免疫缺陷者感染的诊治沈志祥课件

1、免疫缺陷患者感染的诊断和治疗瑞金医院沈志祥免疫缺陷患者感染类型吞噬作用受损中性粒细胞缺乏或减少血液系统恶性肿瘤,再生障碍性贫血细胞免疫缺乏:淋巴瘤,放疗,化疗,骨髓移植及免疫抑制剂的使用体液免疫缺乏:主要为免疫球蛋白和补体缺乏其他:导管留置,肠外营养血液病粒缺患者感染的特点起病急、病情发展快，有效治疗时间短；以高热为主要症状；不易形成局部病灶，而菌血症、败血症多见；院内感染多见于院外感染(24.4% v 9.9%);细菌培养阳性率不高。血液病患者感染发病率高: 22%96%血液病患者感染病死率高: 14.6%感染的病原学细菌：G-菌最常见，G+菌呈上升趋势。真菌：多与广谱抗生素和激素应用相关。

2、其中以念珠菌和曲霉菌属为主。病毒：以疱疹病毒(HSV、VZV、CMV、EBV等)和呼吸道病毒多见。其他：结核、支原体等。混合感染推测可能的治病菌根据感染部位推测根据病房细菌监测资料推测根据疾病的特性推测院内分离致病菌构成(全国9城市13家三甲医院)葡萄菌属 19.2%(351/1830)绿脓杆菌属13.8%(252/1830)克雷白菌属 13.4%(224/1830)大肠杆菌属12.2%(246/1830)不动杆菌属 9.7%(177/1830)肠球菌属 6.1%(112/1830)其他致病菌 25.6%19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%2004年血液标本菌种构

3、成(147株) 血液科感染病原体特点细菌仍是血液科患者感染的主要原因目前仍以革兰氏阴性菌为主：68%57%铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌革兰氏阳性菌有上升趁势：28% 40%金葡、表葡、草绿色链球菌耐药菌增多产ESBL菌、MRSA、MRSE、VRE真菌感染上升：11% 20%，15.7%大肠埃希菌耐药趋势1994-2005年肺炎克雷伯菌耐药趋势1994-2005年阴沟肠杆菌耐药趋势1994-2005年1994-2005年 3764株铜绿假单胞菌敏感率NPRS data鲍曼不动杆菌的敏感率1994-2005， 2220株NPRS data2002 IDSA 中性

4、粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南经验性抗感染治疗策略2002美国IDSA颁布中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图（T38.3+ANC500mm3）低危高危不需要万古霉素口服i.v需要万古环丙沙星+阿莫西林+克拉维酸（仅适于成人）头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类单药治疗双药联用氨基糖甙类+B-内酰胺类or B-内酰胺酶抑制剂头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯万古霉素+头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类氨基糖甙类35天后再评价经验性抗生素治疗依据多种危险预测法则进行判断低危患者非低危患者门诊接受口服或静脉抗生素治疗；多数患者接受以喹诺酮为基础的联合治疗需要住院接受广谱的静脉抗

5、生素治疗根据培养的结果调整用药若经验性治疗有效，则继续原方案治疗若经验性治疗无效，且培养出G-菌，根据细菌调整抗生素；若培养出G菌，则应加用对G有效的抗生素。抗霉菌治疗。抗病毒治疗静脉抗生素治疗策略联合治疗氨基糖甙类+抗假单胞菌 B-内酰胺类or B-内酰胺酶抑制剂头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯单一治疗头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类比较研究显示：作为经验性用药单一治疗和联合治疗无显著性差异严重感染起始恰当经验治疗的必要性严重院内感染的起始治疗院内获得性肺炎(HAP)和脓毒血症(Spesis)是重症监护病房(ICU)最常见、最严重的感染，死亡率很高。HAP和严重脓毒血症的不恰当治疗增加死亡率。必需在开始

6、怀疑有严重感染时立即启动经验性广谱抗生素治疗，以确保充分覆盖可能的病原体。起始恰当经验治疗怀疑严重感染时立即开始经验性广谱抗生素治疗。选择能够充分覆盖可能病原体的抗生素。制定适当治疗方案时需要考虑的因素:微生物学资料单药治疗与联合治疗剂量和用药频率渗透性时机毒性产生耐药性的危险既往抗生素使用史起始恰当经验治疗“恰当”的相关临床定义什么是“恰当” ?正确的抗生素病原微生物对治疗药物敏感最佳剂量考虑药代动力学/药效学(PK/PD)要求，有实验依据正确的用药途径确保药物穿透并进入感染部位必要时采用联合治疗起始恰当经验治疗“迅速”给予恰当抗生素治疗的重要性对107例VAP患者进行前瞻性监测研究发现30

7、.8%(33/107)的患者发生起始延迟恰当抗生素治疗(IDAAT*)75.8% IDAAT的发生归因于延误下达抗生素医嘱院内死亡率：IDAAT患者为69.7% ；非IDAAT患者为28.4%拯救脓毒血症运动指南推荐的抗生素治疗时机“应在发现严重脓毒血症的第1个小时内，在获得适当的培养标本后，开始静脉抗生素治疗。” 起始恰当经验治疗“迅速”给予起始恰当抗生素治疗的患者死亡率低医院死亡率 (%)不恰当治疗 恰当治疗p0.001p0.001 起始恰当经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用“重

8、锤猛击”原则，即早期应用强有力广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱.重锤猛击! (Hitting Hard)起始恰当经验治疗的方法降阶梯治疗(De-escalation Therapy) 第1阶段 应用最广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)第2阶段注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比起始恰当经验治疗的方法选择碳青霉烯作为起始经验治疗有如下优势：广谱抗菌活性：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌均有抗菌活性经证实的疗效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用低耐药性： 对绝大多数-内酰胺酶高度稳定良好的耐受性碳青霉烯: ICU等严重院内感染患者起始恰当经验治疗的最

9、佳选择起始恰当经验治疗的药物选择耐药性和耐药机制比较细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制产生-内酰胺酶(碳青霉烯酶 Carbapenemase)外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失)泵出机制(外排泵:OprM等过度表达)靶位改变(青霉素结合蛋白:PBPs变异) 一种或多种机制综合作用 抗生素 剂量(肝肾功能正常的成年患者)抗假单胞菌头孢菌素类 头孢吡肟 头孢他定碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂类 哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类 左旋氧氟沙星 环丙沙星万古霉素利奈唑胺 1-2 g 每8-12h 2 g 每8h

10、500 mg 每6h 或 1 g 每8h 1 g 每8h 4.5 g 每6h 7 mg/kg 每天 7 mg/kg 每天 20 mg/kg 每天 750 mg 每天 400 mg 每8h 15 mg/kg 每12h 600 mg 每12h2005ATS指南HAP,VAP,HCAP起始经验性治疗的成人静脉用药剂量亚胺培南用法用量肾功能正常和体重 70公斤*的成年病人使用本品静脉滴注的剂量安排. 感染程度 剂量 给药间隔时间 每日总剂量轻度 250mg 6h 1.0g中度 500mg 8h 1.5g 1000mg 12h 2.0g严重的敏感细菌感染 500mg 6h 2.0g由不太敏感的病原菌 1

11、000mg 8h 3.0g所引起的严重和/或 1000mg 6h 4.0g威胁生命的感染(主要为某些绿脓杆菌株) * 对体重 70Kg的病人，给药剂量须进一步按比例降低+ 常用于免疫力低下的移植病人，肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染美罗培南用法用量成人推荐每日剂量：治疗肺炎、尿路感染、妇科感染如子宫内膜炎、皮肤及附属器官感染 0.5g/次 ，每8小时治疗院内获得性肺炎、腹膜炎、推定有感染的中性粒细胞减少患者及败血症 1g/ 次， 每8小时治疗脑膜炎 2g/次， 每 8 小时内毒素释放亚胺培南:内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关亚胺培南诱导内毒素释

12、放的能力比美罗培南低34倍内毒素 (EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF对照IPM0 4 81000750500250050 x MIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 内毒素释放 (mg/ml)菌株计数 (log10 cfu/ml)暴露期 (h)头孢他啶和碳青霉烯在0.5倍MIC浓度时释放内毒素的作用CFU = 集落形成单位Horii T et al. J Med Microbiol 199

13、9;48:309-315.在这项铜绿假单胞菌的体外研究中，经过34.5小时的暴露后，头孢他啶和美罗培南释放的内毒素水平最高暴露期 (h)抗生素诱导的内毒素释放在若干项动物研究中，内毒素释放伴随着病情恶化不同的抗生素表现出截然不同的诱导内毒素释放的能力 “亚胺培南和氨基糖甙类释放内毒素的能力最低”哪些血液病患者是侵袭性真菌感染的(高)危险人群？急性白血病/MDS亚型急性髓性白血病(复发)高危ALL造血干细胞移植(HSCT)清髓和非清髓(包括低强度预处理)慢性白血病CML急变期晚期CLL(单克隆抗体治疗)淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发重症再生障碍性贫血此类患者中的主要真菌病原体举例：造血干细胞移植(HS

14、CT)曲霉菌念珠菌镰刀菌 接合菌 其他霉菌PCP未分类变化中的侵袭性霉菌谱Pappas PG, Transnet, IDSA 200512癌症患者念珠菌血症：血液系统恶性肿瘤 VS. 实体瘤血液系统恶性肿瘤（n=281）实体肿瘤（n=354）白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌热带念珠菌氟康唑预防性治疗抗真菌治疗反应率Hanna H et al. ICAAC 2005; abstract # M-989血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的主要菌种变化趋势：1980-19970.60.40.20.01981 1986 1991 1996 Year Rate per 100. 000 popula

15、tion 念珠菌 其他真菌曲霉菌- Clinical Infectious Diseases 2001:33 血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的诊断诊断级别宿主因素临床标准微生物学组织病理学确诊+/-+可能+-疑似+- 诊断手段：特异性/敏感性确诊时间延迟 治疗药物：毒副作用/价格 药物剂量Dr. Ben de Pauw深部真菌感染诊断和治疗的存在的问题血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则预防性治疗（prophylaxis therapy）经验性治疗（empirical therapy）抢先治疗（preemptive therapy）确诊治疗血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则真菌

16、定植 （无疾病）发热、抗生素治疗无效确诊治疗微生物/组织学确诊经验性治疗抢先治疗预防治疗HRCT/GMHRCT/GME J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 2研究结果（问卷）：问卷调查结果显示：97%的专家认为经验性抗真菌治疗是标准的治疗方法关于开始抗真菌治疗的中位时间：首次发热和再次发热分别为5天（范围：3-8.5天）和3天（范围：1-8.5天），p 0.001。半数专家认为，与临床确诊感染的患者或者存在不可解释的发热的患者相比，有细菌感染的微生物学证据的患者，其抗真菌治疗应当延迟进行（6.5天4-8 VS. 4天3-6，p 0.001）。

17、2007ECIL指南推荐（1）中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗E J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 2研究结果（问卷）：根据患者基础疾病的情况（图a） ：因急性白血病或自体HSCT而进行诱导或巩固化疗的患者，两性霉素B去氧胆酸是最常用的抗真菌药物，而脂质体两性霉素B是异基因HSCT受者的首选抗真菌药物在新型抗真菌药物中，卡泊芬净则是最多被选择的。根据临床症状和具体情况（图b）：不明原因的发热患者：两性霉素B选择最多，卡泊芬净次之小肠结肠炎和/或胃肠道念珠菌定植：氟康唑选择最多，卡泊芬净和两性霉素B次之血流动力学不稳定：卡泊芬净和脂质体两性霉素B选择最多，两性霉素B次之存在肺部浸润和/或血清半乳甘露聚糖检测呈阳性：伏立康唑常用，脂质体两性霉素B及卡泊芬净次之。2007ECIL指南推荐（1）中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗E J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 22007ECIL指南推荐（1）中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗中性粒细胞患者伴持续性发热患者经