抗氧化再生网络体系及关键元素在延缓皮肤衰老产品设计和研制中的

1、抗氧化再生网络体系及关键元素在延缓皮肤衰老产品设计和研制中的应用    皮肤衰老与内源性和外源性导致的自由基生成增加和氧化作用增强密切相关。自由基作为“衰老因子”和机体生化反应产生的一类性质活泼、有极强氧化能力的化学物质及其中间产物，通过链式氧化反应攻击生物大分子、破坏基因序列及DNA和RNA结构，损伤组织、细胞和胞内物及膜蛋白、生物酶,干扰细胞信号传导，加快细胞凋亡，最终导致生物体衰老和死亡，也加速、加重皮肤老化外貌出现，如皮肤弹性下降，胶原蛋白变性，面部皱纹、松弛和老年斑(脂褐素沉积)等；而且，长期或频繁辐射及日光中紫外线照射引起的皮肤组织损伤及光老

2、化等，自由基及其诱导的氧化或过氧化链式反应亦是其“罪魁祸首”之一。因此，如何有效延缓皮肤老化、减轻皮肤光照性损伤等一直倍受抗衰老医学界、生物学界、美容化妆品界的高度重视和关注。特别是，自从Harman博士提出的衰老自由基学说和McCord博士首先发现超氧化物歧化酶(SOD)抗衰老效应并成功提取SOD以来，添加SOD抗氧化剂的皮肤抗衰老美容化妆品研制和应用达到前所未有的高潮。 为了进一步提高预防、减轻、对抗或延缓因自由基引起的皮肤老化，保持皮肤青春和美丽，研究人员还在美容化妆品中添加了与SOD匹配的不同浓度(剂量)和不同种类的自由基清除剂及抗氧化剂，期望含有这些功效成分的美容化妆品能改变皮肤老化

3、的本质和现象，使将老的皮肤得以延缓衰老、永葆青春；使未老先衰的皮肤得以控制、再现美丽青春；使已老的皮肤得以逆转、回复年轻漂亮的容颜。因此，抗氧化剂作为主要功效成分的皮肤抗衰老美容化妆品，一度成为人类抗皮肤衰老的福音和希望，并越来越受到广大消费者的喜爱和青睐。 的确，采用一些有效方式及时抑制皮肤组织自由基及其代谢产物积累，控制或阻断自由基链反应产生的氧化损伤放大而导致的皮肤衰老不失为切实可行的措施，而大量研究证明采用某些抗氧化剂制备的美容化妆品，对面部美容和延缓皮肤衰老确有积极作用和应用价值。然而，自由基作为强氧化因子引起皮肤老化和损容性色素沉着的机制错综复杂，而且，自由基清除剂或抗氧化剂的种类

4、繁多、作用途径和疗效机制各不相同，特别是其理化特性及稳定性、溶解性、透皮吸收性及相互之间复配增效的合理性等都存在较强的科学性。为此，美国学者首先提出了具有高度学术和应用价值的“国际抗氧化网络理论”。 一、国际抗氧化网络技术形成前的理论基础 很长时间，人们只重视抗氧化剂分子所发挥的独立作用，而自由基可导致氧化或过氧化的连锁反应过程却通常被疏忽，如超氧自由基(?-2)可被SOD催化形成过氧化氢(H2O2)和水，但此时如无过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)或谷胱甘肽(GSH)等继续将其分解，则H2O2因其O-O键能较小易均裂反应形成生物毒性作用更强的羟基自由基(?OH)或H2O2在?-2继

5、续作用下生成?OH；而且，H2O2在一定条件下还能可逆性再生为?-2和?OH，继续发挥自由基的强氧化作用，造成组织和细胞的更大损伤。因此，理论上认为，在使用SOD时最好同时应用CAT或GSH等复配，才可彻底清除其氧化反应或再生链式氧化反应，发挥完全彻底的抗氧化作用。有研究报道，SOD、VE、GSH单独使用虽都能发挥对自由基的清除效果，但将它们联合应用能起到更明显的皮肤抗衰老效果。因为，联合应用不仅能发挥它们各自的优势并起到共济协同效应作用，还能使其相互保护、并促使其进入细胞中，使起效时间更快，作用时间更长、实际效果更好，这就是单一自由基清除剂效果不如复配自由基清除剂效果显著的重要原因之一。有学

6、者发现，VE和-胡萝卜素(-C)间存在协同抗氧化作用或VE和-C互相修复作用，且VE、VC、-C和谷胱甘肽(GSH)等抗氧化剂协同作用能发挥更加显著的生物学效应。由此可见，抗氧化剂单独作用效果常常微不足道、而多种抗氧化剂间的协同效应及相互平衡和修复再生已成为皮肤抗衰老领域应用的新热点和最有前途的研发方向。 二、国际抗氧化网络体系及学术理论的建立 自然界的抗氧化剂达数百种之多，不同的抗氧化剂具有各自不同的理化性质和作用特点。如背离科学合理和规范化使用原则，非但起不到其应有的生物学作用和实际应用效果，甚至还可能适得其反。如低剂量VC使用，不仅很难达到抗氧化作用，甚至还可能出现氧化反应促进或加剧。因

7、有铁离子存在时，VC和铁离子会产生毒性作用和致衰老作用更强的羟自由基，进一步加速皮肤老化和自由基氧化损伤；VE虽是一种很好的抗氧化剂，但过长时间和过剂量使用，也可不同程度影响体内抗氧化的自主平衡。有学者指出，如抗氧化剂在美容化妆品中随意性及盲目性应用，不仅会成为影响和制约其功效发挥的重要问题，且也无形之中也会成为干扰和阻碍抗氧化剂生物学效应的作用障碍和技术瓶颈，甚至还可逐步成为抗氧化剂泛用或滥用的致命症结。 为此，国际自由基学会主席Lest Paker博士等根据自由基链反应原理及自由基清除剂的抗氧化作用机制，提出了抗氧化网络体系及其学术理论。该理论有两个最具代表性学说:一是抗氧化循环体系或抗氧

8、化剂再生网络;二是抗氧化剂复合链或抗氧化剂复合链反应。在此抗氧化体系或抗氧化剂网络中，他明确将辅酶Q10(CoQ10)、-硫辛酸(LP)、维生素C(VC)、维生素E(VE)、谷胱甘肽(GSH)作为抗氧化网络理论的核心和本质及抗氧化体系关键元素的依据是:机体不能产生VC和VE，必须从食物中获得。机体虽可自行产生GSH、LP和CoQ10，但它们在体内水平随着年龄增长而明显下降。这5种抗氧化剂具有广谱、高效的自由基清除能力，且相互之间可以相互补充、协同增效。这些抗氧化网络制剂各有其不同于其它抗氧化剂的独特生物学效应和生物利用度及其高效作用。体内这五种抗氧化网络制剂之间存在相互作用，且能相互还原和不断

9、再生为各自的分子原型，使彼此进入良性循环，形成了相互连接的抗氧化网络，极大地增强了抗氧化剂的功能，这个网络在生物体系中是抵御自由基介导毒性损伤的主要防线，最终在延缓衰老和提高机体抗病能力的过程中发挥着特殊效用。 可以说，抗氧化剂网络是延缓皮肤老化和美容的关键元素和重要体系，它们联合作用不仅可显著提高彼此间的生物活性和协同效应，还能维持机体抗氧化平衡，保持年轻机体应有的健康状况和青春活力.比如，VE和VC可直接和自由基发生反应(见反应式1、2)，也可与其它抗氧化剂发生反应(见反应式3、4)。在抗氧化剂网络反应过程中，VE清除自由基后变成活性较弱自由基VE自由基；VC消灭了自由基后变成活性较弱的自

10、由基VC自由基。无论VC自由基或是VE 自由基均可被GSH或CoQ10或LP供氢作用循环再生(见反应式5-11)，从而使其连续不断地发挥抗氧化作用。LP还原形式DHLA是保持细胞内高浓度抗氧化剂的还原形式的原动力，是体内卓越的代谢性抗氧化剂。强化抗氧化剂复合链的作用，就是不断提高机体内抗氧化剂间的共济协同和联合增效作用。当然，介质微环境及抗氧化剂结构变化对抗氧化剂功效有较大的影响。 尽管用一种抗氧化剂就可减轻或阻止自由基氧化损伤，但抗氧化剂网络间的平衡及抗氧化剂网络与其它不同抗氧化剂间的协同也至关重要。因协同作用不仅可补偿某种抗氧化剂缺乏造成的损害，且协同抗氧化效力远大于单独使用所产生效力的叠

11、加。恢复完整抗氧化剂网络或强化抗氧化剂复合链，保持完整和协调的抗氧化剂网络体系，并且在应用中充分发挥其相互协同和联合增效的生物学作用，将对提高人类生命质量、健康长寿及对抗衰老具有深远的影响，而且，对于延缓皮肤、美容保健、美白嫩肤、防治多种皮肤色斑具有积极作用。      三、抗氧化网络体系及理论在皮肤抗老化化妆品中的应用： 抗氧化链反应和抗氧化网络技术已成为目前国际上十分流行和创新的抗氧化、抗衰老现代模式。按照这种抗氧化网络体系和技术模式，人们可以设计和研制出各种不同类型(剂型)的皮肤抗衰老美容化妆品或相同类型而不同剂型的皮肤抗衰老化妆品制剂，其中抗氧化

12、网络体系中五种抗氧化剂制剂与其它功效成分联合应用定会发挥积极作用和互补优势，使皮肤抗衰老表现出更加明显的特色和效果。 1 抗氧化网络制剂与相关自由基清除剂联合应用 如将SOD(F-SOD、PEG-SOD、L-SOD、AC-SOD、HB-SOD、r-h-SOD、SOD-CCE中的任何一种)与抗氧化网络体系联合组方，可制成各种不同类型的皮肤抗衰老制剂(如纳米乳、精华素、洗面奶、面膜、凝胶、乳液、膏霜剂等)，用于因自由基及其衍生物氧化或过氧化损伤所导致的皮肤衰老，其应用效果定较使用单一抗氧化剂更加明显。预测其最显著的作用是它们能有效抑制致老因子自由基导致的皮肤皱纹和老年斑(脂褐素)，预防皮肤自由基产

13、增多，清除自由基的能力不足，导致过多的自由基对皮肤的细胞和组织进行过氧化损伤，使弹性纤维断裂、胶原蛋白变性，细胞破坏、皮肤逐渐萎缩、松弛、出现程度不同的皱纹或皱襞；在预防老年斑，减轻皱纹，恢复皮肤光泽度，提高皮肤弹性，改善皮肤质量，延缓皮肤老化方面表现出比较好的效果。 2 抗氧化网络制剂与某些天然植物提取剂联合应用 如分别将红景天素、人参皂甙、丹参酮、积雪草苷、大豆异黄酮、白藜芦醇等天然植物或草药提取剂与抗氧化网络体系联合组方，可制成各种不同类型的高效皮肤防衰老和抗衰老制剂（如纳米乳、精华素、洗面奶、面膜、凝胶、乳液、膏霜剂等），不仅可用于对自由基及其衍生物引起的氧化或过氧化损伤所导致皮肤衰老

14、的防护效果，而且还能发挥天然植物或草药中生物活性成分对皮肤自然衰老引起的皮肤干燥、皱纹或粗糙的疗效，并对促进表皮细胞的更新换代及改善皮肤质量、恢复皮肤弹性和光泽度等方面也有积极作用。如分别将阿魏酸、甘草黄酮、光甘草定、绿茶多酚、碧萝芷、原花青素或花青素等天然植物或草药提取剂与抗氧化网络体系联合组方配制成各种不同类型的制剂，坚持科学合理应用不仅具有良好的皮肤抗衰老作用，而且还有抑制皮肤色素沉着，增加皮肤白嫩，减轻老年斑形成的作用。 3 抗氧化网络制剂与一些细胞生长因子联合应用 如分别将与皮肤组织及其附属器官代谢有关的促细胞生长因子，如表皮细胞因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、胰岛素样因子

15、(IGF)、血小板衍生因子(PDGF)、转化因子(TGF)等与抗氧化网络体系联合组方、匹配设计和制备成各种不同类型的皮肤抗衰老制剂，不仅可直接用于皮肤抗氧化和抗衰老，而且还能发挥参与细胞生长因子共同的生物学作用，加快促进各自靶细胞的增殖分化和相应基因蛋白的合成分泌等生物效应。特别是应用这五种抗氧化网络制剂与细胞因子各自的作用特点和优势，对抑制皮肤老化进程，改善皮肤老化症状，减轻皮肤皱纹具有积极作用和意义。其机理是通过这些细胞因子作用皮肤生发层细胞，增加细胞的有丝分裂和增殖及产物表达、调节平滑肌功能、增加皮肤血管供应和胶原蛋白合成分泌与胶原纤维重排和重塑而使变薄的皮肤逐渐恢复，从而不必通过整形术

16、使皮肤老化减轻；加上抗氧化剂网络制剂的协同及调节细胞内抗氧化体系平衡等生物学作用，使其抗衰老效果更佳。此外，还可应用此抗氧化网络制剂与一些类细胞生长因子提取液（如含有某些细胞生长因子的人和动物胎盘冷提液等）配合，可较长时间维持或提高延缓皮肤老化的效果。当然，人体皮肤老化被细胞生长因子和网络自由基清除剂或网络抗氧化剂延缓的最终效果，还其作用方式及选用最佳复配成分和相关载体有关。 4 抗氧化网络制剂与非合成的天然激素的联合应用 皮肤衰老与雌激素分泌异常及下丘脑卵巢垂体代谢紊乱密切相关。国外报道，未用雌激素的绝经期女性腿部胶原含量每年下降2%，如每半年使用植入片(雌二醇50ml加睾酮100ml)连续

17、210年，可阻止腿部胶原含量下降。如对子宫和卵巢切除者使用雌二醇(E2)，可使皮肤胶原含量增加，且皮肤老化现象改善。国外还有学者从外用雌激素治疗外阴、阴道萎缩的良好疗效中受到启发，用一定浓度E2和E3治疗更年期妇女皮肤老化，坚持外用半年后发现面颈部皮肤老化现象有明显改善，皮肤滋润光泽，弹性增加，毛孔变小，皮肤皱褶明显变轻，且皮肤活检发现胶原明显增加，这可能与其刺激真皮组织产生酸性粘多糖和透明质酸，加上表皮组织增厚，使保水性能更好从而改善皮肤弹性，减少皮肤皱纹，达到延缓皮肤老化和健美皮肤有关。还有报道，体内雌激素具有一定抗氧化活性，这与其结构中的酚羟基有关。在应用雌激素后，雌激素氧化生成的无激素

18、活性的儿茶酚雌激素能进一步被氧化生成相应的醌。而在儿茶酚雌激素和相应的醌之间极易形成氧化还原环，使单电子还原氧生成?-2，并由此形成H2O2和?OH。因此，将抗氧化网络制剂与某些非合成天然激素联合应用，可达到皮肤抗氧化和抗衰老的双重效果。为尽可能避免直接、大剂量、长时间使用雌激素所带来的弊端，也可利用中药胎盘或含有天然雌激素提取液合并具有雌激素样作用的大豆异黄酮与抗氧化网络制剂合用，可能相对安全并具有更加明显的皮肤抗衰老效果。当然，长期外用雌激素及使用浓度和量效关系，特别是应用后副作用还有待于进一步研究和评价。 5 抗氧化网络制剂与某些皮肤保湿剂联合应用 良好的皮肤保湿剂不仅能在皮肤表面形成具

19、有封闭性油脂的连续膜以软化无弹性的表皮角质层，使其从基底层获得充足的水分子并发生水合作用，且防止水份散失，从而防止皮肤的干燥和皱纹的产生或使已形成的皱纹大为改观，而且，还能利用某些保湿剂本身具有的营养作用，使皮肤组织得到所需要的营养。如透明质酸(HA)及其前身物(Precursors)透明质胺，前者分子量较大主要成膜于皮肤表面，起到较强的保湿和润滑作用；后者分子量较小可渗入真表层，轻微扩张毛细血管，增加血液循环，改善中间代谢，促进皮肤营养的供给和废物的排泄。还有某些营养保湿剂(如三甲基甘氨酸和木瓜蛋白酶水解清蛋白能得到的单组分或混合物等)既能被皮肤部分吸收，在真皮内参与酸性粘多糖及透明质酸的自

20、身合成，使真皮内水化程度提高，改善皮肤营养状况，使皮肤变得更充实而富有弹性，还能在皮肤表面时形成一层粘弹性水化膜，使皮肤表面光滑、湿润、柔嫩，延缓或防止皮肤老化，抗皱等防衰美容作用。此外，还有许多诸如弹性蛋白酶、胶原蛋白水解液、硫酸软骨素、皮肤素、沙棘油、吡咯烷酮、赖氨酸、甲壳素衍生物等或从担子菌培养产物及其提取物中发现的成分也能增强皮肤层的保水性，使皮肤湿润光滑、细腻柔嫩，对延缓皮肤老化也起到了积极作用。但皮肤的保湿剂本身只能改善皮肤表面的含水性能和水化能力等保湿作用，如与上述五种抗氧化网络制剂联合应用，除具有营养保湿作用外，还有防御氧化或过氧化导致皮肤细胞损伤和破坏，改善皮肤和组织代谢，增

21、强皮肤细胞活力，延缓皮肤衰老作用。 6 抗氧化网络制剂与某些皮肤营养剂联合应用 延缓真皮层的老化，除了调节内源性因素外，提高对皮肤的营养供给十分重要。如将皮肤营养物质(如蛋白质水解液及氨基酸、维生素、微量元素、磷脂等)与抗氧化网络制剂结合应用，其皮肤抗衰老效果将会明显提高。特别是磷脂类物(如卵磷脂、胶磷脂、神经磷脂、大豆磷脂等)作为生物膜双层脂质结构的主要成分，在维护皮肤正常功能、细胞代谢和细胞渗透调整中起着重要作用，且与皮肤相容性好、渗透性强易被皮肤吸收，具有使人体细胞活力增加的特性，还具有保湿养肤及延缓皮肤老化的双重功效。如将5种网络抗氧化剂与复合型营养霜磷脂配合灵芝提取液，蜂蜜、鱼肝油等

22、营养成分，能使粗糙、萎缩的皮肤柔和、舒展、丰润。如将5种网络抗氧化剂用具有类似生物膜结构的脂质体包裹，则脂质体与细胞膜亲和力强，增加其包裹的成分透过细胞膜，将具有特殊抗衰老成分携带到较深的皮肤里，则皮肤抗衰老作用将更加明显。     7 五种网络抗氧化剂与一些皮肤防晒剂联合应用： 皮肤长时间、大剂量受阳光中紫外线照射易引起皮肤损伤而使皮肤老化，如皮肤皱纹加深、黄色结节、皮肤似皮革、粗糙、毛细血管扩张、甚至伴发各种良性、癌前期损害和恶性肿瘤等光老化特征。由于光线本身是一种电滋波，又是带能量的电子流。皮肤组织中的分子吸收了光能后就处于激发态，可在皮肤上引起一

23、系列光生物反应，使分子离解为有化学活性的自由基引起皮肤老化，而老化皮肤组织中不溶性荧光素的含量增多正是由于自由基是蛋白和蛋白变性并与脂质过氧化物结合所产生的，且中波和长波紫外线在皮肤的老化中起着更加重要的作用。因此，预防皮肤光老化不仅应使用以防晒成分为主的美容化妆品，而且还应在以防晒成分为主的美容化妆品中合理添加5种网络抗氧化剂，因为防晒成分只能发生物理性的紫外线反射和化学性的紫外线吸收作用，而紫外线反射虽能使紫外线散射，阻止紫外线穿透皮肤而造成皮肤组织损伤；或者化学性的紫外线吸收，也只能阻止紫外线穿透皮肤而造成皮肤组织损伤，即使是一些天然植物和动物的提取物对紫外线有很强的吸收能力，且吸收范围

24、也广等良好的防晒效果，仍不能阻止光照引起的自由基损伤和皮肤衰老。因此，将某些防晒剂或有晒功效的天然植物或草药提取物配以薄荷脑、胡萝卜素后，再添加适当网络抗氧化剂等，不仅具有抗晒红和抗晒黑作用，而且也有效预防人体皮肤细胞免受紫外线的损伤，阻止了皮肤光老化过程。对已形成的皮肤光老化，如在局部外用合适浓度的全反式维生素A酸(ACRA)后，再用5种网络抗氧化剂等配制而成的精华素，发现皮肤皱纹减少，弹性增强，色斑变淡消失，新生微血管形成，且胶原和弹性蛋白合成增加，皮肤老化明显减轻。 作者简介：丁克祥，1958年出生，中华人民共和国国务院政府特殊津贴专家，国家授予的“国家级有突出贡献中青年科技专家”，团中央、全国青联授予的“首届中国青年科学家科技创业奖获得者”，美国baylor col lege of medicine 细胞和基因治疗中心博士后，南方医科大学教授，中国海军抗衰老研究中心首任主任，中山大学医学部研究生导师，博士导师梯队成员。同时担任