高分子催化剂

1、高分子催化剂第1页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Merrifield固相肽合成原理第2页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四固相合成及组合化学用的高聚物载体Polymer Supports for Solid- phase Synthesis andCombinatorial Chemistry第3页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 快速、高效的药物筛选技术即高通量筛选(high throughout screening) 确立以来，如何在短期内、简便快捷地合成化合物库已成为药物研究首要解决的问题。上世纪90 年代初基于固相

2、合成多肽方法发展起来的组合化学技术近年来取得了瞩目进展，已经成为多肽、蛋白质、寡聚糖、寡聚核苷酸等天然聚合物合成的常用方法。 固相合成具有产物易分离纯化、可以使用过量反应试剂获得高产率等优点，而组合化学技术可以一次性平行合成多种化合物，两者的结合表现出了经典液相合成无法比拟的优越性。目前固相组合化学的研究重点从模拟天然聚合物合成转向分子多样性小分子化合物库合成，并且在医药、农业、化学及功能材料的创制等方面日愈发挥着重要的作用，成为一种可靠的、高效的重要开发工具。 在固相组合合成技术中，正确选择合适的不溶性聚合物载体是合成策略的关键所在。与传统的液相合成方法比较，固相载体的引入改变了化学反应发生

3、的化学环境，如果固相载体所提供的反应环境与化学反应要求的环境不兼容，将严重影响反应的收率甚至使反应难以进行。第4页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 固相载体需要满足的普遍要求是：(1) 合成过程中的物理和化学条件必须是稳定的；(2) 必须包含反应活性位点，以使目标化合物连接到载体上； (3) 溶剂必须具有足够的溶胀性，以使试剂能接近活性位点；(4) 必须可以用较温和的反应条件使目标化合物从固相载体上选择性卸脱下来。 目前，广泛用作固相载体的不溶性高聚物材料主要有交联聚苯乙烯、聚酰胺及TentaGel 树脂, 它们一般被制成直径80200m 的球状小颗粒（称为树脂珠）。目

4、前，对新型高反应性能的固相载体的研究主要集中在解决组合化学应用中普遍存在的反应速度低、反应收率低、反应时间长等反应效率低下的问题，开发出适用范围广、反应检测控制容易的高性能载体材料。 近年来，一些新型的固相载体被开发出来，如超支化的聚酰胺树脂、聚乙二醇衍生物交联剂改性的树脂和非芳环体系的树脂等。第5页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四第6页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 1 Structure of PS-DVB resin 低交联度的聚苯乙烯(1 %2 %二乙烯苯交联) 最适宜作固相合成载体。此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯

5、、二氯甲烷、DMF 等) 中的溶胀性都很好。第7页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 2 Chloromethylation of PS-DVB resinMerrifield Resin第8页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用，且氯甲基化过程难于控制氯含量，是一种潜在的麻烦。 改进的氯甲基化方法是采用适量的p-氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发剂，与苯乙烯、二乙烯苯于80 左右悬浮共聚。第9页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 2. The magnif

6、ied structure of Merrifield resin.第10页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 Merrifield 类树脂主要是为多肽的固相合成而设计的，目标多肽需用强酸性条件（如TFA等）处理，使其与树脂分离。然而，强酸性切割条件容易对目标化合物库造成污染甚至破坏。另外，随着固相合成技术从固相多肽合成发展到具有众多化学反应类型固相有机合成，必须要求切割条件是比较温和的、甚至是中性或碱性的。如Wang 树脂（a）的酯键、酰胺键等连接基团用较低浓度的TFA 溶液(1 %10 %) 即可实现切割；Rink 树脂(b) 对酸更加敏感；而Kaiser 肟树脂 (

7、c) 则可用胺类化合物作为切割试剂。Figure 4 PS-DVB resins modified by linkers第11页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 用于固相合成的聚酰胺树脂一般指聚丙烯酰胺树脂，通常称为Sheppard 树脂。其制备方法是以N 、N-二甲基丙烯酰胺(a)为聚合物的骨架单体，以N 、N-双烯丙酰乙二胺(c)为交联剂，并通过N-丙烯酰基甘氨酸甲酯(b)达到官能团化。 把以上单体通过自由基聚合的方法交联共聚，从而得到Sheppard 聚酰胺树脂(d)；然后经乙二胺处理，其酯基部分发生胺解作用生成氨基作为反应活性点。Sheppard 树脂（聚酰胺树

8、脂）第12页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 5 Synthesis of Sheppard resin第13页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 采用相同的方法，以N 、N-二甲基丙烯酰胺(见图5 中a) 为聚合物骨架分子，经与不同交联剂或官能团衍生单体聚合，可得到许多新型聚酰胺树脂。如Kanda 等用N 、N-双烯丙酰基丙二胺 (a) 为交联剂，用N-甲基丙烯酰基氯氢合丙二胺(b) 和带有Msc 保护基的丙烯酰胺酯衍生物(c) 分别作为官能团衍生单体，来制备聚酰胺树脂。以图中化合物b 作为官能团衍生单体制备的树脂在使用时用碱中和氯化

9、氢即可暴露出反应活性位点，而以图 中化合物c 作为官能团衍生单体制备的树脂也可用碱来脱除Msc 保护基实现官能团化。Figure 6 Other monomers for polyamide resins第14页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 在固相多肽合成中，尽管PS-DVB 树脂在溶剂中膨胀起来可以容纳生长中的多肽，但是由于PS-DVB 树脂的基质是憎水性的，而肽链与肽链之间有形成氢键的潜能。多肽为了满足自身氢键的需要，在憎水性的聚苯乙烯上会发生折叠而不发生溶剂化效应，这样就严重妨碍了生长中的多肽暴露出其末端，影响了肽链的增长，从而降低了多肽合成的速率和收率。 凝

10、胶状聚酰胺树脂具有与多肽链本身更为接近的结构，能够显著提高其在非质子化溶剂(如DMF、N-甲基吡咯烷酮等) 中的溶胀性，可以显著改善上述缺点。 目前，由聚酰胺树脂制成的珠状载体和无定形载体已经实现商业化生产，分别适用于间歇式反应器和连续式反应器。 聚酰胺类树脂缺乏结构上的刚性，而且在极性较小的溶剂(如二氯甲烷等) 中的溶胀性很小，在极性溶剂中却有一定的溶解性，所以限制了该类树脂的应用。值得一提的是， 用更加亲脂性的N-烯丙酰基吡咯烷酮代替N 、N-二甲基丙烯酰胺作为骨架单体制备的聚酰胺类树脂在二氯甲烷中的溶胀性得到很好的改善。第15页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Te

11、ntaGel ResinTentaGel 树脂是德国聚合物公司Rapp Polymer Gmbh 的一类固相合成树脂产品的商标。TentaGel 树脂是聚乙二醇(PEG) 接枝改性的PS-DVB 树脂，其PEG链末端包含具有反应活性的基团，可以作为固相载体的衍生官能团。Figure 8 TentaGel resins第16页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 由于PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性不好，限制了其在固相有机合成中的应用范围。基于PEG有较宽的溶解度分布，通过引入PEG链接枝改性后得到的TentaGel 树脂在大多数溶剂（如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、

12、DMF、甲醇、水等）中的溶胀性都很好。 在PS-DVB 树脂上接枝PEG链可以起到以下三方面的作用：(1) 改善PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性；(2) 作为隔离单元，使一系列的固相合成反应远离聚苯乙烯骨架，减小固相载体对化学反应的影响；(3)改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应，从而改变切割步骤的反应条件。 TentaGel 树脂提供的化学合成环境与通常有机合成中使用的醚类、四氢呋喃等溶剂非常相似，而其亲水特性则有利于在水溶液环境中释放产物或直接在固相载体上进行筛选，因而可以广泛应用于多种化合物库的合成。Quarrell 等用TentaGel 树脂合成了胰蛋白酶， Gennari 等用Ten

13、taGel-OH 树脂和TentaGel-NH3 树脂分别合成了手性的插烯磺酰胺肽类化合物库。第17页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 虽然TentaGel 树脂作为固相载体具有诸多优点，但研究发现产物很容易受到PEG碎片的污染。为此，人们寻求结构更具稳定刚性的接枝PEG链的聚苯乙烯树脂，如ArgoGel 树脂(见图a) 和NovaGel 树脂(见图b) 。 ArgoGel 树脂的PEG链通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接，而NovaGel 树脂PEG接枝率较低。Figure 9 ArgoGel resins and NovaGel resins第18页，共51页，20

14、22年，5月20日，19点19分，星期四 最近，Kurth 、Sutherland 等分别用不同的PEG衍生物作为交联剂代替DVB 与苯乙烯共聚，制备了一类新型树脂，它们具有与TentaGel 类树脂一样优越的溶胀性，且克服了TentaGel 树脂上载率低和容易造成化合物库污染的缺点，并已成功用于固相肽合成和小分子化合物的合成。Sutherland 交联剂(见图b) 以反应活性更低的酚醚结构代替Kurth 交联剂(见图a) 中反应活性较高的苄基醚结构，因而Sutherliand 树脂的应用范围更加广泛。 a Kurth 交联剂b Sutherland 交联剂Figure 10 PEG deri

15、vative crosslinkers.第19页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 Janda及其同事以聚四氢呋喃衍生物交联剂(见图11) 代替PEG衍生物交联剂对树脂进行改性,制备了另一种新型树脂。这种树脂在大多数有机溶剂中的溶胀性都很好，并且对多种普遍使用的化学试剂(如m-CPBA(间氯过苯甲酸) 、Dibal-H(氢化二异丁基铝) 、MeI、强酸、强碱等) 都是稳定的，特别适用于憎水性阴离子反应。 引入聚四氢呋喃对树脂进行改性是基于这样的认识：首先，四氢呋喃是有机金属试剂普遍使用的溶剂，对于涉及有机金属试剂的固相有机反应，聚四氢呋喃链的引入使固相载体提供的化学反应环

16、境与液相更加相似，从而提高化学反应效率；其次，Czarnik 曾经提出一个著名的论断“固相合成载体像溶剂” ，把聚四氢呋喃链引入到固相载体中起到了沟通液相化学和固相化学的作用。第20页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 11 Janda crosslinkers.第21页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 PS 骨架对连在载体上的化合物直接进行“魔角旋转”核磁共振检测时存在干扰，而且芳环体系聚合物容易发生亲电取代副反应，如Friedel-Crafts 酰化反应等。 Meldal 研究小组开发了非芳环体系的PEOPPO 树脂和SPOCC(s

17、uperpermeable organic combinatorial chemistry) 树脂。 这类树脂不论在极性溶剂还是非极性溶剂中都有优越的溶胀性，特别适合于固相酶合成( solid-phase enzymatic synthesis) 。非芳环体系树脂第22页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 12 Syntheses of POEPOP resin and SPOCC resin第23页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四烯烃、双烯烃配位聚合负载催化剂Supported Coordinate Catalysts for the

18、 Polymerization of Olefins and Diolefins第24页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 20 世纪50 年代Ziegler-Natta (Z-N) 催化剂的发现，开拓了高分子合成的新领域，促进了乙烯低压聚合和丙烯定向聚合工业的建立和发展。 70 年代聚烯烃工业中出现的高效催化剂，给整个高分子材料的合成行业带来了巨大的变革。高效催化剂（即第二代Z - N 催化剂） 的特点之一是使用载体，载体的使用可以大大提高催化剂的催化活性。 载体能将活性中心隔离，阻止由于键合在相邻的金属中心上生长的高分子链的相互作用所引起的失活，同时将金属中心在载体表

19、面分散，使其能很均匀地与反应物接近，从而能得到分子量分布窄的高聚物。 活性中心还可以与载体相互作用，降低链增长的活化能，提高催化剂的链增长反应活性。第25页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四负载型Ziegler-Natta 催化剂 用作负载型Z-N 催化剂载体的主要有MgCl2 , Al2O3 , SiO2 等，也有以有机物和聚合物作为载体的报道。 目前常用于负载丙烯聚合催化剂的载体是MgCl2 及MgCl2 和醇或给电子体的复合物。 以MgCl2 为载体的负载型丙烯聚合催化剂体系中，给电子体具有调节活性中心性能的重要作用。 所谓给电子化合物是指一些含氧、硫、氮、硅及含键

20、的有机化合物，（在催化剂制备过程中加入的称内电子给予体，在丙烯聚合过程中加入的称外电子给予体），这些电子给予体对催化剂的立体选择性起至关重要的作用。 关于给电子化合物的作用一般认为： (1) 使无规活性中心失活； (2) 使无规活性中心转化为等规活性中心； (3) 提高等规活性中心的链增长常数。MgCl2 负载Ziegler-Natta 催化剂第26页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 以邻苯二甲酸二正丁酯(DNBP) 为内给电子化合物和二苯基二甲氧基硅烷(DPDMS) 为外电子化合物制备了高效负载型催化剂MgCl2/DNBP/TiCl42AlEt3/ DPDMS. 研究

21、表明：将Ti 负载到MgCl2 上时，其有两种Ti3 + 活性中心I 和;加入内给电子化合物DNBP 后, 和与DNBP 在载体MgCl2 表面形成新的络合物( ) ；加入外电子化合物DPDMS后，DPDMS 可与化合物( ) 相互作用形成新的化合物( ) ，聚合结果表明络合物( ) 既具有高催化活性又具有较高全同立构选择性。 此类催化剂催化丙烯聚合的结果表明：内给电子化合物使催化剂的形态规整，颗粒变大，随着内给电子化合物加入量的增大，催化剂中钛含量降低到一恒定值；聚合产物的等规度得到提高，但同时催化剂活性有所降低。第27页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure

22、2 Plausible structure of complexes and interaction mechanism第28页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 以不含电子给予体、只含内电子给予体、只含外电子给予体、内外电子给予体同时存在的四种负载型催化剂(MgCl2/ TiCl4-AlEt3 , MgCl2/ DNBP/ TiCl4-AlEt3 , MgCl2/ TiCl4-AlEt3/ DPDMS , MgCl2/ DNBP/ TiCl4-AlEt3/ DPDMS) 催化丙烯聚合 在催化体系中会存在单金属活性中心和双金属活性中心，这两种活性中心可以相互转化，当活性中

23、心同AlEt3 络合时，位阻较大， 产生等规度较高的聚合物，而当AlEt3 离开活性中心时，则产生等规度较低的聚合物。 Figure 3 Equilibrium between monometallic active site and bimetallic active site.第29页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四以Fe3O4 为载体的负载型Z-N 催化剂 用纳米级的磁活性物质Fe3O4 铁氧体作为载体，先利用磁性粒子表面的羟基同AlR3 反应，然后再加入TiCl4 将Ti 负载在磁性粒子表面，制备了新型负载型纳米磁性Z-N 催化剂，用于乙烯聚合时可以产生新型的磁

24、性聚乙烯复合材料。Figure 5 Preparation of magnetic polyolefins.第30页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 以沸石为载体的负载型Z-N 催化剂：在HY 中定量加入Al2Cl3Et3，主要生成 (a) 和(b) 这类具有双齿的锚接点，且负载钛后，钛间的相互作用很弱，这种沸石为载体的Z-N 催化剂催化丙烯和乙烯共聚。以沸石为载体的负载型Z-N 催化剂Figure 7 Preparation of TiCl4/ Al2Cl3Et3/ HY.第31页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 8 Prepara

25、tion of polymer-supported TiCl4.聚合物负载Z-N 催化剂 聚合物负载的的Z-N 催化剂用于烯烃聚合，可以大大减少聚合产物中的无机灰份，所以近年来也逐渐引起人们的兴趣。第32页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四复合载体负载的Z-N 催化剂 VOCl3/MgCl2/ SiO2/ Al2Et3Cl3 催化剂体系，用于乙烯- 丙烯共聚。Figure 9 A plausible structure model of bisupported catalystM: monomer ; P : polymer.第33页，共51页，2022年，5月20日，1

26、9点19分，星期四负载型茂金属催化剂 茂金属催化剂为两个环戊二烯中间夹有过渡金属如Zr、Hf、T i 等的具有三明治结构的有机金属化合物； 金属茂作为继高效载体型催化剂之后的新一类烯烃聚合催化剂，今后将逐步在现有聚合装置上部分替代传统的催化剂。具有特殊优异性能的金属茂基聚烯烃新型树脂材料已经开始进入塑料产品市场，聚烯烃催化剂将进入一个金属茂与Ziegler-Natta 型催化剂相互补充、共同发展的新时期。 金属茂催化剂用于烯烃聚合已经经历了3个主要发展阶段，现在已开始逐步进入工业化应用(见表1) 。迄今为止，全世界用于研究开发金属茂及其聚烯烃的总投资超过30 亿美元，合成出不同结构的金属茂多达

27、一百多种。根据所公布的专利及文献报道，发现不同结构的金属茂催化剂催化烯烃聚合可获得不同的聚烯烃产品。 用金属茂催化剂制备的聚烯烃新材料 应用领域非常广泛。就目前国际上推广应用的情况来看，材料成本和售价较高是必须解决的关键问题之一。第34页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 1976 年德国汉堡大学的Kaminsky 教授偶然发现向Cp2 ZrCl2-三甲基铝(TMA) 体系中加入少量水，催化剂活性会明显增大，后来对产生这一现象的原因进行了深入研究，结果发现，少量水的引入使TMA 变成了甲基铝氧烷(MAO)，由此揭开了烯烃聚合催化剂又一个新的篇章。 茂金属催化剂由于具有理想

28、的单活性中心，通过变换其配位基团又可以改变活性中心的电负性和空间环境，从而能精密地控制分子量、分子量分布、共聚单体含量和在主链上的分布及结晶构造。因而茂金属催化剂在聚合物品种的开发上显示出了明显的优势，用Z-N催化剂很难实现的聚烯烃树脂的功能化在茂金属催化剂作用下则很快得到了解决。正是由于茂金属聚烯烃所具备的优异性能，才使得茂金属催化剂自80 年代中期逐步成为聚烯烃工业中的研究热点。第35页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四F ig. 1 Some typical metallocene compounds.第36页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四

29、（1）具有单一催化活性中心，这也是茂金属催化剂和传统Z-N催化剂的主要区别也是最根本的区别。Z-N催化剂有许多活性中心,但其中只有一部分活性中心有立体选择性，因此得到的聚合物支链多，分子量分布宽。而茂金属催化剂具有单一活性中心，且100 %的活性中心都有活性，每一个活性中心生成的分子链长度和共聚单体含量几乎相同，因而能精确地控制分子量、分子量分布、共聚单体含量和在主链上的分布及结晶构造等。单活性中心催化剂给聚合物带来三个主要特性：一是所得聚合物分子量分布较为均一，分布指数MWD 等于2 左右，而常规催化剂则高达5 左右；特性之二是共聚物中共聚单体分布均匀，这可提高共聚单体的利用率，仅在反应器中

30、保持较低共聚单体浓度时，聚合物仍能达到原有性能，从而可节省共聚单体的用量，这是传统催化剂所不能做到的；特性之三是所得聚合物分子量分布窄，从而赋予聚合物以较低的结晶度，较高的强度及优良的透明性，但也同时给树脂的加工性带来了不利的影响。第37页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 能催化烯烃聚合生成间规聚合物，这在以往是无法实现的。这些间规聚合物大都具有独特的力学和物理性能； 几乎能使所有含乙烯基的单体包括极性单体参与聚合及共聚合； 茂金属聚合物常含有较多的末端乙烯基，这对实现产品的官能化，改进树脂的湿润性、可镀性、可涂饰性、粘着性和相溶性提供了十分便利的条件。 主催化剂茂金属

31、化合物由配位体环戊二烯及其衍生物、桥链部分、中心过渡金属及连在金属上的其它取代基所组成. 其中任何组分的变动都会影响其催化性能. 中心金属主要有T i、Zr、Hf, 其催化活性大小为: Zr Hf T i; 影响生成的聚合物分子量的大小次序为: Hf T i Zr. 茂金属化合物的对称性不同, 可得不同立构的聚合物。第38页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四LLDPE 为线性低密度聚乙烯；LCBPE 为长链支化聚乙烯；i PP 为等规聚丙烯；sPP 为间规聚丙烯； sPS 为间规聚苯乙烯表1 金属茂及其聚烯烃的发展进程第39页，共51页，2022年，5月20日，19点19

32、分，星期四表2 金属茂聚烯烃国际开发现状第40页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四 茂金属化合物被负载到载体上后形成的负载型催化剂，可用于气相及淤浆聚合，同时可降低甲基铝氧烷的用量，降低生产成本，因此负载型茂金属催化剂的研究成为聚烯烃领域研究的热点之一。 用于制备负载型茂金属催化剂的载体一般可分为两类：一类是无机物载体，如Al2O3、 MgCl2、 SiO2 、分子筛等；另一类是聚合物载体。第41页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四无机物负载的茂金属催化剂 茂金属负载在这类载体上所得的负载型茂金属催化剂，在聚合过程中可大大减少MAO 的用量，同时催化

33、剂表现出良好的催化性能。第42页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 11 Conceptual scheme for the growth of crystalline fiber of polyethylene by mesoporous silica-assisted“extrusion polymerization”. 从负载在孔中的茂金属活性中心形成聚乙烯链被“挤出”到液相中，可形成直径为30 50 nm 具有超高分子量 (6200000) 的线性聚乙烯结晶纤维。第43页，共51页，2022年，5月20日，19点19分，星期四Figure 12 Metallocene catalyst supported on MgCl2. MgCl2 也