肝癌的系统治疗进展课件

1、肝细胞癌系统治疗进展主要内容 肝细胞癌概述 肝癌系统化疗进展及EACH研究 肝癌靶向治疗新进展 肝癌系统化疗联合靶向治疗原发性肝癌：临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌 (HCC)，其他病理类型有胆管细胞癌 (ICC) 和混合型肝癌等；因此，通常所谓的肝癌主要是指HCC。HCC的发病率: 在全球范围内，均呈现上升趋势，年发病超过74.8万人，居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄为5060岁，男:女=4:1； 业已成为癌症致死主要原因，每年有高达69.6万人死于该病。肝癌的概述HCC: 全球性严重威胁既往30年间，美国HCC的发病率增长了3倍20022006年间，美国HCC发病率以每年5.

2、4%的速度增加加拿大，男性患者：19761980年，每10万人中5.4人患病；20062010年，每10万人中15.4人患病，发病率增长10倍男:女=4:1 ，但亚洲东部女性患者发病率较高新发病例：发展中国家占83.7%死亡病例：发展中国家占83.4%撒哈拉沙漠以南的非洲地区HCC病死率较高 主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer 肝癌的流行病学中国与全球数据对比 在全球，肝癌发病率居第六，死亡率居第三在中国，肝癌发病率居第三，死亡率居第二主要内容 肝细胞癌概述 肝癌系

3、统化疗进展及EACH研究 肝癌靶向治疗新进展 肝癌系统化疗联合靶向治疗HCC系统化疗发展历程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MTX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代，开始联合化疗ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗方案日趋完善肝癌系统化疗发展历程进入21世纪，化疗不良反应和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议90年代 紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效刘新春等. 实用抗肿瘤药物治疗学(

4、M), 北京. 人民卫生出版社. 2002. 305-413从20世50年代起，化疗应用于肝癌治疗，5-Fu是第一用于肝癌化疗药物化疗发展历程从20世70年代起，ADM成为肝癌化疗标准用药70年代末ADM+5-FU 联合方案应用于肝癌治疗从20世80年代起，新一代化疗药物用于肝癌系统化疗的研究21世纪初，开始术后辅助化疗的探索化疗、介入治疗、靶向治疗的联合应用阿霉素 (Doxorubicin)阿霉素是晚期HCC系统化疗研究中“约定俗成”的对照组系统化疗III期临床研究未见明显生存获益Lai et al. Cancer. 62(3):479-483,1988时间研究治疗组NRR (%) OS20

5、05Phase III PIAF阿霉素949420.910.58.67月 6.83 月p=0.832007Phase IIINolatrexed阿霉素1911781.44.022.3周32.3周新型细胞毒类化疗药物新型细胞毒类化疗药物单药化疗不佳药物时间NRR (%) OS (月)紫杉醇11998200NA多西他赛22006157%NA依立替康32001147%NA吉西他滨420023006.9奥沙利铂52008363%61.Chao Y, Chan WK. Br J Cancer. Jul;78(1):34-9, 19982. Hebbar M, Ernst O, Oncology. 70(

6、2):154-8, .20063. OReilly EM, Stuart KE,Cancer. 91(1):101-5, 20014. Fuchs CS, Clark JW, Cancer. 94(12):3186-91, 20025. Yen Y, et al. Am J Clin Oncol 2008. 31(4):317322全球HCC系统性化疗大型RCT研究1978-2005年，对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价，结果均无生存获益Lopez et al. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, 15351547奥沙利铂治疗HCC: 巨大潜力近年来，采用

7、含OXA的新一代的化疗方案，已使得胃肠癌化疗进步明显，患者生存状况和预后显著改善，也积极推动和启发了对于肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到了挑战和质疑。国内外学者已经进行了一系列的实验研究、临床 、期研究和实践观察，均提示含OXA的方案治疗晚期HCC有效，客观有效率有所提高，有助于控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，同时毒性低，安全性好，因而广受重视。奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效(1)研究NORRDCRTTPPFSOSFOLFOXFOLFOX4 II期 (石庆芳. 2012)2711.159.3NANA6.6FOLFOX6 II期 (张俊凯. 2010)31

8、16.13425.5NA9.7GEMOXGEMOX-1/2 II期 (Taieb et al. 2003)2119NANA512GEMOX II期 (Louafi et al. 2007)3418NANA6.311.5GEMOX II期 (Dhooge et al. 2012)17 (Child-Pugh A)15 (Child-Pugh B)182758.860NA2.43.04.05.5GEMOX 10年回顾性分析 (Zaanan. 2012)204226684.511GEMOX (李荔霞. 2007)102070NANANAGEMOX (左小东. 2008)56080NANANAGEMO

9、X II期 (彭春雷. 2008)27 GEMOX23 GEM18.58.76339.1NANANA研究NORRDCRTTPPFSOSOXA-based+ SorafenibSECOX II期 (Poon et al. 2009)511475NA7.110.2OXA-based+ CetuximabGEMOX+Cetuximab II期(Asnacios et al. 2008)452060NA4.79.5Xelox+Cetuximab II期(ONeil et al. 2011)2512.5NA4.5NANA奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效(3)多项II期临床数据提示 (总病例

10、数大于700例) 含奥沙利铂的方案对晚期HCC患者有效RR 3-27%, DCR 42-89%中位TTP 2-8个月中位OS 4-12个月安全性良好多项含奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效基于以上结果，赛诺菲申办了FOLFOX4 (乐沙定) 治疗晚期肝细胞癌的中国注册临床研究 (EACH研究)EACH 研究奥沙利铂 (乐沙定)+ 5FU/LV (FOLFOX4)与单药阿霉素在不适合进行手术切除治疗或局部治疗的晚期肝细胞癌受试者中进行的姑息性化疗比较的研究随机、对照、亚太区多国多中心的期临床试验直至疾病进展出现不可耐受的毒性反应死亡原病灶已适合手术切除晚期不适合手术/局部治疗的HCC

11、患者至少有一个可测量病灶既往未接受过抗肿瘤治疗 (手术除外)/ 既往局部治疗后进展Child Pugh A/BBCLC分期 B/CKPS70N = 184分层因素 不同国家和地区， 疾病状态， BCLC 分期N = 187Arm A FOLFOX4 Q2WArm B Doxorubicin Q3W(50 mg/m2)EACH研究: 研究终点主要研究终点比较两种方案的生存获益，评价FOLFOX 4与DOX相比，是否能够延长晚期HCC患者的总生存时间 (OS)次要研究终点 进一步比较两种方案的有效性与安全性，包括：无进展生存 期 (PFS)；有效率 (RR)/疾病控制率 (DCR)；二期切除率；

12、生活质量；安全性EACH研究设计：主要针对中国HCC患者EACH研究主要是为中国患者而设计的，是基于中国已经进行的FOLFOX4 方案的I期、期研究和临床实践情况样本量计算时采用的疗效假设，亦源于FOLFOX4 I期和期研究和临床实践中所取得的经验在总试验人群中，中国人群占绝大多数 (75%)，也是EACH研究的主要观察人群。考虑我国临床试验法规要求，以及HCC也是亚洲其他国家的医疗需求，EACH研究包括了韩国和泰国，以便能够获得批准，探索有效的化疗方案。 韩国 (52例) 泰国 (40例 ) 台湾 (20例)中国大陆 (259例) 70% 11% 14% 5%研究人员及研究时限研究人员与机构

13、 中国大陆、韩国、台湾、泰国的38 个中心，103 位研究者 - 中国大陆：23 个中心，68 位研究者 - 台 湾：2个中心，6 位研究者主要研究者 秦叔逵教授，解放军南京八一医院研究时限首位受试者的招募日期： 2007 年3 月14 日第一截止日期 (预设分析)： 2009 年5 月31 日第二截止日期 (随访分析)： 2009 年12 月31 日EACH研究: 两组患者基线特征一致 (1)患者数量 (%) FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)疾病状态病灶局限在肝脏80 (43.5)75 (40.1)155 (41.8)存在远处转移104 (56.5)1

14、12 (59.9)216 (58.2)Child-PughA163 (88.6)163 (87.2)326 (87.9)B21 (11.4)24 (12.8)45 (12.1)BCLC stageB39 (21.2)35(18.7)74 (20.0)C145 (78.8)152 (81.3)297 (80.0) 患者数量 (%) FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)接受过手术48 (26.1)50 (26.7)98 (26.4)接受过放疗12 (6.5)18 (9.6)30 (8.1)局部治疗情况TACE/TAE65 (35.3)70 (37.4)135 (

15、36.4)Ethanol injection10 (5.4)10 (5.3)20 (5.4)RFA9 (4.9)13 (7.0)22 (5.9)Others5 (2.7)8 (4.3)13 (3.5)EACH研究: 两组患者基线特征一致 (2)疗效结果：中国患者结果 (第二截止日期)* 数据锁定的第二截止日期： 2009 年12 月31 日 中国患者FOLFOX4 (n=140)阿霉素 (n=139) P值HR(95% CI)mOS(月,95% CI)5.9 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.1)0.02810.754 (0.580, 0.980)mPFS(月,95% CI)2.7

16、(2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)0.00030.549 (0.451, 0.782)RR (95% CI)8.6(4.5,14.5) 1.4 (0.2, 5.1)0.0064疗效结果：中国患者群的OS曲线 * 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日FOLFOX4n=140DOXn=139 mOS (95% CI)5.7 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.3)P值0.0302HR0.736 (0.554, 0.977)疗效结果：中国患者群的 PFS曲线FOLFOX4n=140DOXn=139 mPFS (95% CI)2.4 (2.1, 3.3)1.7 (

17、1.6, 2.2)P值0.0002HRHR 0.549 (0.451, 0.782) * 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日疗效结果：总ITT人群结果FOLFOX4 (n=184)阿霉素 (n=187)P值风险比(95% CI)主要终点中位OS, months (95% CI) (数据锁定的第一截止日期 (266 events)6.40 (5.30, 7.03)4.97 (4.23, 6.03)0.06950.797 (0.625, 1.017)中位OS, months (95% CI) (数据锁定的第二截止日期 (305 events)6.47(5.33, 7.03)4.9

18、0 (4.20, 6.03)0.04250.785 (0.626, 0.985)次要终点 (cut-off May 31, 2009)中位PFS, months (95% CI)2.93(2.43, 3.53) 1.77(1.63, 2.30) 0.00020.620(0.489, 0.787) 缓解率 , %(95% CI)8.15(4.63, 13.09) 2.67(0.87, 6.13) 0.0233 N/A 疾病控制率 (95% CI)52(45, 60)32(25, 39)=50% 次要终点: OS, tolerability 系统化疗联合靶向治疗 (GONEXT)HCCBCLC B

19、 or CCHILD API 90,000/mm3Bilirubin Total 1.5NSorafenib 400mg BIDN=44Sorafenib 400mg BID + GEMOX (D1-14)N=39 Gemcitabine 1000mg/m2L-OHP 100mg/m22008-2011年共纳入94例患者 两组基线特征均衡中位年龄64岁性别男性88%ECOG PS评分0 (69%)，1 (31%)CLIP评分0-1 (48%)，2-3 (52%)肝硬化63%门脉癌栓29%肝外转移69%1. Eric, 2013 ASCO abstract 40282. Presentation

20、 By Siegel MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Hepatobiliary and Neuroendocrine cancers 系统化疗联合靶向治疗 (GONEXT)疗效安全性 ArmORRDCR4-mo PFSmPFSmOS 索拉非尼9%70%54%4.6 (3.9, 6.2)13.0 (10.4, 22.2)索拉非尼+GEMOX16%77%61%6.2 (3.8,6.8)13.5 (7.5, 19.1)研究达到预设终点 ： 4-mo PFS 50% 1. Eric, 2013 ASCO abstract 40282. Presentation By Siegel MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Hepatobiliary and Neuroendocrine cancersArm中性粒细胞减小(3-4级)疲劳 血小板减少 腹泻(2-4级)外周神经病变 手足综合症(2-3级)索拉非尼0%18%0%10%0%13%索拉非尼+GEMOX7%24%9%21%10%7% 系统化疗联合靶向治疗 (GONEXT)随机对照 II 期临床 晚期肝癌患者，阿霉素 60mg