micu免疫妥协患者课件

1、免疫妥协患者中的IFI念珠菌感染和曲霉菌感染在重症患者中的现状第1页，共35页。真菌是重症患者感染的重要病原菌1、2 一项国际单日ICU感染流行病学的研究显示，在入住ICU的患者中约有51%的患者被考虑为感染2 约70%的患者获得微生物学的培养，17%罹患念珠菌感染，1.4%罹患曲霉菌感染251% ICU患者罹患感染17%念珠菌感染1.4%曲霉菌感染Eggimann P, et al. Lancet 2019;3:685-702. Vincent J-L, et al. JAMA 2009;302:2323-2329. 第2页，共35页。念珠菌血流感染是ICU患者中最常见的IFI 念珠菌是IC

2、U患者IFI的主要致病病原菌，血流感染是患者真菌主要的分离部位 33. Anna Maria Tortorano ,Mycoses 55, 7379第3页，共35页。SCOPE 研究显示念珠菌成为BSI第四大病原菌44.Wisplinghoff H, et al. Cin Infect Dis 2019;39:30917病原菌发病率 (%)死亡率 %(非ICU患者)凝固酶阴性球菌35.925.7 (13.8)金黄色葡萄球菌16.834.4 (18.9)念珠菌属10.147.1 (29)肠球菌属.9.843 (24)铜绿假单胞菌4.747.9 (27.6)肠杆菌4.732.5 (18)克雷伯菌属

3、4.037.4 (27.3)大肠埃希菌3.733.9 (16.9)SCOPE研究涉及全美 49家医院，24179例血流感染患者，历史7年（2019-2019年）第4页，共35页。中国ICU念珠菌血症流行病学-CHINA SCAN5全国涉及67家大型教学医院时间跨度： 2009年11月-2019年4月患者入选标准大于18周岁并符合以下至少一个诊断标准无菌体液通过病理，细胞学和微生物方法检出酵母菌至少一份外周血念珠菌培养阳性 无菌体液念珠菌培养阳性5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083第5页，共35页。白色念珠菌和近平滑念珠菌是最常见的致病真

4、菌5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083在所有306位患者中有224位患者获得了微生物的结果（由于法规限制，并非所有标本都寄至中心实验室进行确认）白色念珠菌为最常见致病病原菌(41.8%) ，其次分别为近平滑念珠菌(23.8%) ，热带念珠菌(17.6%)和光滑念珠菌(12.3%)致病菌株的分布药物的敏感性白色念珠菌光滑念珠菌第6页，共35页。侵入性操作/留置导管是ICI的重要因素5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083诊断为ICI的患者近期有侵入性操作的病史（侵入性呼吸机，导尿管和C

5、VC）和抗生素病史（治疗的中位值为：10天）ICI患者合并原发疾病免疫抑制侵入性操作抗生素应用免疫抑制 免疫抑制治疗 HIV感染中性粒细胞缺乏留置导管 中心静脉置管 导尿管 引流管 动脉留置侵入性机械通气全肠外营养手术 腹部手术抗生素治疗 头孢菌素类 碳氢酶烯 青霉素 氨基糖苷 喹诺酮 2药联合 单药治疗第7页，共35页。EPIC研究：ICU真菌感染那患者伴随高死亡率一项涉及全球76个国家1265 ICU ,纳入14,440 位患者的研究显示：ICU患者念珠菌血流感染死亡率高达42.6%6念珠菌血症发病率: 6.9 / 1000 位患者42,625,329,131,4念珠菌革兰氏阳性革兰氏阴性

6、合并感染ICU 患者死亡率%6.Kett DH,et al.Crit Care Med. 2019 Apr;39(4):665-70.第8页，共35页。流行病学让我们看到了全部的真菌感染吗？第9页，共35页。多种IFI高危因素下的ICU患者. 念珠菌感染高危因素 ICU患者IC危险因素7，8入住ICU时间延长（患者的感染风险在入住7-10天后快速增加）其他患者IC危险因素7，9念珠菌定植中性粒细胞缺乏应用激素及免疫抑制剂肿瘤化疗应用广谱抗生素出血或肾功能衰竭应用中心静脉置管疾病的严重程度（APACH II 评分）肠外营养机械通气外科手术和年龄实体器官移植曲霉菌感染高危因素10高危因素中性粒细胞

7、缺乏血液恶性肿瘤及异基因骨髓移植中危因素入住ICU前激素治疗时间延长COPD肝危象并入住ICU时间7天实体器官肿瘤肺移植及HIV患者系统免疫性疾病需要免疫抑制治疗低危因素烧伤及其他实体器官移植激素治疗21天）心脏手术及营养不良7. Intensive Care Med 2009;35:55-62.8. Crit Care 2019;12(1):204. 9. J Antimicrob Chemother 2019;56:532-537. 10. Clin Infect Dis 2019;45:205-216. 第10页，共35页。. ICU患者念珠菌感染和曲霉菌感染风险因素存在重叠第11页，共

8、35页。重症患者中的曲霉患者的诊断困境非中心粒细胞缺乏患者影像学表现常不典型，肺泡灌洗液和抗原检测常表现为阴性，患者预后不佳910. Meersseman et al. Clinical Infectious Diseases. 2019; 45:20516. COPD合并呼吸衰竭入住ICU，接 受皮质激素治疗胸片：两肺局灶性渗出、模糊， 右侧胸腔积液BAL培养：流感嗜血杆菌（+）、 霉菌（-）血清GM（-）BAL GM 2.6ng/ml尸检：IPACaspofungin 治疗，死亡第12页，共35页。ICU真菌诊断的障碍对于ICU的患者而言，那些在血液恶性肿瘤患者中办法IFI的诊断工具显示更

9、低的敏感率9诊断工具病原菌障碍培养所有真菌组织病理学所有真菌GM实验曲霉菌影像学所有真菌真菌PCR所有真菌，特殊菌属G实验念珠菌和曲霉菌相较于细菌需要更长的培养时间，血培养可能出现假阴性。无法通过培养区别致病和定植需要进行侵入性操作，由于细胞形态相似鉴别诊断困难难以从其他炎症反应和细菌感染中将真菌感染区分出来。免疫受限患者影像学表现不显著Beta-内酰胺药物导致假阳性，在实体器官移植患者中较低的敏感率，不确定的折点透析患者，免疫球蛋白的应用等的假阳性的发生，存在争议的折点缺乏标准化的检测商品10. Meersseman et al. Clinical Infectious Diseases.

10、2019; 45:20516. 第13页，共35页。尸检患者中的真菌流行病学日本Toho对其3个医学中心和40个临床科室1955-2019年间的10297例尸检进行分析，供有411例IFI。曲霉菌作为病原菌的比重会更高。约为25.5%1111. Mycoses. 2019, 55, 435443. 日本Toho 1955-2019年间的10297例尸检进行分析发病率%所有IFI念珠菌病曲霉菌病隐球菌病分枝杆菌感染第14页，共35页。肺部是真菌常见侵袭部位，曲霉菌感染高发日本Toho对其3个医学中心和40个临床科室1955-2019年间的10297例尸检进行分析，供有411例IFI。肺部是实体器

11、官受累的主要部位1111.Mycoses. 2019, 55, 435443. 尸检患者中肺部是真菌主要侵犯器官，且病原菌呈现多样性念珠菌在尸检患者中发病率与流行病学的差别可能体现在血流感染对数据差异的影响念珠菌曲霉菌隐球菌结合菌属肺部第15页，共35页。具有内科基础疾病患者：曲霉菌感染不容忽视由于内科患者与外科患者的病理生理状态上的差异，造成了患者真菌感染病原菌和致病机制的差异3总计276位患者罹患念珠菌血症以及42为其他无菌部位分离到念珠菌，其中222位患者来自外科ICU,68位来自内科曲霉菌感染患者32位来自内科ICU，25位来自外科ICU。激素的应用，获得性免疫抑制治疗和COPD是常见

12、宿主因素不同病原菌感染：Surgical:Medical 0.783.26外科患者以移植或接受免疫抑制治疗为主3. Anna Maria Tortorano ,Mycoses 55, 7379第16页，共35页。如何发现重症患者中的IA？第17页，共35页。IA导致极高的患者高死亡率重症患者合并IFI感染伴发高死亡率7 7.Guery BP, et al. Intensive Care Med 2009;35:55-62.12. Olaechea PM, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2019;23:323-330. 侵袭性念珠菌患者死亡率7侵袭

13、性曲霉菌患者死亡率12第18页，共35页。早期诊断和治疗是治疗IA疾病的关键早期诊断是IPA治疗的关键第19页，共35页。高危因素结合临床表现评价患者的宿主因素10入住ICU前激素治疗时间延长COPD肝危象并入住ICU时间7天实体器官肿瘤肺移植及HIV患者系统免疫性疾病需要免疫抑制治疗关注高危患者的临床表现肺部是IA最常见的感染部位14IA的临床症状不具备特异性，无需与其他院内获得性肺炎进行区分10发烧，干咳，呼吸困难，胸膜部位疼痛或患者不明原因出血1313.Mycoses 2019;May 19 Epub ahead of print. 10.Clin Infect Dis 2019;45:

14、205-216 . 14. Chest 2019;121:1988-2019. 15.Drugs 2009;69(Suppl 1):59-63. 微生物及抗原的检测15直接镜检在部分患者中具有重要意义，标本的培养是常规的检测手段血液和其他体液的抗原检测具有临床提示价值第20页，共35页。肺泡灌洗液抗原检测的应用价值Wouter Meersseman等人16以0.5作为阳性折点，在确证为侵袭性曲霉菌病的患者中超过50%的患者BALF培养和血清GM试验仍为阴性16.Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp27-43 ,2019 詹庆元教授17对34位重症患者进行了B

15、ALF,血清GM实验的比较，BALF相较于培养/外周血具有更好的敏感性17.He et al. Critical Care 2019, 16:R138敏感性特异性对于确证和临床诊断患者肺泡灌洗液GM实验的ROC曲线下面积为 0.830 (95%CI, 0.662 to 0.936，血清学检测的ROC曲线下面积为0.784 (95%CI, 0.610 to 0.906)。第21页，共35页。18.Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159173曲霉菌感染类型高分辨CT影像学表现急性肺支气管炎血管侵袭性细支气管周围的实变和结节，小叶结节结节有

16、毛玻璃样的“晕轮征”，治疗后数天至数周逐渐进展为空腔急性细支气管炎通常为微小病灶，气道菌斑以及粘膜增厚半侵袭性曲霉菌病上叶实变和胸膜增厚，数周或数月内形成空腔并伴有腔内团状影曲霉球腔内可移动的团块状影；曲霉球完全填满肺部空腔，则空气征则不明显。ABPA中央和上肺叶支气管扩张，伴有粘液嵌塞；肺小叶亚段支气管阴影阻塞性支气管曲霉菌病肺下叶粘液嵌塞，结节肺曲霉菌病影像学表现的若干张面孔第22页，共35页。肺曲霉菌病影像学表现的若干张面孔18,19、2018.Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):15917319.Journal de Mycolo

17、gie Mdicale (2019) 23, 646920.Radiology 2019; 230:109110曲霉球ABPA慢性坏死性肺曲霉菌病气道侵袭性肺曲霉菌病血管侵袭性肺曲霉菌病第23页，共35页。ICU患者IFI治疗药物的选择？第24页，共35页。ESCMID指南中伏立康唑为BI级推荐考虑近平滑念珠菌在本地的流行病学2019年ESCMID念珠菌病治疗指南1中伏立康唑BI级为推荐指南中同时关注在近平滑高发地区棘白菌素的应用21.Clin Microbiol Infect 2019; 18 (Suppl. 7): 1937第25页，共35页。对有合并IA风险患者其实即需开始抗曲菌治疗美国

18、一项对COPD+IPA患者抗真菌治疗策略的研究中显示，起始是否覆盖曲霉菌是影响患者生存率的重要因素。该研究中仅伏立康唑与氟康唑组件具有统计学差异所有治疗药物l102030405060ICU患者*非ICU患者仅具有实验室诊断患者*入住ICU+具有实验室诊断患者*氟康唑伏立康唑患者死亡率 %22.Journal of Medical Economics. 2019. 14: 227237第26页，共35页。伏立康唑广泛覆盖常见及罕见致病真菌23.Mayo Clin Proc. 2019;86(8):805-817念珠菌属白色念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌新生隐球菌霉菌烟曲霉黄曲霉

19、毛霉菌镰刀菌双相真菌组织胞浆菌皮炎芽生菌球孢子菌多烯类两项霉素B三唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类米卡芬净卡泊芬净第27页，共35页。重症患者更窄的治疗时间窗CHINA SCAN研究5中显示患者的总体死亡率约为36.6%，从诊断为ICI到患者死亡的中位值仅为14.5天Stijn I. Blot等人24启动了一项涉及30个研究中心524位深部气道分泌物曲霉阳性患者的研究显示。拟诊，疑似和确诊患者在最初的14天内死亡率均迅速下降。5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt08324.Am J Respir Crit Care Med Vol 186

20、, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2019第28页，共35页。威凡迅速达到抗真菌治疗最佳浓度25.Antimicrob Agents Chemother. 2019 October; 55(10): 4782478826.威凡产品说明书图1：威凡不同血药浓度下治疗的IFI成功率如图显示的是对825位患者血浆药物浓度和治疗有效率研究的二元二次图形。,表示患者治疗成功和治疗失败的区别 - -, 表示的是患者治疗有效率的动态平均值; , 表示的是预期拟合; - - -, 表示的是95%置信区间。The curvature was significant at P 0.003.来自对

21、825位伏立康唑治疗患者研究，其最佳治疗浓度为1-4 ug/ml伏立康唑单剂应用（200mg IV）在1-2小时达到峰浓度0.9ug/ml200mg IV 在1-2小时内达到的峰浓度负荷剂量下24小时达到的稳态血药浓度第29页，共35页。迅速清除致病病原菌27. Lancet 2019; 366: 143542一项涉及422位念珠菌血症患者的随机对照研究中，威凡真菌清除中位天数为2天第30页，共35页。威凡理想的肺组织浓度伏立康唑（6mg/kg IV q12h on d1, then 4mg/kg IV q12h 3 doses）对ELF极高的穿透率为9.52.3 27伏立康唑在ELF/和巨噬

22、细胞中的药物浓度分别为血浆浓度的5.99.1倍和3.96.5倍282.55.07.510ELF/Plasma 穿透率伏立康唑伊曲康唑泊沙康唑米卡芬净不同药物给药有3-4小时时对EFL的穿透率28.Antimicrob Agents Chemother. 2009 Dec;53(12):5102-729. Clin Pharmacokinet 2019; 50 (11): 689-7049.5阿妮芬净伏立康唑：负荷剂量6mg/kg IV q12h ；维持剂量 4mg/kg IV q12h 3 doses给药方案：伊曲康唑： 200mg PO bid 10 doses泊沙康唑： 200mg PO

23、bid 10 doses米卡芬净： 150mg IV 1 dose阿尼芬净200mg IV on d1, then 100mg q24h on d2 and d3第31页，共35页。小结ESCMID念珠菌指南中关注棘白菌素对近平滑的流行病学，威凡推荐为BI级。威凡迅速达到最佳治疗浓度，肺组织浓度高重症患者尤其是应用免疫抑制治疗患者，曲菌不容忽视CHINA Scan 研究中显示白色念珠菌和近平滑念珠菌为BSI主要致病菌。第32页，共35页。Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp27-43 ,2019 He et al. Critical Care 2019, 1

24、6:R138Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159173 Journal de Mycologie Mdicale (2019) 23, 6469 Radiology 2019; 230:109110Clin Microbiol Infect 2019; 18 (Suppl. 7): 1937 Journal of Medical Economics. 2019. 14: 227237 Mayo Clin Proc. 2019;86(8):805-817 Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2019 Antimicrob Agents Chemother. 2019 October; 55(10)