药物化学03解热镇痛抗炎药

1、 定义定义 是一类具有解热、镇痛作用的药是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDsNSAIDs。（non-steroidal anti-inflammatory drugsnon-steroidal anti-inflammatory drugs）解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药头痛头痛 关节痛关节痛 牙痛牙痛神经痛神经痛 肌肉痛肌肉痛常见的解热镇痛抗炎药常见的解热镇痛抗炎药发热原理发热原理q正常体温3637q生理变异 24小时波动1v体温调节中枢受致热原作体温调节中枢

2、受致热原作用，或体温调节中枢功能用，或体温调节中枢功能紊乱，使产热增多，散热紊乱，使产热增多，散热减少，体温升高超过正常减少，体温升高超过正常范围，称为范围，称为发热发热。( (一）解热作用一）解热作用解热镇痛药的解热机制解热镇痛药的解热机制 解解 热热 作作 用用 v人体的温度靠下丘脑的体温调节中枢控制。人体的温度靠下丘脑的体温调节中枢控制。v人体发热是由于内热源激活下丘脑前列腺素合成人体发热是由于内热源激活下丘脑前列腺素合成酶，使前列腺素合成和释放增加，而前列腺素酶，使前列腺素合成和释放增加，而前列腺素E E为极强的致热物质。为极强的致热物质。v本类药物通过抑制中枢前列腺素的合成并增强散本

3、类药物通过抑制中枢前列腺素的合成并增强散热过程，从而产生解热作用。热过程，从而产生解热作用。( (二）镇痛作用二）镇痛作用【特点】【特点】 1. 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。 2. 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。性和成瘾性。 3. 3.作用机理：抑制炎症部位作用机理：抑制炎症部位PGPG合成。合成。解热镇痛药的镇痛机制解热镇痛药的镇痛机制 镇痛作用镇痛作用v机体局部损伤或炎症时，局部产生和释放某些化学机体局部损伤或炎症时，局部产生和释放某些化学致

4、痛物质如缓激肽、致痛物质如缓激肽、5-5-羟色胺、组胺等，刺激痛觉羟色胺、组胺等，刺激痛觉感受器引起疼痛。感受器引起疼痛。v前列腺素本身致痛作用较弱，但它具有痛觉增敏作前列腺素本身致痛作用较弱，但它具有痛觉增敏作用，可大大增强机体对上述致痛物质的敏感性，降用，可大大增强机体对上述致痛物质的敏感性，降低痛阈。低痛阈。v解热镇痛抗炎药通过抑制外周的前列腺素合成，降解热镇痛抗炎药通过抑制外周的前列腺素合成，降低感受器的兴奋性，并同时抑制缓激肽的合成，从低感受器的兴奋性，并同时抑制缓激肽的合成，从而产生镇痛效果。而产生镇痛效果。.v本类药物除本类药物除对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚外外, ,都具有抗炎风湿作

5、都具有抗炎风湿作用用, ,可用于风湿关节炎和类风湿关节炎等的治疗。可用于风湿关节炎和类风湿关节炎等的治疗。v【机理机理】抑制抑制PGPG的合成。的合成。( (三）抗炎抗风湿作用三）抗炎抗风湿作用v 机体抗炎过程中，组织会产生许多致炎物质如组胺、机体抗炎过程中，组织会产生许多致炎物质如组胺、5-5-羟羟色胺、缓激肽、溶酶体、以及前列腺素等。色胺、缓激肽、溶酶体、以及前列腺素等。v 前列腺素是重要的致炎物质，具用扩张血管、增强毛细血前列腺素是重要的致炎物质，具用扩张血管、增强毛细血管通透性及痛觉致敏作用，致使炎症局部出现红、肿、热、管通透性及痛觉致敏作用，致使炎症局部出现红、肿、热、痛等一系列反应

6、。痛等一系列反应。解热镇痛药的抗炎机制解热镇痛药的抗炎机制 解热镇痛抗炎药通过抑制环氧化酶，解热镇痛抗炎药通过抑制环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成，发挥抗炎、解阻断前列腺素的生物合成，发挥抗炎、解热镇痛作用。热镇痛作用。结构分类结构分类 v水杨酸类（阿司匹林水杨酸类（阿司匹林*）v苯胺类（对乙酰氨基酚苯胺类（对乙酰氨基酚*）v吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）v芳基烷酸类（布洛芬）芳基烷酸类（布洛芬） 发现都较早 临床上应用的时间较久一、水杨酸类一、水杨酸类 【内容介绍内容介绍】v水杨酸类药物的发现水杨酸类药物的发现v典型药物典型药物Aspirinv其他衍生物用药其他衍生物用药v2300多年

7、前，西方医学的奠基人，希腊生理和多年前，西方医学的奠基人，希腊生理和医学家希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮医学家希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成分。具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成分。v1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质。有一种叫水杨甙的物质。v在在1838年年Salicylic Acid首次从植物提取出来。首次从植物提取出来。v1860年年Kolbe合成纯水杨酸，它具有退热止痛作合成纯水杨酸，它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。 v

8、开辟一一条工生生的的道开辟一一条工生生的的道v不久不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用的衍生物在临床上使用v1875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用v1886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床v1897年，德国化学家霍夫曼将纯水杨酸制成年，德国化学家霍夫曼将纯水杨酸制成乙乙酰水杨酸酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。，这即是沿用至今的阿斯匹林。v1899年，德国化学家拜尔创立辟以条工方法制年，德国化学家拜尔创立辟以条工方法制造阿斯匹林的条艺，大量生生阿斯匹林，畅销全造阿斯匹林的条艺，大量生生阿斯匹林，畅销全球。球。vAspirinv乙酰水杨酸乙酰水

9、杨酸v2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸v(2-Acetoxybenzoic acid)结构和名称结构和名称理化性质理化性质临床用途临床用途稳定性稳定性合成合成结构和名称结构和名称理化性质理化性质阿司匹林阿司匹林白色结晶或结晶性粉末；白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微无臭或微带醋酸臭，味微酸；酸；易溶于乙醇，溶于乙醚或易溶于乙醇，溶于乙醚或氯仿，微溶于水或无水乙氯仿，微溶于水或无水乙醚。醚。临床用途临床用途稳定性稳定性合成合成结构和名称结构和名称理化性质理化性质稳定性稳定性临床用途临床用途合成合成阿司匹林阿司匹林酯键水解，在潮湿空气，碱液中易水解酯键水解，在潮湿空气，碱液中易水解结构和

10、名称结构和名称理化性质理化性质稳定性稳定性在空气中氧化变色，制剂中需加稳定剂在空气中氧化变色，制剂中需加稳定剂临床用途临床用途合成合成阿司匹林阿司匹林COOHOHCOOHOHHOOOOCOOH(黄色）COOHOHHO+OOCOOHOOCOOHCOOHO（兰至黑色）结构和名称结构和名称理化性质理化性质稳定性稳定性临床用途临床用途 百年来的临床应用，证明为有效百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等慢性风湿痛及类风湿痛等合成合成阿司匹林阿司匹林结构和名

11、称结构和名称理化性质理化性质稳定性稳定性临床用途临床用途合成合成阿司匹林阿司匹林制备方法：以水杨酸为原料，醋酸为溶剂，乙酸酐为制备方法：以水杨酸为原料，醋酸为溶剂，乙酸酐为酰化剂，进行乙酰化反应，作用完毕，缓慢冷却析出酰化剂，进行乙酰化反应，作用完毕，缓慢冷却析出阿司匹林结晶阿司匹林结晶。过敏性杂质过敏性杂质 v合成中可能有乙酰水杨酸酐副生物生成合成中可能有乙酰水杨酸酐副生物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响预防心脑血管疾病：心肌梗死和脑血栓发病率预防心脑血管疾病：心肌梗死和脑血栓发病率50%防治老年中风和痴呆：知觉可恢复防治老年中风和痴呆：知觉可恢复17-20

12、%，发病率，发病率30%预防结（直）肠癌：临床试验证明患病风险预防结（直）肠癌：临床试验证明患病风险40%对肺癌的治疗对肺癌的治疗抗衰老作用抗衰老作用老药新用途老药新用途对糖尿病的防治对糖尿病的防治增强机体免疫力增强机体免疫力 Aspirin衍生物衍生物 副作用小，副作用小，适合老人和适合老人和 儿童。儿童。吸收良好，水吸收良好，水溶性大，可制溶性大，可制成注射剂。成注射剂。对胃无刺激对胃无刺激二、苯胺类二、苯胺类 v在在1886年发现年发现乙酰苯胺乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称退热冰在临床上使用。具很强的解热镇痛作用，称退热冰在临床上使用。 其毒性太大v可可导出出黄可可导出出黄 在临床上

13、已不用发现发现- -乙酰苯胺乙酰苯胺v随后发现随后发现对氨基酚对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低。强而毒性降低。v在在1887年合成非那西丁（年合成非那西丁（Phenacetin） 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著发现发现- -非那西丁非那西丁v70年代发现对肾年代发现对肾有持续性的毒性有持续性的毒性被停用。被停用。v高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症v1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药v良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛及神经痛等v毒性低于毒性低于Phenacetin。发现发现- -对乙酰氨基酚对乙酰氨

14、基酚v在非那西丁被撤消后，在非那西丁被撤消后，成为主要用药。成为主要用药。非那西丁的非那西丁的代谢产物。代谢产物。NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OH对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚HONHCH3O又名又名 扑热息痛扑热息痛复方感冒制剂中的常用成分复方感冒制剂中的常用成分白色结晶或结晶性粉末；白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。无臭，味微苦。易溶于热水或乙醇，溶于易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。丙酮，略溶于水。熔点熔点168172。 理理 化化 性性 质质稳稳 定定 性性合合 成成临临 床床 用用 途途扑扑热热息息痛痛水溶液中的稳定性与溶水溶液中的稳定性与溶液的液的pHpH值有关。值有关。

15、本品在空气中稳定本品在空气中稳定理理 化化 性性 质质稳稳 定定 性性合合 成成临临 床床 用用 途途扑扑热热息息痛痛理理 化化 性性 质质合合 成成水解产物对氨基酚发水解产物对氨基酚发生氧化降解，生成醌亚胺生氧化降解，生成醌亚胺类化合物。类化合物。理理 化化 性性 质质稳稳 定定 性性合合 成成临临 床床 用用 途途扑扑热热息息痛痛理理 化化 性性 质质合合 成成出色出色红色红色黑色黑色v思考题：思考题： 分析对乙酰氨基酚的结构，讨论如何对此药分析对乙酰氨基酚的结构，讨论如何对此药物进行化学鉴别？物进行化学鉴别？扑扑热热息息痛痛对硝基酚经还原后，用冰醋酸对硝基酚经还原后，用冰醋酸乙酰化。乙酰

16、化。扑扑热热息息痛痛理理 化化 性性 质质稳稳 定定 性性合合 成成临临 床床 用用 途途理理 化化 性性 质质稳稳 定定 性性主要用于主要用于主要用于主要用于感冒发热及头痛、感冒发热及头痛、偏头痛、神经痛等，偏头痛、神经痛等，无抗炎抗风湿作用。无抗炎抗风湿作用。对胃无刺激。对胃无刺激。理理 化化 性性 质质稳稳 定定 性性合合 成成临临 床床 用用 途途扑扑热热息息痛痛v又名扑炎痛、苯乐来、解热安。又名扑炎痛、苯乐来、解热安。4-4-羟基乙酰苯胺羟基乙酰苯胺的乙酰水杨酸酯的乙酰水杨酸酯v本品为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，使本品为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，使用安全、方便，特别适用

17、于儿童及老年患者服用。用安全、方便，特别适用于儿童及老年患者服用。贝贝 诺诺 酯酯三、吡唑酮类三、吡唑酮类 发现发现 早期发现5-吡唑啉酮结构的药物有明显的解热、镇痛作用，如安替比林，氨基比林，安乃近等。发现发现-安替比林安替比林 v1884年合成安替比林（年合成安替比林（Antipyrine） 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物发现发现-氨基比林氨基比林 v在安替比林分分中引引入甲氨基，合成氨基比在安替比林分分中引引入甲氨基，合成氨基比林林 受吗啡结构中有甲氨基的启发v解热镇痛作用比解热镇痛作用比Antipyrine优优 但作用稍慢淘汰淘汰-氨基比林氨基比林 v曾广用于临

18、床曾广用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似v安替比林和氨基比林都可引起白白细胞减及安替比林和氨基比林都可引起白白细胞减及粒白细缺乏症等粒白细缺乏症等 各国相继淘汰发现发现-安乃近安乃近 v在氨基比林的分分中引引水溶性基基团甲基在氨基比林的分分中引引水溶性基基团甲基磺酸钠，得到安乃近磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热，对顽固性发热有效v毒性较低，但但可引起粒白细缺乏症毒性较低，但但可引起粒白细缺乏症v水溶性大，可以制成注射剂水溶性大，可以制成注射剂发现发现-保泰松保泰松 v1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷入酮结构的保泰松吡唑烷入酮结构的保泰松v作用类似氨基比林作

19、用类似氨基比林v解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强v临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风v毒副作用较大毒副作用较大 胃肠的副作用及过敏反应 对肝脏有不良的影响发现发现-羟布宗羟布宗 v1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小v能烯醇化的-二酮是抗炎必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。 3,5-吡唑烷入酮的构效关系吡唑烷入酮的构效关系NNHROONNROHO4位上的位上的H带来辟药物的酸性带来辟药物的酸性3,5-吡唑烷入酮的构效

20、关系吡唑烷入酮的构效关系v是一大类药物，已上市的药物有数十种v通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类吲哚美辛吲哚美辛布洛芬布洛芬OHOH3CCH3CH3四、芳基烷酸类四、芳基烷酸类v本品为本品为2-(4-异丁基异丁基)丙酸，又名异丁苯丙酸。丙酸，又名异丁苯丙酸。v布洛芬为首先曾广使用的芳基丙酸类药物。布洛芬为首先曾广使用的芳基丙酸类药物。v口服吸收快口服吸收快 ，解热、镇痛和抗炎作用强。，解热、镇痛和抗炎作用强。v不良反应有轻度消化不良和皮疹，胃肠的出血和不良反应有轻度消化不良和皮疹，胃肠的出血和视力模糊减见，一旦出现视力障碍应立即停药。视力模糊减见，一旦出现视力障碍应立即停药。 布布 诺诺 芬芬 药

21、物药物 解解 热热 镇镇 痛痛 抗炎抗风湿抗炎抗风湿阿司匹林阿司匹林 + + + + + +扑热息痛扑热息痛 + + - + + -布洛芬布洛芬 + + + + + +吲哚美辛吲哚美辛 + + + + + +保泰松保泰松 + + + + + +本章小结本章小结v解热镇痛抗炎药的作用机理解热镇痛抗炎药的作用机理v代表药物代表药物 水杨酸类（阿司匹林）水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚）苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近） 芳基烷酸类（布洛芬）芳基烷酸类（布洛芬）课堂练习课堂练习v 选择题选择题1 指出具有下列化学结构的药物是：指出具有下列化学结构的药物是：A阿司匹林阿司匹林 B安乃近安乃近 C吲哚美辛吲哚美辛 D对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 E贝诺酯贝诺酯2 指出下列哪个药物个有酸性，但化学结构中不含有羧基指出下列哪个药物个有酸性，但化学结构中不含有羧基 A乙酰水杨酸乙酰水杨酸 B安乃近安乃近 C布洛芬布洛芬 D吲哚美辛吲哚美辛 E双氯芬酸双氯芬酸 3 下面哪个药物仅具有解热，镇痛作用，不具有消炎抗风湿作用下面哪个药物仅具有解热，镇痛作用，不具有消炎抗风湿作用 A安乃近安乃近 B阿司匹林阿司匹林 C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 D萘普生萘普生