非典型抗精神病药物的受体药理学

1、非典型抗精神病药物的受体药理学精神分裂症的神经生化假说多巴胺（DA）假说(经典假说)5HT假说谷氨酸假说2022/8/92多巴胺神经元的解剖定位定位 DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能A16 嗅球 嗅束 嗅觉A12-14 下丘脑 内侧隆起 通过释放催乳素释放抑制因子 弓状核 结节漏斗束 刺激催乳素的释放 室旁核 通过门循环传导A 10 室被盖区 伏隔核 / 抗精神病作用 (或 Tsai 区 ) 通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束 A 9 黑质 尾状核 锥体外系症状 通过黑质纹状体 DA束 A 4 化学受体调控区 呕吐中枢 抑制呕吐 A 1 脊髓2022/8/93hypothalamus

2、dc伏 隔 核被 盖b黑 质基底节a多巴胺通路下丘脑2022/8/94中脑-边缘系阳性症状阴性症状 中脑-皮层心境症状认知症状黑质-纹状体EPS结节-漏斗催乳素D2 受体拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)2022/8/95D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能有 EPS或静坐不能占有率 78 % 患者没有EPS/静坐不能症状D2 受体占有率 78 %Individual Subjects From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 20002022/8/96 氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率与临床疗效、催乳素浓度及EPS症状的关系

3、 30 40 50 60 70 80 90 D2 受体占有率 (%) 100806040200临床疗效、催乳素浓度及EPS 65 72 78临床疗效需要 65% 高催乳素血症72%EPS78%的D2受体占有.Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-5202022/8/97非典型抗精神病药物的分类 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物（又称第二代） (由氟哌啶醇衍生而来) 利培酮 寿廷多 齐哌西酮 多受体抗精神病药物（又称第三代） (氯氮平 及其相关药物) 氯氮平 再普乐 奎硫平 From: Shen WW, Annales of

4、 Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-1572022/8/98抗精神病药EPS/TD催乳素 疗效第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD严重升高仅对阳性症状有效第二代 (如利培酮、齐哌西酮)EPS (TD?)与剂量有关升高对阳性和阴性症状均有效第三代(如氯氮平、再普乐、奎硫平)EPS/TD较少不升高疗效广谱 Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.抗精神病药的新分类2022/8/99与其它抗精神病药相比，再普乐和氯氮平具有广谱受体结合特点再普乐氯氮平氟哌啶醇氯

5、丙嗪利培酮奎硫平齐哌西酮D1D2D45HT2A5HT2C毒蕈碱1肾上腺素能2肾上腺素能Hist,H1Data from: Bymaster FP, et al. Unpublished observations. 1996.Schotte A, et al. Psychopharmacology(Berl.). 1996;124(1-2):57-73. 再普乐氯氮平氟哌啶醇氯丙嗪利培酮奎硫平齐哌西酮2022/8/910N=C NCH3HNNCH3SCl Clozapine/Olanzapine 2022/8/911N=CNOH O Clozapine/QuetiapineNNS12345678

6、9 145623ClH 2022/8/912N=CN OH O QuetiapineNS 123456789 1456232022/8/913RisperidoneNOFCH2 C H2N NN= OH2C*9*7=*2022/8/914NFNCCNO NClSertindole*=54* *2022/8/915Ziprasidone NNCl NSCCNO*2022/8/916解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说 5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 199

7、7) D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2001)2022/8/917100-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0-氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效（阈值）的D2受体和5-HT2 受体占有率 2 5 7 Haloperidola 受体占有率% Dose (mg/mg)Threshold (65 %) for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.5-10 mg/day.c D21 2 4 6 8 10 15 Risperidoneb 2 5 10

8、15 20 30 40 OlanzapinecD2D2 5-HT25-HT25-HT2From: Kapur S and Seeman P, Am J Psychiatry 2001; 158: 360-3692022/8/918再普乐 5-HT2 和 D2 占有率10090807060504030201000 10 20 30 40 50 EPS + 催乳素增高再普乐剂量 (mg/day) 受体占有率 (%)From: Kapur et al. , 2001 D2 5-HT2 2022/8/919抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K) 瑞莫必利吗啉吲酮 S-舒必利氯丙嗪硫利达嗪雷氯必利

9、氟哌啶醇氟哌噻吨三氟拉嗪奋乃静氯氮平 D40.1 1 10 100 1000 nM 血浆游离抗精神病药物浓度1000 100 10 1 0 From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 1995KatD2(orD4)nM2022/8/920D2 快速解离假说 所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比率结合于 D2受体. 它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础. (Kapur and Seeman, Am

10、J Psychiatry, 2001)2022/8/921抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率 奎硫平氯氮平 再普乐寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮1001010.1K at D2 (nM) “疏松”“紧密” 多巴胺 K (1.5 nM) From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134 2022/8/922DA 突触后神经元DA 突触后神经元DA 突触后神经元DA 突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结合力大“紧密”结合力中等或“松散”结合“紧

11、密” 可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性DA更具反应，因此较少EPS 和催乳素升高Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:MarchD2 亲合力差异对长期治疗的影响2022/8/923其它受体药理学特点再普乐利培酮 齐哌西酮 奎硫平氯氮平 氟哌啶醇A10 选择性1+ + (低EPS, TD)阻断 NMDA 2+ +/ + e.g., PCP(精神症状,阴性症状, 认知功能均改善)增强乙酰胆碱功能3,4 + +/ (认知功能改善)阻

12、断口运动障碍5 + ?+ (TD改善) 提高 前额叶C-fos 表达6-8+ +/ ? ?+ (改善抑郁症状, 认知功能)1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, OLaughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett

13、 R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.2022/8/924受体药理学与抗精神病药的急性期疗效第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5HT2a受体作用有关再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与DA、5HT以外的作用有关，如NMDA再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋症状等症状，治疗剂量可迅速调整到正常范围2022/8/925受体药理学与长期治疗 第三代抗精神病药，如再普乐，在长期治疗中其疗效不会下降，而且可以进一步加强。