兽医药理学内酰胺类

1、 第三十八章 -内酰胺类抗生素Beta-lactam antibiotics掌握：抗菌作用机制青霉素G的抗菌谱、临床应用、不良反应及过敏性休克的防治措施青霉素G的特点（优点及不足之处）耐酶青霉素的抗菌特点及应用广谱青霉素的抗菌作用及主要临床用途抗绿脓杆菌广谱青霉素的抗菌作用特点、不良反应及临床应用第一、二、三代头孢菌素常用药物的抗菌作用特点；三代头孢菌素特点的比较熟悉：头孢菌素类药物的不良反应及临床应用含有-内酰胺环的抗生素包括1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素的共性 Common Properties of -Lactam Antibioti

2、cs一、抗菌机制1.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损。PBPS (penicillin binding proteins)：即细菌细胞壁粘肽合成酶，是位于细菌胞浆膜上的特殊蛋白，是-内酰胺类抗生素的作用靶点。2. 激活细菌自溶酶。二、细菌耐药机制产生灭活酶：内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶）PBPS改变：亲和力；数量；PBP2a产生（MRSA）细胞壁或外膜通透性：由于孔道（porin）性质的改变或缺失所致自溶酶减少增强药物外排。第 一节 青霉素类抗生素 Penicillins一、天然青霉素类（窄谱青霉素） Natural Penicilli

3、n来源及化学特点 （1）青霉菌培养液中提取，主要含有G、F、X、K和双氢F五种，其中以青霉素G较为稳定，作用强而且产量高，为目前临床所用。 （2）常用其钠盐或钾盐，为干燥粉末，易溶于水。（3）水溶液性质极不稳定，不耐热，在室温放置24小时后抗菌效能大部分丧失，故应临用时配制。 （4）青霉素的抗菌强度以国际单位（U）表示 。青霉素G Benzyl penicillin, penicillin G体内过程（1）口服易被破坏，临床常采用肌内注射或静脉滴注给药。肌内注射吸收快而完全，30分钟血药浓度可达高峰。（2）在体内分布广泛，脑脊液中浓度较低，但脑膜有炎症时，可达有效浓度。（3）青霉素G主要以原形

4、从肾小管分泌排出，丙磺舒可与青霉素竟争肾小管分泌通道 。抗菌谱大多数G+球菌：溶血链球菌，草绿色链球菌，肺炎双球菌G+杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌G-球菌 ：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌少数G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体放线菌抗菌作用特点抗菌谱窄：G+对其敏感， G-对其不敏感对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱对人体毒性小，对不少感染疗效好，甚至首选对脓液、坏死组织无影响不耐酸、不耐酶、易产生耐药性、易引起过敏反应临床应用首选：溶血链球菌A组 、B组感染：蜂窝组织炎、丹毒、猩红热、扁桃体炎、等。 敏感葡萄球菌感染、

5、鼠咬热草绿色链球菌心内膜炎（与链霉素联用）淋病梅毒、回归热流行性脑膜炎（首选SD，SD无效时才首选）破伤风、白喉（与抗毒素合用）钩瑞螺旋体病、放线菌病不良反应1、变态反应皮肤过敏、血清病样反应较多见。过敏性休克是最严重的不良反应。 主要表现为循环衰竭、呼吸衰竭、中枢抑制防治措施：严格掌握适应证，避免滥用和局部用药详细询问过敏史（注意与头孢类可能存在交叉过敏现象）给药前做皮试（初次、间隔3 天以上、不同批号、不同药厂）青霉素溶液（包括皮试液）应现用现配避免在饥饿状态下注射，每次注射后严密观察30分钟应常规备好抢救药品（首选：肾上腺素）及器材。2、赫氏反应梅毒、钩体病时可能出现表现：全身不适、寒战

6、、发热、咽痛、心动过速、休克等治疗：氢化可的松静滴或地塞米松静注3、其他不良反应：局部刺激，高血钾，高血钠二、 半合成青霉素Semisynthetic Penicillins1.耐酸青霉素（口服青霉素类）：苯氧青霉素类 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，可口服、不耐酶2. 耐酶类青霉素（异恶唑类青霉素）代表药物：苯唑西林，氯唑西林，双氯西林、氟氯西林等抗菌特点：耐酶，耐酸；对G菌无效耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对该类药可产生耐药性。 应用：耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。 不良反应：与青霉素G有交叉过敏反应。 3. 广谱青霉素

7、类代表药物：氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄西林）、匹氨西林 共同特点：（1）广谱（2）耐酸但不耐酶，可口服。（3）对G-杆菌有较强作用（铜绿假单孢菌除外） 氨苄西林 (ampicillin)特点：对G的作用不如PG对G-特别是伤寒杆菌作用较强对绿脓脓杆菌无效临床应用： 治疗伤寒和副伤寒。也可用于泌尿道、呼吸道感染脑膜炎、败血症等 。严重者应与氨基甙类合用（对伤寒、副伤寒疗效与氯霉素相似，复发少）不良反应：与青霉素G有交叉过敏反应。阿莫西林 (amoxycillin)特点：对肺炎球菌、变形杆菌作用比氨苄强更耐酸。相同剂量下，血药浓度比氨苄高临床应用：下呼吸道感染伤寒和幽门弯曲菌感染四、抗铜绿假单孢菌

8、广谱青霉素类羧苄西林 (carbenicillin)磺苄西林 (sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin)呋苄西林 (flubenicillin)阿洛西林 (azlocillin)哌拉西林 (piperacillin)美洛西林 (mezlocillin)代表药物：羧苄西林特点：广谱，对G-杆菌有较强作用（特别是铜绿假单孢菌） 不耐酸不耐酶临床应用：铜绿假单孢菌感染严重G菌感染5. 抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点：窄谱（ G-菌）。第三节 头孢菌素类抗生素 Cephalos

9、porins共同特性：（与青霉素类相比） 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (20%)药 物抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代 噻吩、 唑啉、氨苄、 拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代呋辛、 孟多、克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代噻肟、 他定、曲松、 哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染、严重感染第四代吡肟、 匹罗 G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染第三代头孢菌素类的特点1. 抗菌谱广，杀菌力强2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生

10、耐药性3. t 长，分布广，穿透力强，前列腺、 脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度4. 无肾毒性，过敏反应少5. 临床用途广泛体内过程多数药物要im、iv，少数药物可 po（头孢氨苄，头孢克罗等）im，分布广泛第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度t1/2短:0.52 h，但头孢曲松t1/2为8 h不良反应过敏：偶见过敏性休克，510与青霉素有交叉过敏反应肾毒性：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管，静脉炎：iv时发生头孢菌素类临床应用第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染第2代：G-杆菌感染，败血症等 第3代：尿路感染及新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑

11、膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎等严重感染。第四节 非典型-内酰胺类抗生素头孢西丁 (cefoxitin)拉氧头孢 (latamoxef)亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 泰宁氨曲南 (aztreonam)克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 奥格门汀，+ 替卡西林 泰门汀舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 优立新， + 头孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林头霉素类（头孢西丁, cefoxitin）特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢 菌类似，G+菌作用第1代头孢。 对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌） 有

12、效，绿脓杆菌无效。2、-内酰胺酶稳定性高。 应用： 盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2 菌混合感染。硫霉素类亚胺培南（imipenem）制剂：泰宁 （Tienam）内含：亚胺培南+西司他丁钠抑制肾脏脱氢肽酶，使亚胺培南不被破坏特点：抗菌谱广：多数G、G的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓杆菌抗菌力强耐药性少：与其他药无交叉耐药性高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。不良反应轻内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanic acid)舒巴坦(sulbactam)他唑巴坦(tazobactam)作用：本身无明显抗菌作用，但能抑制内酰胺酶，与内酰胺类合用可增强后者的疗效如：奥格门汀、泰门汀、优力新、

13、他唑西林他唑西林（Tazocillin）组成：哌拉西林他唑巴坦 4g 0 .5g 8g 1 .0g特点：抗菌谱广：仅次于泰宁疗效高：适应症广耐药性少：对耐药金葡菌及绿脓杆菌有效毒性少：但注意过敏Inhibitory of cell Wall SynthesisGeneral Features The penicillins, cephalosporins, vancomycin, imipenem, and aztreonam all work by inhibiting the synthesis of the bacterial cell wallLets divided the cell

14、 wall synthesis inhibitors into two groups based on chemical structure: -lactams and polypeptides It is this-lactam ring that makes them effective antimicrobialsMechanism of Action: Inhibit transpeptidase, reduce cell wall synthesis: PBPs are the target site of-lactam-lactams All of the drugs in thi

15、s group contain a-lactam ring in their structureSome bacteria contain an enzyme, called-lactamase, that can open the-lactam ring. This leads to inactivation of the antibiotic There is a-lactamase specific for the penicillin- it is called penicillinase- and a-lactamase specific for the cephalosporins

16、- it is called cephalosporinase The inactivation of these drugs by the-lactamase can be dealt with by two approaches:1.Give a-lactamase inhibitor at the same time;2.Make chemical modification in the structure of the drug to make it more resistant to inactivationCLAVULANIC ACID and SULBACTAM are-lact

17、amase inhibitors that are given together with-lactam drugs to increase their effectiveness PENICILLINS Penicillin Type SpectrumNatural Penicillin G Narrow spectrum (gram-positive);Penicillin V Penicillinase sensitive Penicillinase resistantOxacillin Narrow spectrum (gram-positive);Cloxacillin synthe

18、sized to be penicillinase resistant AminopenicillinsAmoxicillin Broad spectrum (some gram-negative activity also); Ampicillin Penicillinase sensitiveExtended spectrumCarbenicillin Active against Pseudomonas: relatively ineffective against gram-positive organisms Most of these only cross the blood-br

19、ain barrier if it is inflamed. That can be used in meningitis Penicillins are excreted by tubular secretion that can be blocked by probenecid. This is a relatively simple way to prolong the action of the drug The most important adverse effect of penicillins as a group is the hypersensitivity reactio

20、n. It can be fatal CEPHALOSPORINSFirst generation Narrow spectrum similar to broad spectrum penicillins; sensitive to-lactamasesSecond generation Increased activity toward gram-negative organisms; increased stability There is some cross-allergy with penicilins Third generation Even broader in spectr

21、um and more resistant to-lactamasesForth generation Gram-positive and gram-negative activity especially against Pseudomonas aeruginosa; includes gram-negative organisms with multiple-drug resistance patterns In general, the third-generation cephalosporins (and some of the second-generation) penetrate the CNS and can be used to treat meningitis CARBAPENEMSIMIPENEM and