脂肪乳的生产及工艺

1、脂肪乳的生产及工艺脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分， 是能量的补充剂。临床上， 脂肪乳剂除了提供机体代谢所需的能量外， 还为机体提供生物膜和生 物活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸，防止和纠正机体必需脂肪酸 的缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯（LCT）脂 肪乳剂，基本处方是以大豆油（LCT）为主要成分，用精制卵磷脂作 为乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多年的临床应用研 究发现，大剂量或长期的连续使用长链脂肪乳剂会引起高脂血症、损害免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的功能等。德国 B.Braun公司在对长链脂肪乳剂深入研究的基础上，在 20世纪80年 代中期创制了新

2、一代的脂肪乳剂一一中/长链脂肪乳注射液 （Lipofundin MCT/LCT ）。中/长链脂肪乳注射液的组方采用机体更易吸收的中链甘油三酸酯（MCT）作为能源，同时保留了部分的 LCT 作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了 MCT在体内易水解， 氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了LCT脂肪乳剂的不足。与LCT脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促 进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能的营养效果。 在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临床营养支持。该产品在 1991年进入我国市场，其确切的临床营养效果已为国内临床应用研 究证实，并被列为国家医疗保险甲类药

3、品。为了加快我国静脉营养事/长链脂业的发展，配套国内静脉营养的品种，我们成功地开发了中 肪乳注射液。现将制备工艺研究内容，报告如下。1 处方11 10%中/长链脂肪乳注射液处方组成 注射用大豆油50 g、 注射用中链甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、 注射用水加至1000 mLo处方依据 参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处 方。各组分在处方中的作用 大豆油和中链甘油三酸酯是主 要成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调节剂。乳化工艺优化实验本乳化工艺优化实验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的基 础上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条件采 用正交试验

4、法进行筛选，以确定适用的制备工艺。实验材料和仪器 注射用中链甘油三酸酯（德国 CONDEA公司），注射用大豆油（德国LiPoid公司），注射用卵磷脂（德国 LiPoid公司），注射用甘油（汕宁氨基酸有限公司）。实验型高压 均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，实验用玻璃仪器一套。实验方法 脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。根据研制和生产长链脂肪乳注射液的经验和中/长链脂肪乳注射液中 各组分的特点，列出在制备过程中对乳粒粒径和分布可能会造成较大 影响的各个因素和水平，选用L9 （34）正交表2设计实验。以乳 粒分布作为判断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组实验乳粒的分 布。数据处理以1 pm以上

5、粒子占0.5 pm以上粒子的百分比作指标计算结果3。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀（各因素水 平见表1）。表1因素水平表（略）实验结果见表2。表2 L9 （34）试验计划和实验结果表（略）通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳 化工艺影响的大小顺序为均质压力-pH值-均质温度。实验结果显 示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是pH值和均质温度。在实验条件下最优的水平组合为：均质压力 21 MPa pH值8.0, 均质温度60 C。制备工艺根据上述乳化工艺优化实验的结果确定中/长链脂肪乳注射液制 备工艺为：称取处方量的大豆油和中链甘油三酸酯于配液锅内，用高 速捣碎机

6、混合均匀，加热至80 C,加入卵磷脂，高速捣碎至完全溶 解，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水加入甘油，置另一配液 锅内，在氮气保护的条件下搅拌混合均匀，加热至 60 C。在高速搅 拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，用氢氧化钠调节pH值至约8.0。经高压均质机反复均质至粒子在 0.33 pm左右，用1 pm 微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，铝盖密封。 115 C旋转灭菌25 min,即得。制备工艺的验证用上述优化水平组合的制备工艺制备3批样品，按中/长链脂肪乳注射液质量标准检测，各项指标符合规定。取上述 3批样品25 C 留样观察18个月，除pH值稍有下降外，其余各项

7、指标无明显变化， 均符合质量标准的要求，留样观察数据见表 3。表3 25 C留样观察18个月情况（略）保证产品质量的其他相关措施质量优良的脂肪乳剂要求乳粒粒径合适， 分布均匀，放存期稳定 性和临床耐受性好。要达到上述要求，除了对优化实验提及到的工艺 条件进行严格的控制外，还应在原辅料的来源和质量控制，防止氧化 的工艺措施，灭菌温度和方式的选择以及在制备、 贮存期间温度控制 等方面给予充分的重视，并有相关的措施加以保证。按照现行工艺条 件的要求，均质过程的温度应控制在（60士 1） C, pH值在7.58.5 之间，并且整个配制过程应在氮气保护条件下进行。为了保证灭菌过程已成形的乳剂不被破坏，应

8、保证整个过程容器受热均匀，因而必须 采用旋转灭菌法。同时产品的贮存应置于 25 C以下阴冷处，避光保 存。讨论脂肪乳剂属O/W型乳剂，是由两种互不相溶的液相组成的 非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系4。中 /长链脂 肪乳注射液由于其处方中含有 5%勺MCT MC儡由含有612个碳原 子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于 LCT而水溶性却较LCT高100倍左右。从O/W型乳剂形成原理分析，在乳化剂确定的条件下，油的 碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳定性相 对较差。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于 MCT勺加入 使得在整个体系中油相亲脂性相对降低， 在均质过程易

9、出现浮油，乳 粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。中/长链脂肪乳注射液制备 工艺流程，所用的设备与长链脂肪乳大致相同， 但具体的工艺条件中 /长链脂肪乳注射液更为严格，主要在均质压力、均质温度、pH值的控制、灭菌温度和时间等方面。药学研究结果显示：用上述工艺制备 的中/长链脂肪乳注射液质量可控，贮存期产品稳定。临床研究结果 表明：其临床应用是安全的，其有效性与进口许可的中 /长链脂肪乳 注射液相似。要制备质量稳定、临床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 严格的制备工艺及可控的质量标准外，原辅料的选择是相当重要的， 这是脂肪乳剂研制、生产的先决条件，它关系到临床的用药安全。中 /长链脂肪乳注射液属生

10、化药品，所用的大豆油、MCT卵磷脂均从植物或动物的有关部位提取，用物理或化学方法精制得到。产地的不同、 提取工艺的不同都有可能使得原料组成发生改变， 甚至引起理化常数 的变化，影响乳化效果。更为严重的是从原辅料中可能带入质量标准 无法控制的杂质。这些微量杂质对临床用药安全性的影响已经引起了 国外临床营养学家的重视。脂肪乳在临床使用中出现的不良反应如发 热、肝功能异常等多是由从原辅料中带入的微量杂质所引起， 大剂量、 长期使用后果更为严重，所产生的毒副作用甚至是不可逆的。 国外报道的狗的亚急性试验已经发现了不同的脂肪乳剂会造成不同的脏器 损害，甚至在试验结束前死亡6。为考察研制产品的安全性，参

11、照国外公认的实验设计方案，进行了 Beagle狗的亚急性毒性试验， 我们用不同厂家的大豆油，MC丽卵磷脂用同一制备工艺制备的中/ 长链脂肪乳，按9 g/kg?d-1 （人的10倍剂量）剂量连续给药28 d, 观察狗的亚急性反应及其对其靶器官的影响。 结果显示采用不同厂家 的大豆油和卵磷脂对狗肝脏的影响有很大的差别， 严重者可引起不可 逆的肝灶性坏死。动物试验结果提示对脂肪乳生产所需的原辅料除了 按相应的质量标准进行控制外，同时应进行狗的亚急性试验，根据实 验结果确定原料厂家。通过这一有效的措施，确保临床用药安全。但脂肪乳注射液比较难以制备，存在的主要问题是物理稳定性与热源 不容易达到要求。其中

12、主但脂肪乳注射液比较难以制备， 存在的主要 问题是物理稳定性与热源不容易达到要求。 其中主要因素是所用磷脂 的质量，这是生产脂肪乳剂的关键之一；其次是制备工艺条件较难控 制，乳匀机等设备也需进一步提高。该校对脂肪乳剂的研究取得了较 大进展，可以用国产辅料制备出合格的产品。脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分，是能量的补充剂。临床上，脂 肪乳剂除了提供机体代谢所需的能量外，还为机体提供生物膜和生物 活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸，防止和纠正机体必需脂肪酸的 缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯（LCT）脂肪乳剂，基本处方是以大豆油（LCTD为主要成分，用精制卵磷脂作为 乳化剂，用甘油作

13、为等渗剂，经高压均质而成。多年的临床应用研究发现，大剂量或长期的连续使用长链脂肪乳剂会引起高脂血症、损害免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的功能等1 。德国 B.Braun公司在对长链脂肪乳剂深入研究的基础上，在20世纪80年代中期创制了新一代的脂肪乳剂一一中/长链脂肪乳注射液(Lipofundin MCT/LCT )。中/长链脂肪乳注射液的组方采用机体更 易吸收的中链甘油三酸酯(MCT作为能源，同时保留了部分的LCT 作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了MCTi体内易水解，氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了LCT脂肪乳剂的不足。与LCT脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地提供

14、能量，更好地促 进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能的营养效果。 在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临床营养支持。该产品在 1991年进入我国市场，其确切的临床营养效果已为国内临床应用研 究证实，并被列为国家医疗保险甲类药品。为了加快我国静脉营养事 业的发展，配套国内静脉营养的品种，我们成功地开发了中/长链脂肪乳注射液。现将制备工艺研究内容，报告如下。处方10%中/长链脂肪乳注射液处方组成 注射用大豆油50 g、 注射用中链甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、 注射用水加至1000 mb处方依据参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处 方。各组分在处方

15、中的作用大豆油和中链甘油三酸酯是主 要成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调节剂。乳化工艺优化实验本乳化工艺优化实验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的基 础上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条件采 用正交试验法进行筛选，以确定适用的制备工艺。实验材料和仪器 注射用中链甘油三酸酯（德国 CONDEA公司），注射用大豆油（德国LiPoid公司），注射用卵磷脂（德国 LiPoid公司），注射用甘油（汕宁氨基酸有限公司）。实验型高压 均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，实验用玻璃仪器一套。实验方法 脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。根据研制和生产长链脂肪乳注射液的经验和中/长链脂肪乳

16、注射液中 各组分的特点，列出在制备过程中对乳粒粒径和分布可能会造成较大 影响的各个因素和水平，选用L9 （34）正交表2设计实验。以乳 粒分布作为判断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组实验乳粒的分 布。数据处理以1 pm以上粒子占0.5 pm以上粒子的百分比作指标 计算结果3。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀（各因素水 平见表1）。表1 因素水平表 （略）实验结果见表2。表2 L9 （34）试验计划和实验结果表（略）通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳 化工艺影响的大小顺序为均质压力-pH值-均质温度。实验结果显 示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是 pH值和均质

17、温 度。在实验条件下最优的水平组合为：均质压力 21 MPa pH值8.0, 均质温度60 C。制备工艺根据上述乳化工艺优化实验的结果确定中/长链脂肪乳注射液制 备工艺为：称取处方量的大豆油和中链甘油三酸酯于配液锅内，用高 速捣碎机混合均匀，加热至80 C,加入卵磷脂，高速捣碎至完全溶 解，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水加入甘油，置另一配液 锅内，在氮气保护的条件下搅拌混合均匀，加热至 60 C。在高速搅 拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，用氢氧化钠调节pH值至约8.0。经高压均质机反复均质至粒子在 0.33 pm左右，用1 pm 微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，

18、铝盖密封。 115 C旋转灭菌25 min,即得。制备工艺的验证用上述优化水平组合的制备工艺制备 3批样品，按中/长链脂肪 乳注射液质量标准检测，各项指标符合规定。取上述 3批样品25 C 留样观察18个月，除pH值稍有下降外，其余各项指标无明显变化， 均符合质量标准的要求，留样观察数据见表 3。表3 25 C留样观察18个月情况（略）保证产品质量的其他相关措施质量优良的脂肪乳剂要求乳粒粒径合适， 分布均匀，放存期稳定 性和临床耐受性好。要达到上述要求，除了对优化实验提及到的工艺 条件进行严格的控制外，还应在原辅料的来源和质量控制，防止氧化 的工艺措施，灭菌温度和方式的选择以及在制备、 贮存期

19、间温度控制 等方面给予充分的重视，并有相关的措施加以保证。按照现行工艺条 件的要求，均质过程的温度应控制在（60士 1） C, pH值在7.58.5 之间，并且整个配制过程应在氮气保护条件下进行。为了保证灭菌过程已成形的乳剂不被破坏，应保证整个过程容器受热均匀，因而必须 采用旋转灭菌法。同时产品的贮存应置于 25 C以下阴冷处，避光保 存。讨论61 脂肪乳剂属O/W型乳剂，是由两种互不相溶的液相组成的 非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系4。中 /长链脂 肪乳注射液由于其处方中含有 5%勺MCT MC儡由含有612个碳原 子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于 LCT而水溶性却较LCT高100

20、 倍左右。从O/W型乳剂形成原理分析，在乳化剂确定的条件下，油的 碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳定性相 对较差。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于 MCT勺加入 使得在整个体系中油相亲脂性相对降低， 在均质过程易出现浮油，乳 粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。中/长链脂肪乳注射液制备 工艺流程，所用的设备与长链脂肪乳大致相同， 但具体的工艺条件中/长链脂肪乳注射液更为严格，主要在均质压力、均质温度、pH值的控制、灭菌温度和时间等方面。药学研究结果显示：用上述工艺制备 的中/长链脂肪乳注射液质量可控，贮存期产品稳定。临床研究结果 表明：其临床应用是安全的，其有效

21、性与进口许可的中 /长链脂肪乳 注射液相似。62 要制备质量稳定、临床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 严格的制备工艺及可控的质量标准外，原辅料的选择是相当重要的， 这是脂肪乳剂研制、生产的先决条件，它关系到临床的用药安全。中 /长链脂肪乳注射液属生化药品，所用的大豆油、 MCT卵磷脂均从植 物或动物的有关部位提取，用物理或化学方法精制得到。产地的不同、 提取工艺的不同都有可能使得原料组成发生改变， 甚至引起理化常数 的变化，影响乳化效果。更为严重的是从原辅料中可能带入质量标准 无法控制的杂质。这些微量杂质对临床用药安全性的影响已经引起了 国外临床营养学家的重视。脂肪乳在临床使用中出现的不良反应

22、如发 热、肝功能异常等多是由从原辅料中带入的微量杂质所引起，大剂量、长期使用后果更为严重，所产生的毒副作用甚至是不可逆的。 国外报 道的狗的亚急性试验已经发现了不同的脂肪乳剂会造成不同的脏器 损害，甚至在试验结束前死亡6。为考察研制产品的安全性，参 照国外公认的实验设计方案，进行了 Beagle狗的亚急性毒性试验， 我们用不同厂家的大豆油，MC不口卵磷脂用同一制备工艺制备的中/ 长链脂肪乳，按9 g/kg?d-1 （人的10倍剂量）剂量连续给药28 d,观察狗的亚急性反应及其对其靶器官的影响。 结果显示采用不同厂家的大豆油和卵磷脂对狗肝脏的影响有很大的差别，严重者可引起不可逆的肝灶性坏死。动物

23、试验结果提示对脂肪乳生产所需的原辅料除了 按相应的质量标准进行控制外，同时应进行狗的亚急性试验，根据实 验结果确定原料厂家。通过这一有效的措施，确保临床用药安全。丙泊酚及其制剂研发中应注意的几点问题审评四部审评八室 张震许真玉陈海峰丙泊酚（Propofol）原名双异丙酚，化学名称为 2, 6-二异丙酚，是一种烷基酚类静脉用全麻药。该药具 有脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效迅速的特点，临床上用于全身麻醉的诱导和维持、加强监护病人接受机械通气时的镇静等。丙泊酚于20世纪80年代后在欧洲40多个国家上市，1996年英国ZENECA公司生产的丙泊酚注射液进口我国，商品名得普利麻目前还有芬兰、德国和美国

24、生产的丙泊酚注射液进口。丙泊酚原料药现已收载入欧洲药典和英国药典。目前国内外有多家申报单位申报丙泊酚原料药及其制剂丙泊酚注射液。由于本品有其较为突出的特点，而一些研发者在进行这类品种研究时没有认真考虑这些特点，研究工作中存在较多问题。现就本品研发提出以下几点建议。1、原料药合成丙泊酚结构相对较为简单，其合成一般多以苯酚为起始原料，使用丙烯或异丙醇作为烧化试剂，在催化剂催化下与丙烯发生傅克煌基化反应即可生成丙泊酚。也可以2-异丙基苯酚为起始原料，与异丙醇在高温下发生酸化反应生成异丙基（2-异丙基苯酚）酸，再在高温高压下发生重排即可生成丙泊酚。由于本品合成使用的原料苯酚毒性较大，且化工厂生产丙泊酚

25、的工艺较为成熟，因而也有申报单位采用丙泊酚粗品经化学法精制制备药用丙泊酚：将丙泊酚粗品与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸-2, 6-二异丙基苯酯，除去杂质，再经水解、分储即得纯化的丙泊酚。如采用粗品精制工艺，应提供丙泊酚粗品的生产工艺和合成所用的有机溶剂。由于本品的合成路线一般皆较短，而起始原料苯酚中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质，因而如果以苯 酚为原料，应严格控制起始原料苯酚的质量，必要时建立苯酚的内控标准。2、规格、制剂处方和生产工艺本品为麻醉药，临床一般采用个体化用药，用量比较复杂，因而本品的申报规格应尽可能与已上市产品 的规格一致。丙泊酚极微溶于水，且直接注射时局部刺激性较大，也易引起类过敏

26、反应，因而本品的处方一般皆采用脂肪乳剂，将本品制成制成 O/W型的乳剂以避免上述问题的出现。本品现已收载入 Physicians Desk Reference（PDR）,可参考PDR设计处方。需要注意的是：处方中所用的辅料大豆油、卵磷脂、甘油等辅料皆应符合注射用要求；如甘油，应采用供注射用的甘油，而不可采用生产甘油栓所用的甘油。生产工艺过程中，油相、水相的制备温度、高压乳匀次数、产品的 pH值、是否充氮等都是比较关键的工艺参数，应通过筛选确定合理的工艺。脂肪乳的稳定性受氧气影响较大，且丙泊酚易氧化，因而建议采用充氮的工艺。此外还应考察常规灭菌工艺对乳剂稳定性的影响。同时需要关注工艺中对热原的控

27、制。考虑到本品为脂肪乳注射液，不能采用溶液型注射液常规的活性炭吸附处理的工艺，需通过对原辅料分别进行热原控制以实现对终产品的控制。3、质控要点有关物质有关物质检查是丙泊酚质量控制的重点和难点。由于丙泊酚生产过程中可能会引入多种工艺杂质，在制 剂过程和放置过程中还会产生降解产物，而这些杂质皆具有较大的毒性，因而需进行重点研究和控制。检 查方法一般可参考 EP/BP采用HPLC法。关于有关物质的限定， 欧洲药典EP和英国药典BP中对工艺杂质 G （O-异丙基-丙泊酚）和降解产物杂质 J （2,6-二异丙基-1,4-苯酶）和杂质E （3,3 ,5-驷异丙基联苯酚） 皆进行了单独控制，限度皆非常严格，

28、分别定为杂质 J不得过0.05% （杂质对照品法）、杂质 G不得过0. 04% （自身对照法。因杂质 G的相对响应因子为0.2,因而其实际含量为不得过 0.2%）、杂质E不得过0. 04% （自身对照法。因杂质 E的相对响应因子为4.0,因而其实际含量为不得过 0.01%）,单个未知杂质不 得过0.05% （自身对照法），杂质总量不得过0.3%。上述已知杂质的限度皆严于 ICH的相关要求，由于国外原发厂在研发时皆对已知杂质进行了毒性研究， 且本品的同类物质一般皆具有较大的毒性，因而建议参考EP/BP对可能存在的已知杂质和未知杂质进行研究，并考虑结合本品的制备工艺在质量标准中增加对单个杂质的控制

29、。如：采用苯酚和丙烯为起始原料， 则可能产生EP中的杂质A、B、C、D、F、H、I;以2-异丙基苯酚和异丙醇为起始原料，则可能产生EP中的杂质A、C、D、F、H等。制剂中也应增加对已知杂质的控制，应对已知的降解产物杂质J、E、单个未知杂质、总杂质进行严格控制。另外，由于不同杂质的保留时间差别较大，因而液相色谱图的记录时间应长于一般品种，如 EP/BP中的保留时间为主峰保留时间的6倍。BP/EP中已知杂质的结构如下：其他项目考虑的本品的特点，制剂中应重点关注游离脂肪酸、过氧化值、粒径的控制。此外，由于本品处方中使 用了卵磷脂，而在制剂过程中，卵磷脂可能会降解生成溶血磷脂，故还需关注对溶血磷脂的检

30、查和控制。游离脂肪酸、过氧化值：由于本品处方中的大豆油和卵磷脂在制剂生产和放置过程中皆可能产生游离脂 肪酸，因而需要控制其中的游离脂肪酸含量。另外，结合产品的特点，本品一般还需要进行过氧化值的测 定。粒径与粒径分布：本品为脂肪乳剂，乳剂的粒径可能与本品药效有关，为全面的控制粒度情况，建议严 格控制平均粒径与粒径分布、不得检出的最大粒径等。溶血磷脂：由于在溶液状态下卵磷脂可能会发生部分水解，在放置过程中溶血磷脂的量有可能增加，因 而制剂中应研究和控制溶血磷脂的量，以保证临床用药的安全性。4、贮藏与包装材料丙泊酚结构中存在酚羟基，易被氧化，应注意避光、充氮、低温条件下保存。由于丙泊酚脂溶性很高，且

31、常温下为液体，因而所用的包装材料一般不可采用常用的复合膜袋包装，建 议采用与该原料药可以相容的包装材料。5、临床研究丙泊酚注射液虽然为注册分类6的化药注射剂，但因本品为脂肪乳剂，其乳化剂的来源、制剂的处方工艺、乳滴的粒径等均可影响到药物的分布，从而使药物具有一定的被动靶向性，最终影响到药物的疗效和 安全性，而不同企业的制剂难以达到在以上各个方面完全一致，需要进行临床试验或生物等效性研究进一 步证实其疗效和安全性。以上为对丙泊酚及其制剂研发中需要注意问题的几点看法，希望能对本品的研发工作有所参考。脂肪乳注射液用大豆油的精制法 摘 要：目的：去除大豆油所含的胶质、游离脂肪酸、色素、热原、豆腥成分及

32、 高熔点的甘油酯等杂质，使精制大豆油适于制备静脉用脂肪乳注射液。 方法：用 物理化学方法精制，包括脱胶、脱酸、脱色、吸附、脱臭、低温过滤和高温灭菌。 结果：精制大豆油的色泽、酸价、过氧化值、不皂化物及水分含量均低于国外药 典精制大豆油质量标准。结论：精制大豆油制成的脂肪乳注射液经动物及临床试 验均未发现不良反应，用本法精制的大豆油可用于生产静脉用脂肪乳注射液。关键词：大豆油；精制；脂肪乳静脉用脂肪乳注射液是一种非胃肠高能量补给剂，主要成分为精制大豆油。天然大豆油通常含有多种非甘油酯杂质， 其中有些成分对人体有毒， 如棉酚、黄曲霉素等：1：0据报道 , ,使用含有杂质成分的大豆油制成的 脂肪乳注

33、射液可发生人体发热等不良反应，因此，大豆油必须经过精制 除去杂质后才可用来生产脂肪乳注射液。由于脂肪乳注射液系国外引进 药品，国内至今产品尚未问世，也未见其精制工艺报道，且中国药典也 还未收载。为了研制国产脂肪乳注射液，我们参考国外药典精制大豆油 的质量标准和食用油脂加工工艺 口二研究建立了脂肪乳注射液用大豆油 的精制工艺。1大豆油的精制工艺精制工艺流程/砥过独阳时 酸水 小黑,新鲜蒸燔水出 冷大.*2附睨，心拉抨水*止 班海 脱酸5JaQH液水潜新鲜藏J8水zp最域压腑在1 搅抖水让搅抖 1母脱水腕巴活化活性炭 川.活化氧化稻阴0高温高H空出 加热搅拌过涌展的 描柞过滤 睨足水蒸汽黄慵蜜漉火阐A特制大豆油 15irnn精制工艺条件脱胶 冷榨大豆油预热至60C,加入油重量1%勺80嘛酸溶液， 混匀后加入同温油重量5%勺蒸储水，慢速搅拌30min,然后用分液漏斗 分取油层，再用新鲜蒸储水将大豆油洗至蒸储水显中性止。脱酸 大豆油预热至75c加入计算量的NaOHS液，快速搅拌 30min。静置后分取油层，用新鲜蒸储水将大豆油洗至蒸储水显中性止。毛油酸价小于5时用1mol.L-1NaOH液中和，毛油酸价大于5时用2 4mol.L-1NaOH$液中和。NaOHS液用量计算公式如下