《急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗专家共识》他汀安全性解读-黎明江教授发言

1、急性冠脉综合征患者强化他汀治疗专家共识他汀安全性解读湖北省人民医院黎明江共识推荐ACS患者需全程强化他汀治疗急诊室/入院后/PCI术前：立即启动大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀80mg/d住院期间：无论基线胆固醇水平，维持大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者（包括急诊PCI、择期PCI和药物治疗者）入院后24h内检测血脂水平出院后：3-6个月内：相对大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d长期：门诊随访，注意LDL-C达标50%ACS全程强化他汀治疗的安全性如何？2008荟萃分析，评估强化他汀的疗效和安全性 入选2007年7月前发表的7项随机对照研究，共入选29,39

2、5名患者。这些研究均使用不同强度的他汀治疗 使用随机效果模型进行池数据分析，比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性CMAJ 2008;178(5):576-84结果，强化他汀治疗与低强度他汀治疗相比显著降低了ACS和慢性CAD患者的冠脉事件CMAJ 2008;178(5):576-84-17%(OR 0.83, 95% CI 0.770.91)强化他汀治疗与低强度他汀治疗相比：总体安全性良好CMAJ 2008;178(5):576-84事件风险（事件风险（OR）（）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.9

3、8-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)共识强调：强化他汀治疗总体安全性良好，但针对不同个体应区别考虑 已有循证证据显示ACS患者强化他汀治疗总体安全性良好，获益远大于风险。 但对不同个体强化他汀治疗应考虑肝脏、肾脏、肌肉等诸多方面的副作用肝脏安全性共识对肝脏安全性的推荐 不建议常规定期检测肝酶 转氨酶3ULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗 非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌症。但已有严重急性肝损伤或活动性肝炎患者应该慎重评价获益与风险的关系。他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高，但发生

4、率低肝酶升高水平肝酶升高水平发生率发生率1-3xULN1-3xULN20% (20% (临床试验结果临床试验结果) )3xULN3xULN1%5xULNALT5xULN（PPPPPP）0.5%0.5%ALT9xULNALT9xULN（PPPPPP）0.2%0.2%Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见（发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）他汀相关肝酶异常的转归良好Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀相关肝酶异常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)减量/停药,肝酶多能恢复正常肝酶增高，继

5、续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”单纯肝酶升高，不代表肝脏损伤2012年2月FDA声明：他汀治疗者不需要常规周期性检测肝酶Labels have been revised to remove the need for routine periodic monito

6、ring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and

7、 that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury. 产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶” 现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶 FDA得出结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2013 ESC年

8、会公布IDEAL肝功能亚组分析评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗的影响IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基线ALT记录其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比，对主要CV事件的影响（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳骤停复苏或卒中）European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 Int J Cardiol (2013), /10.1016/j.ijcard.

9、2013.06.024结果：基线ALT增高的患者与ALT正常者相比，强化阿托伐他汀治疗获益更多European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 结论：对于高危患者，基线肝酶轻微升高不是强化他汀治疗的障碍非酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治疗的禁忌症According to the Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatiti

10、s may safely receive statin therapy. 依据肝脏专家组建议，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治疗美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：Recommendations30. Given the lack of evidence to show that patients with NAFLD and NASH are at increased risk for serious drug-induced liver injury from statins, statins can be used to treat dy

11、slipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength 1, Quality B)由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治疗引起严重药物性肝损伤风险增加的证据，他汀类药物可用于NAFLD和NASH患者治疗脂质异常（推荐强度-1，证据质量-B）2012 美国胃肠协会NAFLD诊断和管理指南 Am J Cardiol 2006; 97suppl:89C94CAm J Gastroenterol 2012; 107: 811 826;肌肉安全性共识对他汀肌肉安全性的推荐 不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低。 无症状的轻度肌酸

12、激酶（CK）升高常见，因此，服用他汀后不建议常规监测CK水平，除非患者出现肌肉症状，如肌痛、肌无力等。 一旦患者出现肌肉症状并伴CK5ULN，应停止他汀类药物治疗。 回顾性分析显示高剂量舒降之（辛伐他汀）增加肌损害风险，临床应慎用。他汀治疗发生严重肌肉不良事件的病例罕见肌肉不良事件肌肉不良事件高于安慰剂的发生率高于安慰剂的发生率肌痛肌痛(不伴CK升高)1.5% - 3%肌炎肌炎 (肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解横纹肌溶解 (肌肉症状+CK10 ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Supp

13、l):89C-94C患者因素（肌病易感）患者因素（肌病易感） 老年老年 过量运动过量运动 体重过低体重过低 过量饮酒等过量饮酒等 遗传变异（遗传变异（SLCO1B1SLCO1B1基因、基因、CYPCYP酶系统、酶系统、CoQ10 CoQ10 酶等）酶等） 他汀药物因素他汀药物因素 他汀药代动力学他汀药代动力学 他汀与其他药物相互作用他汀与其他药物相互作用 Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online不同他汀肌肉安全性存在差异，但总体发生率低2011 FDA不良事件报告数据分析汇

14、总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性 基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 评估方法： 使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM） 评估终点： 肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高； 肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00

15、28124结果：同样发现他汀肌肉安全性存在差异PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低研究显示，阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛发生率（%）(n

16、=7258)(n=4798)肾脏安全性共识对肾脏安全性的推荐 他汀在肾脏安全性方面存在异质性 肾功能良好的患者使用他汀是安全的 估算肾小球滤过率（eGFR）30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀时均需调整剂量，禁用瑞舒伐他汀2012 中国慢性肾脏病（CKD）调查：CKD已成为中国严重的公共卫生问题平均每100个成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知晓，9人不知晓Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822回顾性分析显示：ACS患者极易合并CKD霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629肾功能

17、不全（以MDRD方程估算GRF）肾功能正常62.637.4回顾性分析，入选3589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRF）ACS患者应谨防使用对肾脏有损害的药物，否则会雪上加霜！2013 ESC年会最新报告：评估CKD患者PCI术后阿托伐他汀 vs. 瑞舒伐他汀治疗对肾脏的影响日本研究，入选61例存在CKD的ACS-PCI患者，术后先给予瑞舒伐他汀（剂量3.1+1.1mg）治疗6个月以上，后给予阿托伐他汀（剂量8.5+2.3mg）治疗6个月，确保两治疗组LDL-C水平均控制在100mg/dl以下评估指标：eG

18、FR、白蛋白尿、NAG（早期肾损伤指标）、2M（评估肾小管重吸收功能 ）和hs-CRP European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白微球蛋白结果：各治疗6个月，阿托伐他汀 较 瑞舒伐他汀更好改善白蛋白尿，恢复肾小管功能European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 尿白蛋白水平40.332.5051015202530354045瑞舒伐他汀 阿托伐他汀mg/gCrP0.05N

19、AG水平86.60123456789瑞舒伐他汀 阿托伐他汀IU/gCrP0.05NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白微球蛋白2M水平184156100110120130140150160170180190瑞舒伐他汀 阿托伐他汀ug/gCrP0.05各他汀产品说明书中对CKD患者的使用说明各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有剂量GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10m