活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用和监测

1、活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用和监测活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用内 容佝偻病：O形畸形活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用内 容CKD活性维生素D缺乏的原因抑制1a-羟化酶活性；1a-羟化酶活性高磷紫外线照射不足高龄摄入不足和蛋白尿CKD 1, 25（OH)2D3肾功能不全高尿酸代谢性酸中毒活

2、性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用内 容 2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）” 矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.2.肾性骨病：又称肾性骨营

3、养不良（Renal Osteodystrophy，ROD)特指与CKD相关的骨病理学改变，是长期代谢紊乱导致的一系列骨重塑异常的复杂结果。当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD；当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD。3.ROD的分型1) 高转运性骨病(High tumover bone disease)（囊性纤维性骨炎Osteitis fibrosa)，即甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎，是CKD经典的骨组织异常，以破骨细胞数量和活性增加，骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征2) 低转运性骨病(Low tumover bone disease)3) 混合性骨营养不良(Mix

4、 renal osteodystrophy)4)2-微球蛋白淀粉样变(2-microglobulin amyloidosis)4. CKD继发性甲旁亢(SHPT)的发病机理肾内分泌功能下降 肾外分泌功能下降 1-羟化酶抑制 高磷血症肾骨化三醇合成减少 骨对PTH反应下降 钙磷乘积增加肠钙吸收减少 骨外钙化低钙血症 PTH分泌增加 骨转换增加 继发性甲旁亢（SHPT） 骨吸收增加骨软化 肾性骨营养不良（ROD） SHPT的促发因素：维生素D缺乏；钙、磷代谢异常；甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)表达减少；骨对PTH抵抗。活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢

5、进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用1. SHPT的临床表现(1)* 肌肉骨骼症状骨痛和骨折，疼痛部位多见于腰背部、下肢等，表现为深部剧痛。自发性肌腱撕裂，多发于四头肌、三头肌、跟腱、常发生于行走、下楼梯、和颠倒时。骨骼畸形和生长障碍，常见于小儿尿毒症患者。关节炎和关节周围炎，常表现为类似痛风性关节炎的红、肿、痛。*皮肤瘙痒，常未见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致* 皮肤溃疡和组织坏死，少见，发于手指，足趾，股和踝部等* 软组织钙化，包括血管、关节周围、内脏、皮下和眼睛等* 内脏钙化，常发生于心肌和肺，如广泛的肺钙化引起肺纤维化SHPT的临

6、床表现(2)动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)躯干或四肢皮肤青紫色改变，进展至溃疡慢性肾衰骨骼外钙化肺钙化慢性肾衰时严重血管钙化、缺血性坏死动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)皮肤活检示：血管钙化，血栓形成 2.SHPT的诊断 CKD病史; 甲旁亢临床表现; 低钙、高磷、高镁;血清PTH ;血浆1, 25(OH)2D3水平 骨形成的生物学标记物,血清碱性磷酸酶(TAB)总活力 骨吸收的生物学标记物,血清胶原分解产物的酸性磷酸 酶; 甲状旁腺影相学，B超1cm; 骨病理活检（金标准）是唯一可靠的诊断依据. 血清iPTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，

7、因其水平的显著增高或降低能预测潜在的骨转化水平。1、iPTH100pg/ml,发生无动力性骨病概率为84%2、有转移性钙化的病人要疑为低转运3、用活性维生素D时症状加重要疑为低转运4、iPTH增高提示高转运。骨活检是诊断SHPT的金标准 通常取材部位选髂前上棘，用四环素双标记法，适应证有：骨代谢相关生化指标不平行，无法进行诊断；无法解释的骨痛和骨折；严重的、进展的血管钙化；无法解释的高钙血症或低磷血症；怀疑铝或者其它金属过量或者中毒；给予双磷酸盐治疗前。活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认

8、识活性维生素D在SHPT中的合理应用新认识传统观念认为， SHPT的发病机理主要与钙、磷的变化，与活性维生素D代谢异常有关。晚近研究发现很多的细胞因子、生长因子在SHPT的发生、发展中起重要作用。然而细胞因子、生长因子对SHPT发病的确切作用和复杂的调控，以及对诊治的指导意义等问题，尚处于研究阶段，不少问题尚待阐明，尚待我们大家共同关注，加深新认识。破骨细胞生成抑制因子破骨细胞分化因子TNF相关活化因子OPG的配体破骨细胞分化和激活受体OCIFODFTRANCEOPGLODAR同义词Osteoprotegerin骨 保护 素NF- B活化受体的配体NF-B的活化受体定义OPGRANKLRANK

9、缩写调控着破骨细胞的产生与功能发挥; 调节着肾性骨病的发生 RANK-RANKL-OPG系统在SHPT骨重塑中的作用 RANK-RANKL-OPG系统的调控IL-1、IL-2、IL-6、TNF-a与破骨细胞关系密切IGF-I、II、BP5、EGF、TGF-与成骨细胞关系密切 它们的异常都与骨的重塑明确有关。 成纤维细胞生长因子23（FGF-23）: FGF-23属于成纤维细胞生长因子家族,主要在成骨细胞中产生, 作用的靶器官主要有肾脏、甲状旁腺、脉络丛。它可以抑制1-羟化酶的活性，导致活性维生素D的生成减少，从而降低血磷。已有研究证实，FGF-23水平和CKD患者CVD患病率和死亡率有关（A级

10、）。 在 CKD中,高磷血症、1,25(OH)2D3降低 ,可以引起PTH升高及甲状旁腺的增生,由于FGF-23降低血磷作用,可以降低PTH水平,对继发性甲状旁腺功能亢进起到抑制作用。研究发现, FGF-23水平可以预测2年后患者患顽固性甲状旁腺功能亢进的机会。在体内及体外试验中发现, FGF-23可以降低PTH的表达,减少其分泌。活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南活性维生素D的合理应用专家协作组 | 中国

11、 2活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识K/DOQI | 美国 1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南JSDT | 日本 3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南KDIGO | 国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南20032005200620094份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用Vit D、控制异常iPTH水平提出了建议。K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会； KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。 SHPT的治疗治疗的时机: 宜早: 在CKD3期时即开始，能显著改善肾衰患者的高i

12、PTH水平和骨内纤维化，改善骨病减轻骨痛，并对血钙没有影响。治疗的原则: 降磷、调整血钙、降低PTH! 早监测、早治疗、防止过度治疗！ 减少心血管事件发生，减低死亡率DOPPS研究显示CKD患者Ca、P、PTH达标不理想，直接导致心血管事件增加每增加心血管死亡风险增加血钙1mg/dl14%血磷1mg/dl9%血钙磷乘积5mg2/dl25%PTH100pg/ml2%The DOPPS Report13控制高磷2SHPT的治疗45调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂手术治疗6甲状旁腺酒精注射术（一）积极控制高血磷 (1)P Ca+ PTH耐受骨化三醇抵抗骨化三醇 PTH分泌增加甲状旁腺细胞增生

13、转移性钙化 死亡率 高血磷是引起与加重SHPT的重要原因 纠正高血磷是VD治疗的前提（基础） 高血磷是引起骨外异位钙化的重要因素 高血磷是CKD心血管并发症发生与死亡率上升的危险重要性：（1）含钙的磷结合剂(碳酸钙、醋酸钙)（2）不含钙的磷结合剂(Renagel碳酸镧)（3）含铝的磷结合剂每日磷摄入量控制在800-1000mg以内增加透析频率和时间;血透每次清除磷800mg;HF和HDF对P的清除优于HD;腹透每次清除磷300mg二乙氨乙基膜 (DEAE膜)有利于磷的清除低磷饮食磷结合剂充分透析 目标范围分期 GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-3035-70pg

14、/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同 上5期15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)CaP ： 口服碳酸钙 500mg Bid 血钙： 口服碳酸钙 500mg Bid 血透当日再加服 500mg Bid 分期 GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-

15、3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同 上5期10.5mg/dl (2.62mmol/L) 即诊断为高血钙症（三）活性维生素D的应用根据CKD的不同分期及iPTH水平选用不同的治疗方法；合理应用活性维生素D;当血清25(OH)D3704期29-151105期300 血清25(OH)D3低于30ng/ml 强调用药前必须纠正钙磷水平，使 Ca9.5mg/dl(2.5mmol/L), P4.6m

16、g/dl(2.26mmol/L), CaP300pg/ml,开始应用活性维生素D或维生素D类似物。当出现持续的高磷血症或校正血钙水平, 要暂停使用；若血浆iPTH水平下降到靶目标值低限之下，则停止使用活性维生素D。常用活性维生素D的种类1a-骨化醇骨化三醇活性VitD3类似物alfacalcidol, 1a羟基维生素D3calcitriol ，1,25-羟基维生素D3、二羟维D3、钙化三醇、钙三醇帕立骨化醇(paricalcitol)；度骨化醇(doxercalciferol)；氟骨化醇(falecalcitol)；maxicalcitol; felcecalcitriol血药浓度较持续、平稳

17、脉冲式骨骼浓度高低高钙血症低高比钙三醇对血钙磷影响小代谢途径需经肝脏激活无需肝肾激活价格低高骨化三醇和1a-骨化醇骨化三醇服用后直接与小肠上的1,25(OH)2D3受体结合，从而激发钙吸收，伴随潜在的高钙危险，应避免同时服用过多钙剂。1a-骨化醇在肠道没有活性，经肝代谢才具活性，发生高钙危险相对小，在骨中可直接活化，骨组织亲和力强。每天一次服用或者冲击治疗安全、方便，半衰期长，降PTH效果更好（因用量可较大） 使用方法：晚上睡前服用，可减少高钙发生率 活性维生素D的合理应用专家协作组。中华肾脏病杂志 2005年11月第21卷第11期。适用人群剂量(口服)频次小剂量持续疗法轻度SHPT（iPTH

18、 1000pg/ml1-2ug2-4ug4-6ug2-3次/周2-3次/周2-3次/周 目标范围分期 GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同 上5期15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)不同的

19、CKD分期，目标范围不同CaP9.5mg/dl;血清磷停止治疗，待上述各值恢复后，从半量目前存在的问题不检测血清iPTH，凡CRF即用活性维生素D.此危害是：诱发无动力性骨病，致成软组织钙化未将血磷水平及钙磷乘积达许可范围，就开始治疗不知道不同CKD分期，血清iPTH指标及治疗目标值不同不知道冲击治疗剂量要参考iPTH水平。低转运行骨病包括软骨病及无动力性骨病。软骨病系缺乏骨化三醇造成，也需给予骨化三醇。但无动力性骨病不但不能用骨化三醇，它还是滥用骨化三醇导致甲状旁腺功能低下形成的严重后果。 副作用与对策最常见的副作用：高钙血症、转移性钙化iPTH低于目标值可增加动力缺失型骨病的发生。对策：严

20、密监测钙、磷、甲状旁腺素，血磷高-积极降磷；血钙高-减少或停用含钙的磷结合剂，用低钙透析液(1.25mmol/L)，停用活性维生素D，血钙正常后再用。5期CKD PTH不宜抑制过低，维持在150300pg/ml为宜建议活性维生素D于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药活性维生素D在透析病人中的应用特点：高钙、高磷、高钙磷乘积、高PTH目前多用含钙的磷结合剂，限制了活性维生素D的应用；透析液多为高钙（1.75mmol/L)建议：低钙透析加含钙的磷结合剂，使磷下降至正常；钙保持正常范围的低限，使活性维生素D可以应用但要注意少部分人低钙透析可引起PTH增高要注意监测。 2009年KDIGO临床指南(新观点)为防止血管钙化摄入钙从2000mg/日降至1400mg/日不同CKD分期，血清iPTH指标及治疗目标值不同血钙死亡率反而上升低血磷7mg/dl时都能安全使用活性维生素D(既往为 ）钙磷乘积4075mg2/dl2时应用活性维生素D是安全的活性维生素D可以降低CKD患者的死亡率，却独立于甲状旁腺激素的水平。骨化三醇和阿法骨化醇的非传统作用肾脏保护作用心血管