中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南

1、 年中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南延安大学从属医院东关分院 综合内科第1页一、 糖尿病肾脏疾病定义与诊疗二、 DKD 病理 三、 DKD 防治 四、 DKD 监测及转诊 第2页糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是指由糖尿病所致慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD），是糖尿病主要微血管并发症之一。DKD 是CKD 主要病因。第3页流行病学国外报道 20%40%糖尿病患者合并 DKD，文件报道国内 2 型糖尿病患者 DKD 患病率10%40%。DKD风险原因包含高龄、性别、种族、长病程、高血糖、高血压、肥胖（尤其是腹型肥胖）、高盐

2、饮食、血脂异常、肾毒物质、急性肾损伤、蛋白摄入过多等。第4页定义与诊疗DKD 是指由糖尿病引发慢性肾病， 主要包含肾小球滤过率（glomerular filtration rate， GFR）低于 60 mlmin-11.73 m-2 和（或）尿白蛋白/肌酐比值（urinaryalbumin/creatinine ratio，UACR） 高于 30 mg/g 连续超出 3 个月。临床上以连续性白蛋白尿和（或） GFR 进行性下降为主要特征， 可进展为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD） 。第5页评定指标 评定指标（1） 尿白蛋白 （2） eGFR （3） 其它

3、 第6页推荐采取随机尿测定 UACR 反应尿白蛋白量在 36 个月内重复检验 UACR， 3 次中有 2 次尿白蛋白排泄增加， 排除感染等其它原因即可诊疗白蛋白尿 。UACR 测定受各种原因影响， 如感染、 发烧、 血糖过高、 血压过高、 心力衰竭、 24 h 内猛烈运动、 月经等。1UACR 30300 mg/g 微量白蛋白尿2UACR300 mg/g 大量白蛋白尿（1）尿白蛋白第7页（2）eGFR肾功效改变是 DKD 主要表现， 反应肾功效主要指标是 GFR 。当患者 eGFR60mlmin-11.73 m-2 时，可诊疗为 eGFR 下降 。计算 eGFR 采取常见参数包含年纪、 性别、

4、 血清肌酐浓度， 推荐使用 CKD-EPI 公式（参考 ） 或 MDRD 公式。 第8页（3）其它 有条件时， 可对 DKD 患者肾小管受累情况进行临床评定， 相关指标包含：尿1-微球蛋白、 2-微球蛋白等。 糖尿病患者常合并其它疾病， 必要时行肾脏超声等影像学检验， 以帮助排除尿路梗阻、 肾动脉狭窄等其它疾病。 第9页筛查 2 型糖尿病患者在诊疗时即可伴有肾病， 确诊 2 型糖尿病后应马上进行肾脏病变筛查， 包含尿常规、 UACR 和血肌酐（计算 eGFR） ； 以后每年最少筛查一次。 1 型糖尿病患者可在糖尿病诊疗 5 年后筛查肾病 。研究显示， 我国 DKD 知晓率不足 20%， 治疗率

5、不足 50%26 第10页诊疗DKD 通常是依据 UACR 升高和（或） eGFR 下降、 同时排除其它 CKD 而作出临床诊疗 。1 合并视网膜病变有利于 DKD 诊疗 1 型糖尿病 DKD 患者常合并视网膜病变，但视网膜病变并非诊疗 2 型糖尿病患者 DKD 必备条件 。2 以下情况需考虑 NDKD， 应注意判别诊疗：（1） 1 型糖尿病病程短（10 年） 或未合并糖尿病视网膜病变； （2） eGFR 快速下降；第11页诊疗（3） 尿蛋白快速增加或出现肾病综合征；（4）顽固性高血压； （5） 出现活动性尿沉渣（红细胞、 白细胞或细胞管型等） ； （6） 合并其它系统性疾病症状或体征； （7

6、） 给予血管担心素转化酶抑制剂（angiotensin convertingenzyme inhibitors， ACEI） 或血管担心素受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonist， ARB）治疗后 23 个月内 eGFR 下降大于 30%； （8） 肾脏超声发觉异常。 第12页诊疗病因难以判别时可行肾穿刺病理检验。 肾穿刺病理检验是诊疗 DKD 金标准，有利于判别DKD 与 NDKD， 指导临床治疗， 改进预后。 第13页3 确诊 DKD 后， 应依据 eGFR 深入判断肾功效受损严重程度 诊疗第14页对于 CKD 分期 14 期患者， 应评定和干预使肾功效恶

7、化危险原因， 包含高血压、 高血糖和白蛋白尿等 ；对于 CKD 分期 35 期患者， 则需评定和治疗 CKD 并发症。 （CKD 并发症包含血压升高、 容量负荷过重、 电解质紊乱、 代谢性酸中毒、 贫血及代谢性骨病等）CKD 45 期患者， 需准备肾脏替换治疗。 诊疗第15页4 心血管风险评定： 诊疗糖尿病患者合并 DKD 后， 心血管风险显著升高。 值得注意是， 多数糖尿病患者死于心血管疾病（cardiovascular disease， CVD） ， 并非 CKD 第16页二、 DKD 病理 经典 DKD 肾脏形态学改变包含： 肾小球基底膜增厚、 系膜基质增宽、 肾小球硬化、 足细胞丢失；

8、 肾小管基底膜增厚、 肾小管萎缩及细胞凋亡增加、 肾间质炎性浸润、 肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏； 出入球小动脉壁玻璃样变， 尤以出球小动脉玻璃样变更具特征性 。病理活检是 DKD 诊疗金标准 第17页 年， 肾脏病理学会研究委员会首次提出了 DKD 病理分级标准， 在 1型和 2 型糖尿病患者中均适用。 依据肾脏组织光镜、 电镜及免疫荧光染色改变对肾小球损害和肾小管/肾血管损伤分别进行分级、 分度和评分。 第18页肾小球损伤分为 4 级： 级： 肾小球基底膜增厚； a 级： 轻度系膜增生； b 级： 重度系膜增生； 级： 一个以上结节性硬化（Kimmelstiel-Wilson nodul

9、e， K-W 结节） ； 级： 弥漫性肾小球硬化。 第19页肾小管间质用间质纤维化和肾小管萎缩、 间质炎症程度评分， 肾血管损伤按血管透明变性和大血管硬化程度评分 。第20页三、 DKD 防治 DKD 防治分为三个阶段。 第一阶段为预防 DKD 发生， 包含早期筛查、 改变生活方式、 控制血糖和血压等。 第二阶段为早期治疗， 出现白蛋白尿或 eGFR 下降 DKD 患者， 给予综合治疗（如优化降糖、 降压， 合理使用 ACEI/ARB 等） ， 降低或延缓 ESRD 发生。第21页三、 DKD 防治 第三阶段为针对晚期 DKD 综合治疗， 包含 ESRD 肾脏替换治疗、 防治 ESRD 相关并

10、发症、 降低心血管事件及死亡风险， 改进生活质量、 延长寿命 。第22页 2 型糖尿病和 1 型糖尿病（病程超出 5年） 患者应每年最少检验尿常规、 UACR 和血肌酐（计算 eGFR） 一次。 重视对 DKD 危险原因干预， 包含高血糖、 高血压、 肥胖（尤其是腹型肥胖） ， 防止肾毒性药品及食物、 急性肾损伤、 蛋白摄入过多。 研究表明， 良好生活方式、 有效血糖和血压控制是防治 DKD关键。 第23页（一） 普通治疗改进生活方式， 包含饮食治疗、 运动、 戒烟、 限酒、 限制盐摄入、 控制体重等， 有利于减缓DKD 进展， 保护肾功效。 1 医学营养治疗（1） 总热量： 每日摄入总热量应

11、使患者维持或靠近理想体重， 肥胖者可适当降低热量，消瘦者可适当增加热量。 第24页（2） 蛋白质摄入： 对于非透析 DKD 患者， 蛋白质摄入大约应为 0.8 gkg-1d-1。 肾病患者应防止高蛋白饮食， 控制蛋白质每日摄入量， 不超出总热量 15% 对透析患者， 常伴有蛋白能量消耗增加， 适当增加蛋白摄入有利于保留肌肉容量及功效。 因为蛋白质摄入降低， 摄入蛋白质应以生物学效价高优质蛋白质为主，可从家禽、 鱼等动物蛋白中取得。 第25页（3） 钠、 钾摄入： 高盐饮食是我国特有饮食习惯。 高盐摄入可升高血压及尿蛋白， 增加ESRD、 心脑血管疾病及全因死亡风险。 推荐 DKD 患者限制盐摄

12、入少于 6 g/d，但不应低于 3 g/d。 第26页对于合并高钾血症患者， 还需要限制钾盐摄入。 饮食中钠、 钾摄入需个体化， 依据患者合并症情况、 使用药品、 血压及血生化检验进行调整 。第27页2 生活方式生活方式干预：运动、 戒烟、 减轻体重等。 尽管体力活动可使早期糖尿病患者尿蛋白短暂轻度升高， 但长久规律、 合理运动可减轻体重， 改进脂质代谢， 控制血糖、 血压，提升生活质量， 有利于 DKD 防治。但对于 CKD 45 期糖尿病患者， 减重是否有益， 还有争议。 推荐患者每七天进行 5 次， 每次 30 min 与心肺功效相匹配运动。第28页1 血糖控制目标及药品选择标准血糖控制

13、目标： 糖化血红蛋白（HbA1c） 不超出 7%。 eGFR60 mlmin-11.73 m-2 DKD 患HbA1c8%。 对老年患者， HbA1c 控制目标可适当放宽至 8.5%。因为 CKD 患者红细胞寿命缩短， HbA1c可能被低估。 在 CKD 45 期患者中， 可用果糖胺或糖化血清白蛋白反应血糖控制水平。 （二） 控制血糖第29页合理血糖控制可延缓糖尿病患者蛋白尿、 肾功效减退发生和进展。 近期研究显示， 钠-葡萄糖共转运蛋白 2 （SGLT2） 抑制剂含有降糖以外肾脏保护作用。 胰高糖素样肽-1（GLP-1） 受体激动剂亦有初步证据显示可改进肾脏结局。 所以， 对于合并 CKD

14、2 型糖尿病患者， 可考虑优选有肾脏额外保护降糖药品。第30页 年美国和欧洲糖尿病学会关于 2 型糖尿病高血糖管理共识推荐： 合并 CKD 2 型糖尿病患者， 使用二甲双胍后血糖不达标，且 eGFR 在适当水平， 可优选 SGLT2 抑制剂； 如 SGLT2 抑制剂不耐受或有禁忌， 宜选择 GLP-1受体激动剂。第31页2 抗高血糖药品抗高血糖药品包含双胍类、 磺脲类、 格列奈类、 -糖苷酶抑制剂、 噻唑烷二酮类、 二肽基肽酶（DPP-4） 抑制剂、 GLP-1 受体激动剂、 SGLT2 抑制剂以及胰岛素 第32页（1） 二甲双胍二甲双胍主要以原形经肾小管排泄。 二甲双胍本身不会对肾功效有影响

15、， 但在肾功效不全时， 二甲双胍可能在体内蓄积， 甚至引发乳酸性酸中毒。临床上需依据患者 eGFR水平决定二甲双胍是否使用以及用药剂量：eGFR 4559 mlmin-11.73m-2减量， eGFR45 mlmin-11.73 m-2禁用。第33页美国/欧洲糖尿病学会联合提议放宽二甲双胍用于中度肾功效不全 2 型糖尿病患者限制， 仅在eGFR60mlmin-11.73 m-2糖尿病患者，造影或全身麻醉术前无须停用二甲双胍。对于 eGFR 在 4560mlmin-11.73 m-2 DKD 患者， 使用造影剂前或全身麻醉术前 48 h 应该暂时停用二甲双胍，完成最少 48 h 后复查肾功效无恶

16、化可继续用药 第35页（2） 胰岛素促分泌剂大部分磺脲类药品（如格列美脲、 格列齐特、 格列吡嗪等） 由肝脏代谢， 原形及代谢物主要经肾脏排泄， 所以在肾功效受损患者中可能蓄积。 因为磺脲类药品促进胰岛素分泌， eGFR下降患者接收磺脲类药品治疗低血糖风险增加， 应加强血糖监测。 第36页普通情况下多数磺脲类药品在 CKD 12 期无需调整剂量， 3 期减量， 45 期禁用。 格列喹酮经过胆汁在粪便中排出，仅有 5%经过肾脏排出， 用于 CKD 13 期 2 型糖尿病患者时无需调整剂量， 4 期需慎重用药， 5 期禁用。 第37页瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢， 经过胆汁排泄， 少部分经肾

17、排泄， 所以瑞格列奈可应用于肾功效不全患者， 但 CKD 4、 5 期或肾脏移植、 透析者， 提议降低剂量， 以降低低血糖风险。第38页那格列奈主要在肝脏代谢， 83%经过尿液排泄， 但在 eGFR 1550 mlmin-11.73 m-2糖尿病患者中生物利用度和半衰期与健康人相比差异不大； 轻中度肾脏损害无需调整剂量， 在 CKD 5 期患者， 其活性代谢产物水平蓄积， 应慎重使用。 第39页（3） -糖苷酶抑制剂 -糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、 米格列醇、 伏格列波糖等） 口服后被胃肠道吸收不到 1%，故普通认为对肾功效无影响。 但伴随肾功效降低， -糖苷酶抑制剂及其代谢产物血药浓度显著增加

18、， eGFR 25 mlmin-11.73 m-2患者应禁用阿卡波糖， eGFR50ml min-11.73 m-2 不需要调整剂量， eGFR 3050ml min-11.73 m-2 之间剂量减半， eGFR 30mlmin-11.73 m-2 减为 1/4 剂量。第44页沙格列汀在肝脏代谢， 经过肾和肝排泄， eGFR45 ml min-11.73 m-2 剂量减半。 维格列汀代谢后约 85 %经过尿液排泄，中度或重度肾功效不全患者中剂量减半。 阿格列汀主要以原形经过尿液排泄， 中度肾功效受损患者剂量减半， 重度患者使用 1/4 剂量。 有研究显示 DPP-4 抑制剂可能含有降低尿白蛋白

19、作用， 但能否降低ESRD 等肾脏终点事件风险尚缺乏证据 。第45页（7） SGLT2 抑制剂 达格列净及相关代谢产物主要经肾脏去除， 普通 eGFR60 mlmin-11.73 m-2 时不推荐使用， 但有研究显示在 4560 mlmin-11.73 m-2时使用达格列净是安全有效。 恩格列净经粪便（41.2%） 和尿液（54.4%） 消除， eGFR45mlmin-11.73 m-2 禁用。第46页卡格列净经粪便（51.7%） 和经尿液（33%） 排泄， eGFR 在 4560mlmin-11.73 m-2 时限制使用剂量为每日 100 mg， eGFR45 mlmin-11.73 m-2

20、 患者不提议使用。 SGLT2 抑制剂降糖作用随肾功效减退而下降， 直至无显著疗效。 应注意是， SGLT2抑制剂可能增加尿路及生殖道感染风险， 患者应适量增加饮水， 保持外阴清洁， 必要时给予监测和治疗。第47页以肾脏结局作为主要终点 CREDENCE 研究纳入了 2 型糖尿病合并 CKD 患者（eGFR 3090mlmin-11.73 m-2） ， 在中期分析时就已提前到达了预设疗效终点（即 ESRD、 血清肌酐翻倍、 肾脏或心血管死亡复合终点） ， 证实卡格列净含有降糖以外肾脏保护作用。其它SGLT2 抑制剂以肾脏结局为主要终点临床试验（如 DAPA-CKD、 EMPA-KIDNEY）还

21、在进行中。 第48页（8） 胰岛素 没有确凿证据表明胰岛素治疗有降糖之外肾脏获益， 胰岛素治疗目标是改进血糖控制。在 DKD 早期阶段， 因为胰岛素抵抗增加， 胰岛素需求可能增加。 对于中晚期 DKD 患者，尤其是 CKD3b 期及以下者， 肾脏对胰岛素去除降低， 胰岛素需求量可能下降。第49页对于 CKD35 期患者在联合应用胰岛素和胰岛素促泌剂时应小心， 因为低血糖风险很高。 对于老年患者应尽可能优先选择基础胰岛素， 从而防止低血糖发生。 第50页（三） 控制血压 血压升高不但是 DKD 发生发展主要原因， 也是决定患者心血管病预后主要风险原因。在糖尿病患者中，血压对肾功效影响亦很突出，收

22、缩压超出 140 mmH（g 1 mmHg=0.133 kPa）患者， 肾功效下降速度为每年 13.5%， 而收缩压300 mg/g 或 eGFR30%常提醒肾缺血， 应停用该类药品； 第56页如出现高钾血症， 也应停用该类药品并及时治疗。临床研究显示血清肌酐265 mol/L（3.0 mg/dl） 患者应用 ACEI/ARB 类药品是安全， 但也应监测血清肌酐和血钾。 血清肌酐265 mol/L 时应用 ACEI/ARB 类药品是否有肾脏获益尚存争议。 不推荐联合使用 ACEI 和 ARB 类药品。 第57页（2） 盐皮质激素受体拮抗剂（MRA） 惯用 MRA 为螺内酯和依普利酮。 多项小样

23、本随机对照研究显示， MRA 与 ACEI 或 ARB 联用可有效控制难治性高血压， 降低尿蛋白， 而且可能降低心血管事件发生率， 但联合 MRA治疗可能会增加高血钾风险。 MRA 治疗 DKD 有效性及安全性尚需更多证据。 第58页（3） 其它种类降压药品 钙离子拮抗剂是一类无绝对肾脏禁忌证降压药品。 在肾功效受损时， 长期有效钙离子拮抗剂无减低剂量。受体阻滞剂惯用药包含美托洛尔和比索洛尔等， 肾功效异常对美托洛尔去除率无显著影响， DKD 患者无需调整剂量， 但比索洛尔从肾脏和肝脏去除百分比相同，eGFR20 mlmin-11.73 m-2 时每日剂量不得超出 10 mg。 第59页氢氯噻

24、嗪在中重度肾功效损害患者效果较差， eGFR30 mlmin-11.73 m-2 DKD 患者应慎用； 呋塞米片在肾功效中重度受损时仍可使用， 必要时加大剂量。 受体阻滞剂多在肝脏代谢， 由粪便排出， 少部分经尿液排泄， 故肾功效损伤患者大多无需改变剂量。 DKD 患者血压无法达标时， 可联用不一样机制降压药品 第60页（四） 纠正脂质代谢紊乱 CKD 是 CVD 独立危险原因，而 CVD 又可增加 CKD 患者死亡风险，多数 DKD 患者死于 CVD，并非 ESRD。 血脂是 CVD 可控危险原因，良好血脂管理可改进 DKD 患者预后。第61页1 血脂控制目标值 降低 LDL-C 作为首要目

25、标， 非 HDL-C 作为次要目标 DKD 患者血脂治疗目标为： 有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史或 eGFR60 mlmin-11.73m-2 等极高危患者 LDL-C 水平小于 1.8 mmol/L，其它患者应小于 2.6 mmol/L。第62页他汀对肾功效无不良影响， 在患者可耐受前提下， 推荐 DKD 患者接收他汀治疗。 中等强度他汀（可使 LDL-C 水平降低 25%50%） 是可选 LDL-C 治疗药品。 惯用他汀类药品包含阿托伐他汀、 辛伐他汀、 氟伐他汀、 瑞舒伐他汀和普伐他汀等。第63页当 DKD 患者处于 CKD 13 期， 他汀类药品使用无需减量； 处于 CK

26、D 45 期， 阿托伐他汀可无须减量， 辛伐他汀应减量使用， 而氟伐他汀、 瑞舒伐他汀、 普伐他汀均应慎重使用； 不推荐未使用他汀透析患者开始他汀治疗， 但已开始他汀治疗透析患者可继续使用， 除非出现副作用 第64页DKD 患者是他汀相关肌病高危人群。 在肾功效进行性减退或 eGFR5.7 mmol/L） ， 目标是降低胰腺炎风险， 但在 eGFR30 mlmin-11.73 m-2 时禁用。第66页研究显示： 烟酸类药品治疗并不改进肾脏预后， 所以不推荐烟酸类药品联合他汀类药品治疗 DKD。 第67页（五） 其它防治办法 1 慎用或防止使用具有肾毒性药品对 于 eGFR30 mlmin-11.73 m-2 患 者 ， 尽 量 避 免 使 用 非 甾 体 抗 炎 药 （NSAID） ； 在 eGFR75 岁） 、贫血等亦是 CIN 高危原因。第71页发生 CIN 糖尿病患者预后更差， 故预防 CIN 尤为主要。 提议糖尿病患者在造影