b.i.d.Dabigatran 110 mg b.i.d.Rivaroxaban 20 mg o.d.Abixaban 5 mg b.i.d.0.51264精选课件Connolly S et al NEJM 2009; Pa 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录65精选课件 房颤与卒中的关系及发生机制目 录65精选课件1.房颤+CKD患者抗凝药物选择 6