化学毒物一般毒性作用(2)

1、关于化学毒物的一般毒性作用 (2)第一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月一般毒性作用（general toxicity）毒性效应一般毒性化学物的理化特性毒性大小和特征在体内的蓄积和耐受特性毒作用的靶点和敏感指标确定阈剂量和阈下剂量急性毒性试验蓄积毒性试验亚急性毒性试验亚慢性毒性试验慢性毒性试验特殊毒性生殖毒性、致突变、致癌和免疫毒性等第二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月第一节 急性毒性作用及其评价一、概念急性毒性：机体一次或24h内多次接触外源化学物后所引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般行为、外观及形态改变，甚至死亡效应。第三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月二、急性

2、毒性试验的目的急性毒性试验是外源化学物毒性评价的第一步。1. 确定化学物的LD50 或LC50 、毒效应特征以及剂量-反应关系。2. 为后续毒性试验染毒剂量的设计和观察指标的选择提供依据，为毒作用机制研究提供线索。第四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月三、急性毒性试验的设计（一）实验动物的选择（二）各组剂量值与组数的确定（三）各组动物数及实验动物分组（四）实验动物的喂养（五）实验动物的染毒方法（六）试验周期（七）毒性观察第五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（一）实验动物的选择基本要求：动物对化学物的毒性反应与人基本一致；操作方便、易于饲养管理、易于获得且价格较低。此外，应选用

3、纯品系的初成年动物，雌雄各半；要求选用两种或两种以上的实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。第六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月品系指用计划交配的方法获得的起源于共同祖先的一群动物。同一品系的动物具有共同的遗传来源、相似的外貌特征、独特的生物学特性及稳定的遗传性能。第七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（一）实验动物的选择啮齿类：大鼠、小鼠、兔子；非啮齿类：猫、狗、猪、猴等。第八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（二）各组剂量值与组数的确定研究受试物急性毒性先测其LD50寻找参考物质以LD50（参）为预期毒性中值化学结构与理化性质以4或1.6为剂量比值进行分组和预

4、实验 确定大致致死剂量范围正式试验的组数n与组距i 进行正式急性试验。 i=(logLD90logLD10)/（n 1）或 i= (logLD100logLD0) （n 1）第九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（三）各组动物数及实验动物分组每组动物数：小鼠10只，大鼠68只，家兔46只；每组动物一般雌雄各半；采用随机方法将动物分配于各组。第十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（四）实验动物的饲养温度：223；湿度：30%70%；无对流风；笼养数适宜；人工昼夜；常规饲料、自由饮水。第十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（五）实验动物染毒方法 灌胃； 掺入饲料法； 吞咽

5、胶囊。（六）试验周期一般为2周。第十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（七）毒性观察1. 中毒症状；2. 体重；3. 其他生理、生化指标测定；4. 死亡情况及LD50或LC50计算；5. 病理解剖学和组织病理学检查。第十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月LD50的计算：LD50及其95%可信限的计算方法有：霍恩氏（Horn）法、简化寇氏（Karber）法、直接回归法等。1. 霍恩氏法：限定使用4个剂量组，组距 i 固定，每组动物数相等（4只系列或5只系列），根据动物的死亡情况直接查表求出LD50及其95%可信限。2. 简化寇氏法： LD50 = lg-1 Xm i (p 0

6、.5) Sx50 = i （pq/n） LD50的95%可信限 = lg-1（lgLD501.96 Sx50 ） i 组距；Xm 最大剂量对数；p 各剂量组死亡率；q 各剂量组存活率；p 各剂量组死亡率之和；n 各组动物数； Sx50 lgLD50的标准误。第十四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月四、急性毒性的评价主要参数：LD50或LC50；其他参数： Zac、剂量-反应关系曲线的斜率或LD84 / LD16；中毒症状。第十五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月我国食品急性毒性分级标准(1994)急性毒性分级大鼠经口LD50/（mg kg-1）大致相当于70kg体重人的致死剂量

7、 6级，极毒 1 稍尝， 15 000 1 050g第十六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月一些化学品的急性毒性/LD50化学品动物染毒途径LD50/（mg kg-1） 乙醇小鼠经口10 000 氯化钠小鼠腹腔4 000 苯巴比妥钠大鼠经口250 DDT大鼠经口100 烟碱大鼠静脉1 河豚毒素大鼠静脉0.1 TCDD豚鼠静脉0.001 肉毒杆菌毒素大鼠静脉0.000 01第十七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月第二节 蓄积毒性作用及其评价一、基本概念如果一种外源化学物反复多次进入机体而其前次进入剂量尚未完全消除，则该化学物在体内的总量将不断增加并贮留，此现象称为化学物的蓄积作用

8、。化学物的这种性质称为蓄积性。物质容易蓄积的组织部位称为贮存库。第十八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月“蓄积”的含义：“物质”的蓄积；“功能”的蓄积。第十九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月蓄积作用的意义：蓄积作用是外源化学物引起慢性中毒的物质基础，也是制定食品卫生标准时选择安全系数的一个依据。第二十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月蓄积性的决定因素：进入机体的速度从机体消除的速度第二十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月二、蓄积毒性试验方法及其评价蓄积系数法；生物半减期法；蓄积率测定法；第二十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（一）蓄积系数法 蓄积

9、系数 K = ED50（n）ED50 （1）LD50 （n）LD50 （1）或 n 多次接触受试物时产生预期效应的染毒剂量之总和； 1 一次接触受试物产生相同效应的剂量； ED effective dose； LD lethal dose。第二十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月蓄积系数分级标准蓄积系数 K蓄积毒性分级t1/2，则在体内蓄积的可能性小；时间间隔杂交群封闭群。小资料第四十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（二）剂量选择与分组最高剂量组：亚慢性阈剂量的1/51/2；轻微毒效应剂量组：亚慢性阈剂量的1/201/10；预计阈剂量组：亚慢性阈剂量的1/501/20；预计

10、最大无作用剂量组：亚慢性阈剂量的1/100或NOAEL的1/10或人群实际最大摄入量的1050倍；对照组。一般每组动物大鼠4060只；第四十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（三）染毒途径一般采用喂饲法。（四）试验周期一般12年；若慢性试验与致癌试验结合进行，应终身染毒。第四十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月（五）毒性观察注意事项试验前应检查并剔除特殊个体；指标观察应与对照组同步；检查方法需准确可靠；须定期动态观察；详尽检查与保护动物兼顾。第四十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月四、亚慢性、慢性毒作用评价（一）亚慢性毒作用评价：亚慢性毒效应资料分析敏感指标或特异指标毒效应性质亚慢性LOAEL和NOAEL为中毒早期诊断和接触人群的生物学检测提供依据100倍，放弃使用；100300倍，进行慢性试验；300倍，可考虑用于食品。NOAEL第四十四张，PPT共四十六页，创作于2022年