特应性皮炎AD研究进展实用教案

1、一种IgE介导的、由各种细胞及细胞产 物参与的针对(zhndu)变应原所发生的炎症性反 应。变态反应的主要特征：包括IgE的合成、 IgE依赖型肥大细胞活化及嗜酸性粒细胞 与T淋巴细胞的浸润与活化。Leiferman定义(dngy)变态反应为：第1页/共56页第一页，共56页。变态反应(bin ti fn yng)的实质： 是刺激Th2型淋巴细胞的产生或增殖；而Th2型细胞分泌的特殊蛋白或细胞因子可以诱导产生更多的IgE，从而使变态反应循环往复。研究表明：经典双相过敏反应包括速发相与迟发相，以及(yj)迟发相之后的一个进行性慢性相，这正可能是过敏性湿疹的原因和机理。 第2页/共56页第二页，共

2、56页。ADAD概况概况(gikung)(gikung)AD是一种典型的变态反应炎症性疾病，具有慢性、复发性、瘙痒性的特点(tdin)发病机理：遗传因素、免疫异常、皮肤屏 障功能下降是现代皮肤病学最具挑战的难治性疾病之一第3页/共56页第三页，共56页。ADAD发病率不断发病率不断(bdun)(bdun)上升上升发达国家1986年英国报告：1960年之前(zhqin)出生的儿童AD患病率为23%；60年代出生的儿童为48%； 70年代出生的儿童为912%； 80年代出生的儿童增至1520%1998年ISAAC文献：1314岁的澳大利亚儿童的AD患病率为1012%2002年美国：儿童患病率10%

3、-12%，在成人为0.9%, 且仍呈上升趋势CME for dermatologist. U. S .A. 2002,1第4页/共56页第四页，共56页。田润梅、康克非 19891990年 上海市部分中小学学 生 AD患病率 0.46%712岁 0.68% 1318岁0.12% 顾恒等 1998年1112月 我国南、中、北部的不同城乡地区，11个省市 620岁年龄 AD患病率0.69% 男0.84% 女0.51% 顾恒等 2002年11-12月 上海、沈阳、北京、天津、南京、广州等10城市(chngsh) 17岁儿童 AD标化患病率3.07% 男3.86% 女2.20%AD发病率不断(bdun

4、)上升第5页/共56页第五页，共56页。AD：严重(ynzhng)影响生活质量 美国NEASE生活质量调查(dio ch) 56% 患者在公共场所感到尴尬和自卑 80% 患者有睡眠障碍 60% 患者运动和户外活动受到影响 57% 患者日常生活受到影响第6页/共56页第六页，共56页。5050555560606565707075758080858590909595100100感到感到非常非常(fi(fichchng)ng)难以难以忍受忍受的患的患者者(%)(%)*Data on Doctor survey in 6 cities.2002.9慢性慢性(mn (mn xng)xng)便秘便秘功能性

5、腹胀功能性腹胀消化不良消化不良(xio hu (xio hu b lin)b lin)哮喘哮喘皮炎湿疹皮炎湿疹皮炎湿疹比其它疾病更难忍受AD：严重影响生活质量 第7页/共56页第七页，共56页。AD AD 现状现状(xinzhung) (xinzhung) 全球的主要公共健康问题 不仅是儿童的疾病 不断增加(zngji)的新发和严重病例 工业化水平促使发病率持续增加(zngji) 严重影响患者及家庭生活质量需要需要(xyo)有效有效的治疗的治疗第8页/共56页第八页，共56页。 发病机理发病机理 变态反应发病机制变态反应发病机制 I型变态反应型变态反应 型变态反应型变态反应 Th1/Th2免疫

6、平衡免疫平衡(pnghng)偏移偏移 金葡菌超抗原在金葡菌超抗原在AD发病中的作用发病中的作用 非变态反应性发病机制非变态反应性发病机制 血管机能失调血管机能失调 -肾上腺能受体功能低下肾上腺能受体功能低下皮肤屏障受损皮肤屏障受损 第9页/共56页第九页，共56页。antigen Langerhans cellsantigenIgE epidermisdermisBlood vesselIgE productiondegranulationCytokineproductionAntigenpresentationmacrophagemastcellsbasophiliesIgET(Th2）ce

7、llsT(Th1）cellsIL-4IL-5TNF-GM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN-ChemicalmediatorcellseosinophilPlasma extravasationInfiltrationactivationInfiltrationactivationDTH延延迟迟(ynch) IV型型过过敏反敏反应应24-48 小小时时L PA R迟发迟发 I 型型过过敏反敏反应应6-24 小小时时(xiosh)I PA R速发 I 型过敏反应15-30 分钟第10页/共56页第十页，共56页。临床表型分类临床表型分类 单纯性单纯性AD AD 和混合性和混合性ADAD。 单

8、纯性单纯性 : : 内源型和外源型。内源型和外源型。 内源型内源型(Intrinsic type AD(Intrinsic type AD，IAD)IAD)：一般占：一般占ADAD中的中的10104545。 (1) (1)临床表现符合临床表现符合HanifinHanifin及及RajkaRajka诊断标准。诊断标准。 (2) (2)无其它异位无其它异位( (特应特应) )性疾病或病史，如变态反性疾病或病史，如变态反应性鼻炎、应性鼻炎、 哮喘。哮喘。 (3) (3)对吸入或食物常规变应原的点刺及或皮内对吸入或食物常规变应原的点刺及或皮内试验阴性。试验阴性。 (4) (4)血清总血清总IgEIgE

9、水平正常。水平正常。 (5) (5)不能测出对常规性吸入或食物变应原的特异不能测出对常规性吸入或食物变应原的特异性性IgEIgE抗体。抗体。 其它：起病其它：起病(q bn)(q bn)年龄较大，但家族史和病年龄较大，但家族史和病程与程与EADEAD无区别。女无区别。女 性较多。性较多。第11页/共56页第十一页，共56页。 外源型(Extrinsic type AD; EAD)： (1)临床表现；符合Hanifin及Rajka诊断标准。 (2)皮试或血清学试验可测出对吸入或食物常规(chnggu) 变应原的特异性IgE。 (3)皮疹起病年龄比较早(大多数在儿童)。第12页/共56页第十二页，

10、共56页。1996年Williams制定了一个最低诊断标准。皮肤瘙痒加以下的其中3条或3条以上：(1)屈侧皮肤受累(shuli)史，包括肘窝、腘窝、踝前或颈部(10岁以下儿童包括颊部)(2)个人有其他过敏性疾病（如哮喘、枯草热）或一级亲属中有过敏性疾病史(3)全身皮肤干燥史(4)屈侧有可见皮炎湿疹损害(5)2岁前发病(适用于大于4岁者)第13页/共56页第十三页，共56页。病情的临床评估：欧洲AD评分标准（SCORAD）： 包括病变范围(A)和皮损严重程度(B)和瘙痒及睡眠影响程度(C)。A范围：成人头颈部、臂各9，躯干前躯干后各13.5，及下肢各22.5。 14岁以下儿童 头颈部、臂各9，躯

11、干前、躯干后及下肢各18来计算(j sun)。手部包括腕部，足部包括踝部，躯干包括臀部。 1的面积为1分。 第14页/共56页第十四页，共56页。B皮损严重程度评分：按上述部位评分，评分标准0-3四级评分法。症状、体征包括；红斑、丘疹水肿、表皮剥脱、裂纹(liwn)皲裂、渗出结痂、苔藓化、皮肤干燥(评价未受累皮肤)。0-3四级评分。C.瘙痒和影响睡眠程度：按最近的3昼夜平均评分，0-10分。SCORAD=1/5A+7/2B+C（086分）第15页/共56页第十五页，共56页。 治疗与预防治疗与预防 一般原则：寻找病因，去除诱因，减少激发因素。一般原则：寻找病因，去除诱因，减少激发因素。 重视对

12、患者或患儿家长的教育指导。重视对患者或患儿家长的教育指导。 (1)(1)避免感染：细菌，尤其是金葡菌、真菌、病毒等。避免感染：细菌，尤其是金葡菌、真菌、病毒等。(2)(2)避免过度的洗擦。避免过度的洗擦。 (3)(3)尽量减少环境中的变应原：注意生活尽量减少环境中的变应原：注意生活 工作中的污工作中的污染防染防 护措施。如家具油漆护措施。如家具油漆(yuq)(yuq)、装饰材料等。、装饰材料等。 (4)(4)注意饮食的致敏：如鱼、虾、蛋、牛奶等。注意饮食的致敏：如鱼、虾、蛋、牛奶等。(5)(5)改善消化道功能：有腹泻、消化不良者易致改善消化道功能：有腹泻、消化不良者易致ADAD复发。复发。第1

13、6页/共56页第十六页，共56页。系统治疗；适用于中、重度病情者。(1)抗组胺制剂(zhj)；消除瘙痒搔抓苔藓化病情加重瘙痒加剧再搔抓，这种恶性循环。第一代抗组胺药对瘙痒引起的夜晚睡眠不佳者尤为适用。曲尼斯特（Tranilast,肉桂氨茴酸）：可稳定肥大细胞和嗜碱性细胞膜、抑制肥大细胞脱颗粒及组织胺、白三烯、细胞因子等介质的释放以及减少IgE的产生等。第17页/共56页第十七页，共56页。曲尼司特治疗特应性皮炎临床研究曲尼司特治疗特应性皮炎临床研究郭在培郭在培 李彦希李彦希四川大学华西四川大学华西(Hux)医院皮肤性医院皮肤性病科病科第18页/共56页第十八页，共56页。治疗治疗(zhlio)

14、方法方法 采用(ciyng)随机双盲对照试验 儿童：按5mg/(kg.d)，分三次口服； 成人：0.1g/次，Tid； 外用丝塔芙保湿润肤霜； 疗程4周，每周复诊1次； 安慰剂组用法同上 第19页/共56页第十九页，共56页。治疗治疗(zhlio)结果结果 n 基本治愈基本治愈(%) 显效显效(%) 有效有效(%)无效无效(%) 总有效率总有效率(%) p值值 治疗组治疗组236(26.09) 9(39.13)4(17.39) 4(17.39)65.22 对照组对照组220(0.00)5(22.73 )13(59.10 )4(18.17 )22.73 0.0216 第20页/共56页第二十页，

15、共56页。治疗治疗(zhlio)结果柱状图结果柱状图0 0101020203030404050506060基本痊愈基本痊愈显效显效有效有效无效无效有效率(%)有效率(%)治疗组治疗组对照组对照组第21页/共56页第二十一页，共56页。 疗效(lioxio)与疗程关系 组别组别 周次周次 疗疗 效效基本痊愈基本痊愈(%) 显效显效(%)有效有效(%)无效无效(%)总有效率总有效率 (%)治疗组治疗组一一0010(43.48)13(56.52) 0(0.00)二二02(8.70) 12(52.17)9(39.13) 2(8.70)三三012(52.17) 7(30.44)4(17.39) 12(5

16、2.17)四四6(26.09) 9(39.13) 4(17.39)4(17.39) 15(65.22) 对照组对照组 一一006(27.27)16(72.73) 0(0.00)二二0014(63.64)8(36.36) 0(0.00)三三01(4.55 ) 16(72.73)5(22.73)1(4.55 )四四05(22.73) 13(59.10)4(18.17) 5(22.73)第22页/共56页第二十二页，共56页。疗效与疗程疗效与疗程(liochng)关系曲线图关系曲线图 有效率(%)有效率(%)0 01010202030304040505060607070第一周第一周第二周第二周第三周

17、第三周第四周第四周治疗组治疗组对照组对照组第1周第2周第3周第4周第23页/共56页第二十三页，共56页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)前后前后SCORADSCORAD计分下降百分比计分下降百分比 治疗组（）治疗组（） 对照组（）对照组（） P值值 瘙痒瘙痒70.5442.2141.1434.340.014皮损程度皮损程度64.5434.8440.0727.420.006皮损范围皮损范围41.3845.16 31.6723.34 0.388第24页/共56页第二十四页，共56页。结论： 曲尼司特治疗(zhlio)特应性皮炎安全、有效、值得临床广泛使用。第25页/共56页第二十五页，共56

18、页。 对金葡菌有针对性的抗生素能从机理(j l)上治疗特应性皮炎湿疹的皮肤损害金葡菌定植金葡菌定植(dngzh)ADAD皮肤(p f)屏障受损超抗原超抗原宿主免疫机制破坏宿主免疫机制破坏粘附能力增强粘附能力增强抗细菌药治疗抗细菌药治疗ADAD的作用的作用第26页/共56页第二十六页，共56页。 大部分从AD分离出的金葡菌菌株能分泌超抗原大部分AD病人存在(cnzi)针对超抗原的IgE抗体AD的严重程度与针对超抗原的IgE的存在(cnzi)呈正相关超抗原能提高过敏原诱导的免疫反应Allergy.2001,56(11)Br J Dermatol. 1998, 139(s53)超抗原超抗原(kngy

19、un)在在AD中的作用中的作用 第27页/共56页第二十七页，共56页。（2) 抗生素：由于金葡菌定殖或感染，细菌的超抗原成分是AD发作、加重的诱因之一。选用如红霉素等大环内酯类，头孢等。 外用抗生素和糖皮质激素联用治疗特应性皮炎/湿疹比单用糖皮质激素更有效。适宜在疾病的早期使用，特别是第一周，其疗程约两周左右，一般(ybn)不需长期治疗。 第28页/共56页第二十八页，共56页。(3)皮质类固醇制剂：病情严重顽固者。常用泼尼松或泼尼松龙。成人最大量在60mgd，连用1周。然后40mgd和20mgd分别用1周，然后20mg：qod.1-2周停止(tngzh)。般不用于慢性病情阶段。(4)雷公藤

20、制剂：可用于成人，疗效显著。第29页/共56页第二十九页，共56页。(5)光疗：PUVABB-UVBUVAl（340-400nm)用于10岁以上的儿童(rtng)。普遍认为：NB-UVB更安全,疗效更好，儿童(rtng)和孕妇亦可应用。需维持治疗。第30页/共56页第三十页，共56页。(6)环孢素2.5mg-5mgkgd，626周。儿童疗程不超过6个月，成人不超过1年。尤其是要注意(zhy)其毒副作用。(7)重组人IFN-g减轻临床表现，减少血中的嗜酸性粒细胞。有一定的疗效，副作用较小。(8)单克隆抗体：抗IL-5、抗TNF-a、b单抗等。第31页/共56页第三十一页，共56页。(9)硫唑嘌呤

21、；有一半的英国皮肤科医生使用过硫唑嘌呤治疗(zhlio)AD。也是美国皮肤科研究院推荐治疗(zhlio)AD。主要是注意其副作用，限于重度AD。环磷酰胺对重症AD有效，但毒性较大，需慎用。抗原脱敏疗法，有一定的疗效。不是所有患者都有效。德国百康生物共振治疗(zhlio)系统第32页/共56页第三十二页，共56页。局部治疗； 常规使用保湿剂、润肤剂。抗炎、止痒(zh yn)类、 外用抗菌药物、皮质激素类。 第33页/共56页第三十三页，共56页。外用免疫调节剂(TIM)：0.1%、0.03他克莫司(Tacrolimus)软膏， 1匹美克莫司(pimecrolimus)霜剂，每日2次，连用3-4周

22、。有成人和儿童患者使用1-2年的研究报告，疗效(lioxio)达86，安全性高。近来美国已用于治疗2岁以上儿童AD患者。 第34页/共56页第三十四页，共56页。FKBP-12:他克莫司结合蛋白-12他克莫司FKBP-12-钙调素-钙调磷酸酶复合物：他克莫司通过阻断钙调磷酸酶/NFAT信号(xnho)通路来抑制T细胞活化第35页/共56页第三十五页，共56页。他克莫司与T细胞内的特异性受体FK结合蛋白12（FKBP-12）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶脱磷酸成为活化的T细胞核因子（NF-AT），从而抑制T淋巴细胞活化、增生以及IL-2等细胞因子的产生(chnshng)和释放。第36页/共56页

23、第三十六页，共56页。此外，他克莫司也能抑制其它T细胞来源的细胞因子的基因转录，包括IL-3、IL-4、IL-5、IFN-g、TNF-a和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），所有(suyu)这些细胞因子均参与炎症早期的免疫反应，并在AD的发病机制中起重要作用。第37页/共56页第三十七页，共56页。antigen Langerhans cellsantigenIgE epidermisdermisblood vesselIgE productionDTHL PA RI PARdegranulationcytokineproductionantigenpresentationmacro

24、phagemastcells,basophilesIgE T(Th2）cellsT(Th1）cellsIL-4IL-5TNF-GM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN- cellseosinophilplasma extravasationchemical mediatorinfiltration,activationinfiltration,activationeosinophil:Action point of tacrolimusI PAR :Immediate phase allergic reactionLPAR :Late phase allergic reactionDTH :

25、Delayed type hypersensitivity速发 I 型过敏反应迟发 I 型过敏反应延迟(ynch) IV型过敏反应1.抑制(yzh)T细胞产生细胞因子2.抑制(yzh)肥大细胞的组织胺游离和细胞因子的产生3.抑制(yzh)嗜酸性细胞的浸润和活化4.抑制(yzh)朗格罕细胞的抗原提呈功能第38页/共56页第三十八页，共56页。 他克莫司治疗AD初步观察(gunch)郭在培 李彦希四川大学华西医院皮肤性病科 第39页/共56页第三十九页，共56页。一般一般(ybn)资料资料 6例患者，男4例，女2例，平均发病年龄17.8岁（731岁），按照Willianms诊断标准(biozhn)

26、纳入， 病情中到重度。所有患者在治疗前2周内未接受过任何抗生素、抗真菌药或皮质类固醇药物治疗。 第40页/共56页第四十页，共56页。给药方法给药方法(fngf)及疗程及疗程 0.03他克莫司软膏（tacrolimus ointment，每支30g，美国Fujisawa Healthcare公司）外用，AD患者靶皮损处外涂一薄层(bo cn)软膏，每日2次，疗程3周。第41页/共56页第四十一页，共56页。观察观察(gunch)方法及疗效评价方法及疗效评价 治疗(zhlio)前，治疗(zhlio)后1周、3周对患者的自觉症状（瘙痒）和体征（红斑、水肿/硬结/丘疹、鳞屑、苔藓样变）按4级评分法进

27、行评分，即0 无，1 轻度，2 中度，3 重度。 总体疗效评估采用4级标准： 痊愈为90，显效6090，有效2060，无效20。 第42页/共56页第四十二页，共56页。结结 果果 6例患者中： 3例痊愈(quny) 1例显效 1例有效 1例无效 无1例出现不良反应。第43页/共56页第四十三页，共56页。第44页/共56页第四十四页，共56页。典型(dinxng)病例1患者男，8岁双侧小腿红斑、丘疹(qizhn)7年有哮喘史第45页/共56页第四十五页，共56页。 治疗(zhlio)前 第46页/共56页第四十六页，共56页。三周(sn zhu)后第47页/共56页第四十七页，共56页。典型

28、(dinxng)病例2患者女，25岁四肢反复红斑、鳞屑(ln xi)20年有过敏性鼻炎史第48页/共56页第四十八页，共56页。治疗(zhlio)前第49页/共56页第四十九页，共56页。 三周(sn zhu)后第50页/共56页第五十页，共56页。小 结 AD的有效治疗 可用于身体的所有部位 儿童和成人均可使用 可用于急性期和长期治疗 使用1周即可迅速改善(gishn)症状 单一治疗即有效 对于成人患者而言，0.1%疗效优于0.03%第51页/共56页第五十一页，共56页。安全性小结(xioji) 通常不良事件都是局部皮肤刺激性的不良事件，如：皮肤烧灼感、瘙痒 持续时间短暂 在治疗早期出现 普特彼的耐受性良好 不良事件并未随着长期使用而有所增加 不会导致皮肤萎缩 系统暴露极少，不会导致免疫抑制 不会导致实验室指标(zhbio)的改变第52页/共56页第五十二页，共56页。AD治疗治疗(zhlio)国际新