外用NSAIDs在骨关节炎治疗中的规范应用

1、NSAIDs类药物的曲折历程类药物的曲折历程NSAIDs的历史有两百多年，是仅次于抗生素的第二大类临床常用药物，是风湿科、骨科、疼痛科的主流药物。然而这类药物的发展波折颇多，可以清晰地看到药物的安全性深刻影响着临床决策。药物的安全性深刻影响着临床决策。1763 Edmond Stone发现柳树皮退热发现柳树皮退热1875 Salicin提出合成水杨酸提出合成水杨酸1897 Aspirin(乙酰水杨酸钠）合成乙酰水杨酸钠）合成1949 第一个第一个NSAID-保泰松（保泰松（Ciba)1971 John Vane年年发表发表NSAID作用机制学说获作用机制学说获Nobel奖奖1974 扶他林在日

2、本上市扶他林在日本上市此后此后 多个多个NSAIDs类药物相继上市类药物相继上市如何突破NSAIDs的应用障碍NSAIDs的胃肠道毒性仍未解决探索亚洲首个针对慢性疼痛患者自我用药习惯的调查亚洲首个针对慢性疼痛患者自我用药习惯的调查l这项网络调查涵盖1220名中国大陆地区、中国台湾地区和泰国各地的慢性疼痛患者；l调查显示：大多数受访者表示，疼痛干扰了他们的日常生活，例如工作与睡眠等，甚至不能享受日常爱好与其他休闲活动；l约60%的慢性疼痛患者在自行使用止痛药；l在口服使用NSAIDS药物的受访者中，28.4%的中国受访者表示，他们感受到药物的副作用，胃痛和腹痛是最普遍的副作用。另有35%的中国受

3、访者表示不知道有副作用。亚太消化周学术会议，马来西亚，2010OA患者中老年人占绝大多数，这一人群血压、血脂异常需要服用降压患者中老年人占绝大多数，这一人群血压、血脂异常需要服用降压药与抗凝药的比例非常高，同时药与抗凝药的比例非常高，同时OA属于慢性疾病，往往需要长期用药。属于慢性疾病，往往需要长期用药。危险因素数*联3种危险因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silverstein et al.19956个月并发症发病率（%）非选择性NSAIDs的胃肠道不良反应争议多年COX-2抑制剂的异军突起COX-2抑制剂的心血管风险再起风波路在何方路在何方？药物的发展始终在追

4、求药物的发展始终在追求疗效疗效不良反应不良反应从根本上解决，开发新化合物肠溶片前体药改变给药途径改变给药途径餐后服药直立位服药合用其他药物，如PPI 选择外用选择外用NSAIDsNSAIDsu消除或减轻疼痛、改善功能、矫正畸形、提高生活质量治疗目的治疗目的uOA的总体治疗原则是非药物与药物治疗相结合，必要时手术治疗，治疗应个体化治疗原则治疗原则药物治疗原则药物治疗原则u轻中度疼痛：在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)u中重度疼痛：可联合使用局部药物与口服NSAIDsUMMC Audit re

5、search ,2000.l针对骨关节炎患者，仅有14.6%医生考虑首先选择外用药进行治疗42.4%口服14.6%外用43.0%口服+外用慢性骨关节炎（ N=925）2010年骨科年会调研 对于手和膝关节OA，在采用口服药前，建议首先选择局部药首先选择局部药物治疗物治疗。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂。 对于中重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAIDs。 局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微。中华医学会骨科学分会对软组织风湿病和关节炎发挥以下作用抗炎抗炎止痛止痛消肿消肿改善功能改善功能口服口服外用外用功效功效全身全身局部

6、局部途径途径较长，经循环较长，经循环直达患处直达患处早期浓度早期浓度血浆血浆 组织组织组织组织 血浆血浆剂量剂量较大，达峰慢较大，达峰慢较小，作用快较小，作用快副作用副作用较多较多极少极少一项随机、双盲、对照研究，10名健康志愿者依次单次给予口服双氯芬酸(100mg)、扶他林乳胶剂(7g/90cm2.含双氯芬酸65mg)和安慰剂，应用局部扶他林乳胶剂组，给药后1-1.5小时双氯芬酸皮下软组织中药物浓度达峰值，且高于口服双氯芬酸后皮下组织药物浓度。Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20一项随机、双盲、对照研究，10名健康志愿者依次应

7、用口服双氯芬酸、扶他林乳胶剂和安慰剂；应用扶他林乳胶剂后，疼痛阈值在1-1.5h时显著增高（与基线期相比，P0.007），明显快于口服双氯芬酸。Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20一项为期3周的多中心、随机、对照研究，共纳入受试者321名，试验组使用扶他林乳胶剂每次10cm，共9个手指关节应用，4次/日，对照组使用口服NSAIDs 400mg 3次/日，从第11日起双氯芬酸乳胶剂组的有效率高于口服布洛芬组。 N=165N=156 Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14.双氯芬酸乳胶

8、剂双氯芬酸乳胶剂口服布洛芬口服布洛芬45504035302520151050临床有效率（%）治疗天数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 20 22 2465.554.543.53 1 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4双氯芬酸乳胶剂双氯芬酸乳胶剂口服布洛芬口服布洛芬疼痛程度（cm）VAS治疗天数治疗天数双氯芬酸乳胶剂疼痛的缓解率24.5%,口服布洛芬组缓解率21%。 Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14. N=

9、165N=156扶他林乳胶剂组从开始用药到疼痛缓解的时间，显著短于口服NSAIDs组1鱼云霞,等. 医师进修杂志,2005,28(12):53-54. 鱼云霞,等. 医师进修杂志,2005,28(12):53-54. 外用NSAIDs与口服双氯芬酸均可有效缓解活动痛与关节压痛（p0.05），两者相当l与口服药相比，全身不良反应发生率低骨关节炎轻中度疼痛重度疼痛外用NSAIDs*外用NSAIDs+口服NSAIDs局部组织高浓度血药浓度低不经胃肠道代谢没有胃肠道，心血管副作用David Grace.et al.The Journal of Rheumatology 1999,26(12):2659

10、-2663强效安全+*特别是单关节，急性发作期首选口服首选口服NSAIDs每次剂量小每次剂量小疗程不足疗程不足过早停药过早停药使用次数过少使用次数过少胃肠道、心血管高胃肠道、心血管高风险患者使用口服风险患者使用口服NSAIDs，不联合，不联合PPI等抑酸药等抑酸药l对外用药疗效的担心？ 对药物过量的担心 对费用的担心Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.2270 : 53.8 = 42.2Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.A组B组C组对CO

11、X-2的抑制是NSAIDs类发挥镇痛抗炎作用的主要机制，对COX-2的抑制与剂量相关，高剂量外用双氯芬酸可显著提高抑制率。Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.口服双氯芬酸给药后血药浓度迅速升高，少数患者可能因此发生抑制血小板功能的情况，但外用高剂量外用双氯芬酸组对COX-1的抑制达不到影响血小板功能的程度。第7日时测定给药后2小时COX-1抑制率。Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.外用NSAIDs血浆浓度口服用药的10%（0.2-8.0%

12、)1血浆生物活性不到口服的3-5%2-5避免了药物首过效应因此可降低全身毒性降低全身毒性311. Drug Ther Perspect 1999;13(12）：11-132. Drugs 2000 sep:60(3);555-5743. Roy SD,Manoukian E. J Pharm Sci 1995 Oct;84(10):1190-64. Taburet AM,Singlas E,Glass RC et al.J Clin Pharm Ther 1995 Apr;20(2):101-75. Flouvat B, Roux A, Delhotal-Landes B. Arzneimit

13、telforschung 1989 Jul;39(&):812-5lEg：扶他林乳胶剂的最大使用剂量lFDA推荐扶他林乳胶剂（VE）最大日给药剂量为32g，此剂量基于安全应用1年的临床数据Baraf H, et al. Presented at the 2007 World Congress on Osteoarthritis Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61. Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.研究方法：外用双氯芬酸

14、钠凝胶(DSG),4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。*P0.05, ?P0.01, P0.005外用双氯芬酸钠凝胶 (n=207)安慰剂(n=212)与安慰剂相比，外用双氯芬酸钠在与安慰剂相比，外用双氯芬酸钠在1 1周内疼痛相关的各种评分均显著降低周内疼痛相关的各种评分均显著降低反应率（%）反应率（%）WOMAC 疼疼痛痛活动痛活动痛Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.外用双氯芬酸钠凝胶（n=207)安慰剂 (n=212)*P0.05, ?P0.01, P0.005,

15、 P 0.001外用双氯芬酸钠凝胶(DSG),4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。与安慰剂相比，外用双氯芬酸钠组疼痛缓解率更高与安慰剂相比，外用双氯芬酸钠组疼痛缓解率更高 双氯芬酸二乙胺乳胶剂组双氯芬酸二乙胺乳胶剂组 口服布洛芬组口服布洛芬组病例数病例数 n n % %n n% %不良反应不良反应 36 21.8 36 21.8 42 26.9 42 26.9因不良反应而中断的总数因不良反应而中断的总数 5 3.0 16 10.3 5 3.0 16 10.3因胃肠反应中断因胃肠反应中断 1 0.6 1 0.68 5.18 5.1 Zacher J.et al. A

16、kt Rheumatol 2001,26:7-14l外用双氯芬酸钠凝胶组与安慰剂组的胃肠道不良反应发生率相似，且仅安慰剂组的1例腹泻怀疑与试验药物相关。给药剂量：4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.l369例上消化道出血住院病人中有16.5在出血前10 d内服用过NSAID，消化道出血病人平均住院13 天16.5%16.5%的消化道出血患的消化道出血患者前者前1010日内服用过日内服用过NSAIDNSAIDN=369治疗费用 7075

17、元/人住院费4143元门诊/急诊费1124元非医疗直接费用1808元陈文 等, 中华风混病学杂志, 2002,6(1):31-34.l骨关节炎诊治指南（2007年版）如果患者胃肠道不良反应的危险性较高，可选用非选择性NSAIDs加用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等胃黏膜保护剂。l联合PPI后，日治疗费用增加约10元l目前也有研究结果不赞成联合PPI10元药物药物剂型规格剂型规格每日剂量每日剂量费用费用# #外用外用扶他林乳胶剂1% （10mg/g）2-4g qid$82.98*口服口服Voltaren（诺华）25，75mg缓释片$116.18VoltarenXR（诺华）100mg缓释片每次100mg$175.43#以每日最低剂量和 上2008年 4月11日价格计算，治疗一个月的费用*按最低使用3支计算扶他林乳胶剂作为第一个被FDA批准用于治疗OA的外用NSAIDs制剂，可以有效减轻手膝部OA的