模式识别受体

1、 炎症是由各种因素引起的，如微生物感染、组织损伤和心肌梗死等。炎症五个典型症状：红，肿，热，疼和组织功能的损失。炎症反应是由炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素（IL）1，和IL-6等引发。调节炎症组织的细胞死亡，血管内皮通透性的改变，募集血细胞到炎症组织，诱导急性蛋白的生产。模式识别受体模式识别受体是主要由免疫系统细胞表达的、识别微生物特定分子结构即病原相关分子模式的免疫受体。病原相关分子模式病原相关分子模式一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别。如：LPS、LTA、细菌DNA、病毒RNA/DNA。1.病原相关分子模

2、式以及模式识别受体的定义2.模式识别受体的结构及定位3.模式识别受体的分类及其配体4.模式识别受体的信号转导通路5.模式识别受体的激活与急慢性炎症之间的关系6.模式识别受体的未来TLRTLR受体与它们的配体受体与它们的配体TLRs也可以识别内源性配体，如HMGB1，死的RNA，热休克蛋白等。细胞内模式识别受体-Toll-Toll样受体 (TLR3/7/8/9)(TLR3/7/8/9)（3 3，7,97,9在内质在内质网膜上）网膜上） -NOD -NOD样受体-RIG-1-RIG-1样受体细胞表面模式识别受体 Toll Toll样受体 (TLR 1/2/4/5/6/10)(TLR 1/2/4/5

3、/6/10) TLR2 TLR2主要识别细菌和支原体的脂蛋白。TLR2识别他的配体通过形成含有TLR1和TLR6的异质二聚体。1/2和6/2复合体识别不同的配体。在巨噬细胞和树突状细胞中刺激TLR2配体，如甘油三酯和脂蛋白，能诱导各种促炎细胞因子的产生（I型干扰素除外）。 TLR2在病毒感染的单核细胞中能诱导I型干扰素的产生，表明TLR2对不同配体的细胞反应的不同取决于细胞类型。 配体：脂蛋白 配体来源：革兰阳性菌，病毒，真菌 定位：细胞表面 TLR10TLR10TLR10与TLR1和TLR6相关，原因是它们的序列相似。TLR10的配体和配体来源尚不明确。 TLR4识别高度保守病原相关分子模式

4、，启动一系列免疫反应，如抵抗病原体感染，增加分泌炎性细胞因子等，引发了一系列针对病原体的特异性免疫反应。现在证明的TLR4配体主要有：革兰氏阴性菌分泌的脂多糖。TLR4介导免疫应答的信号转导途径可以分为两种，一种是通过MyD88依赖性的，另一种不依赖于MyD88 。 TLR5识别细菌鞭毛蛋白。作为对鞭毛蛋白的反应，LPDCs（肠道树突状细胞）诱导B细胞分化为IgA的浆细胞和触发T细胞分化为Th17和Th1细胞。 TLR 11 表达于小鼠，不在人体表达，与人的TLR5有很高的同源性。 配体：鞭毛蛋白 配体来源：细菌 定位：细胞表面TLR5 and TLR11TLR5 and TLR11 TLR3

5、 Toll样受体3(TLR3)作为病毒双链RNA识别受体在机体抗病毒天然免疫中发挥十分重要的作用，激活后诱导炎性因子和细胞因子的表达。TLR3识别配体后通过含TIR结构域的转接蛋白(TRIF)途径活化转录因子NF-B和干扰素调节因子3( IRF3),诱导炎症细胞释放炎症因子并介导炎症反应,同时诱导I型干扰素的释放,介导免疫反应。 配体：双链RNA,人工合成的dsRNA类似物PolyI:C 配体来源：病毒 定位：内质网TLR7/8 老鼠的TLR7以及人的TLR7/TLR8识别病毒的单链RNA（ssRNA） TLR9则主要介导病毒或细菌的未甲基化CpG的DNA。人pDCs(浆细胞样树突状细胞）中大

6、量表达TLR7/9。浆细胞样树突状细胞是树突状细胞的一个重要亚群，因其在病毒刺激下能够产生大量的IFN-，发挥直接的抗病毒活性，pDC在连接固有免疫应答和获得性免疫应答中发挥着重要的作用。 pDC表达Toll样受体和9，并且通过TLR7和TLR9对病毒核酸进行识别，激活下游信号转导通路，进而引起pDC表型及功能的改变，发挥其免疫活性，产生大量的1型干扰素。pDC中的TLR7/9信号转导通路的变化将直接影响pDC的功能。 配体：非甲基化的DNA 配体来源：细菌和病毒 定位;内质网MyD88依赖型信号转导通路TRIF依赖型信号转导通路MyD88 依赖性信号转导途径的基本过程是：配体与其他辅助因子作

7、用下形成配体与辅助因子复合体，与细胞膜上的受体TLR4结合，从而使TLR4胞内段招募特异接头蛋白MyD88,在信号介导分子肿瘤坏死因子相关因子6(TRAF6)的作用下激活IKKs复合体，使NF-B复合体磷酸化释放NF-B入核，诱导下游一系列特异基因的表达MyD88依赖型信号转导通路组成：配体:LPS,Lipoprotein受体:TLR接头蛋白：MyD88（TLR3除外）蛋白激酶：IRAK转录因子：NF-BMyD88 包括DD（N端死亡结构域）和C端TIR两个结构域IRAK4激活IRAK家族其他成员，IRAK1，IRAK2 TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路，该

8、通路起始于TLRs的一段胞内保守序列Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)TIR可激活胞内的信号介质白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK) ，进而激活核因子NF-KB，诱导炎症因子的表达TLRs信号通路上的许多接头蛋白都具有TIR结构域TLR4介导免疫应答的信号转导途径可以分为两种，一种是通过MyD88依赖

9、性的，另一种不依赖于MyD88而是TRIF（激活需要TRAM）配体:LPS,Lipoprotein受体:TLR接头蛋白：TRIF蛋白激酶：TBK转录因子：NF-BMyD88信号转导通路主要存在于TLR3和TLR4通路中，TLR3可以直接连接TRIF，TLR4则通过TRAM作为桥梁连接TRIF。RLR受体分类视黄酸诱导基因蛋白I（retinoic acid-inducible gene I，RIG-IRIG-I）黑色素瘤分化相关基因5（MDA5MDA5）遗传学和生理实验室蛋白2（LGP2LGP2）RLR受体结构:两个N端CARD结构域（capase活化和招募结构域）（LGP2没有此结构域）,中央

10、结构域,C端RD结构域(抑制结构域）。C端结构域参与双链RNA的结合。 LGP2和RIG-I的C-末端结构域有一个RNA结合环。MDA5的 C-末端结构域也有一个大的基本面，但是比较平滑，因此MDA5的RNA结合活性比RIG-I和MDA5低。RLR受体定位：细胞质中配体：病毒识别双链RNA 可以被RIG-I识别的病毒主要有副黏病毒科，如新城疫病毒、仙台病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒。 MDA5主要识别小RNA病毒科如EMCV；以及冠状病毒，如鼠肝炎病毒。RIG-I和MDA5还都可以识别登革热病毒、新尼罗河病毒以及呼肠孤病毒 。 RIG-I识别小于1kb的双链RNA以及5端带有三磷酸基团的RNA

11、（包括单链和双链RNA）。 含有5端三磷酸的双链RNA被RIG-I识别后可以显著促进I型干扰素的产生。化学合成的单链RNA不能被RIG-I识别，所以RIG-I的激活需要双链RNA. 5端三磷酸尾巴并不是RIG-I识别的必要条件。MDA5主要识别大于2kb的双链RNA比如poly(I:C)。模式识别受体中的RIG-I样受体是细胞质中一类RNA解旋酶，它们可以结合病原相关分子模式识别非自身的病毒RNA。被感染的细胞中，这种相互作用可以通过触发RLRs以及下游信号分子的活化，最终导致I型干扰素的产生和炎性因子的产生，细胞做出抗病毒免疫应答。RLRsRLRs的信号转导的信号转导RIG-I可以被E3泛素

12、化酶调节，TRIM25（tripartite motif containing 25）作为一个泛素连接酶可以与RIG-I结合，对其CARD结构域的K172赖氨酸残基进行K63连接的泛素化修饰，促进RIG-I与MAVS的结合和信号通路的活化。LGP2在MDA5和RIG-I的病毒识别过程中起着正向调控作用细胞质DNA的识别对DNA病毒感染后1型干扰素的产生非常重要。外源的和内源的DNA可以通过胞内的DNA感受器来启动免疫应答。聚合酶3对IFN-的产生非常重要。胞质中的DNA首先在RNA聚合酶3的作用下, 通过RIGI途径来启动免疫应答。RNA聚合酶还可以介导启动子非依赖的Poly(dA：dT)的转

13、录。研究表明RNA聚合酶3是胞质dsDNA识别受体HMGB具有与DNA结合的能力，DAI能够感知胞质DNA并能够调节I型干扰素的应答宿主抗宿主抗DNADNA病毒信号通路中，病毒信号通路中，STINGSTING引起下游引起下游TBK1TBK1激活激活DNA受体识别DNA后，将信号传递到内质网上一个节点分子STING NOD2蛋白由3个不同的功能结构域组成:N端2个胱天蛋白酶募集区域（CARD）能够募集下游效应信号分子，中央的核苷酸结合区（NOD）和C端富含亮氨酸的重复序列。 NOD2定位于胞浆，通过C端LRR域识别MDP配体参与胞内菌的识别并诱导炎症反应 NOD2信号通路的正调控：NOD2信号途

14、径的下游效应分子NF-B对其具有正调控作用 NOD2信号通路的负调控： NOD2的下游效应分子，可负向调控NOD2依赖的IL的分泌 正常生理状态下，机体存在着多种PRRsRs的调控机制，以维持免疫反应的平衡；机体既能适度活化TLRTLR信号通路清除病原体，又防止TLRTLR信号过度活化，以免发生过强的免疫反应，造成内毒素休克和自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮）等。 免疫细胞存在多层次的针对不同靶点的负向调控因子，可对TLRTLR信号转导的的开启和传导起到调控作用。 （TLR7和TLR9参与自身免疫反应） 自体核酸与HMGB1、RNP、抗菌肽和抗体的核酸-蛋白质复合物促进TLR7和TLR9诱导I型

15、干扰素的产生。通过这些受体的免疫复合物的识别导致自身反应性B细胞的激活以及I型干扰素的生产，从而加剧了自身免疫性疾病的原因。综合这些数据表明，核酸与TLRs作用引起的反应是由内源性蛋白引起。PRRs的正反馈机制参与I型干扰素和细胞因子的产生，与自身免疫性疾病的发作有关。 PPRs参与各种炎症反应和自身免疫疾病。TLR信号通路激活后导致急性炎症发生。 NOD2在肠道免疫中具有重要作用，其基因突变会引起克隆氏病,这些突变会干扰NOD2识别配体的能力。（自噬相关基因ATG16L1基因突变也牵连的敏感性克罗恩病。）A20蛋白负调控TLR2和NOD1/NOD2下游NF-B的活性，缺少A20蛋白，小鼠会发生多种器官免疫紊乱导致死亡。TLR的另一种负调控因子是TANK，在TLR信号通路中起着非常重要的作用。