CRRT在全身感染MODS和SIRS治疗中的应用实用教案

1、 近年来发现 CRRT可以(ky)去除血浆中的炎症介质 取得良好的临床效果血流动力学趋于稳定血管活性药物减量或停用 因而提出了一些值得探讨的课题第1页/共36页第一页，共37页。由全身感染(gnrn)诱发的MODS是内、外各科危重病患者的重要死亡原因。估计美国每年死于全身感染(gnrn)者约100,000人。19821999 北京协和医院 ICU收治3760名危重病患者，其中MODS 800余名由严重感染(gnrn)诱发者占60%。全身(qun shn)感染（sepsis)第2页/共36页第二页，共37页。Sepsis 概念(ginin)的演变 Sepsis 一词起源于古希腊。 当时认为组织分

2、解有两种基本( jbn)形式： Pepsis Sepsis第3页/共36页第三页，共37页。 Pepsis:以食物消化或发酵(f jio)酿酒为例对维持生命和健康有利 Sepsis:指凋谢与腐败导致疾病和死亡第4页/共36页第四页，共37页。 腐败(fbi)被认为由微生物引起 过去文献中septicemia（败血症）源于sepsis指“微生物存在于血液中” 按传统习惯，sepsis指“弥散性感染”（disseminated infection)第5页/共36页第五页，共37页。1980年 Fry提出：阴性杆菌感染是引起MOF的最常见原因细菌及内毒素是直接损伤因素细菌是MOF发生与发展(fzhn

3、)的核心问题第6页/共36页第六页，共37页。 但是，临床死于MOF与全身(qun shn)感染的菌血症患者，30%未能发现感染灶 北京协和医院ICU资料表明：54名MOF患者中，15名多次血培养阴性 剖腹探查或尸体解剖未发现感染灶， 15名患者全部死亡第7页/共36页第七页，共37页。 非菌血症性临床(ln chun)全身感染（nonbacteremic clinical sepsis) JL.Meakins 1980 胃肠道：MOF的启动机（“motor”) JL. Meakins 1986 肠源性感染状态（Gut-origin septic state)JR.Border 1987第8页

4、/共36页第八页，共37页。局部(jb)感染灶激活炎症(ynzhng)细胞内皮细胞释放炎症(ynzhng)介质释放细菌产物单核/巨噬细胞多形核白细胞第9页/共36页第九页，共37页。MicrobesMicrobialproductsResponsivecellsMediatorsEffectGram NegativeBacteriaGrampositive BacteriaFungiCoagulation cascade(factor XII, tissue factor)+complement cascade(C5a)+Inflammation(TNF,IL-1,IL-8,MCP-1)+Ve

5、ssel injury(PLA2,NO)+SEPSIStissue damage and organ failurehypotension and shockPMNMACROPHAGEENDOTHELIAL CELL第10页/共36页第十页，共37页。LPSLBPBP1Gram negative bacteriaCD14LPSUnidentified LPS receptorMacrophageCytokinegenesHDLSignal transduction第11页/共36页第十一页，共37页。全身(qun shn)炎症反应细胞因子瀑布反应（TNF、IL-1、IL-8)补体瀑布反应（C5

6、a)凝血瀑布反应（TF、FVIIa)内皮细胞活化和损伤反应（NO、TM)PMN、单核/巨噬细胞募集与活化反应组织与器官损伤第12页/共36页第十二页，共37页。Goris 1985全身感染与MOF可能由全身炎症反应（systemic inflammatory response) 引起细菌及其产物激活炎症细胞释放炎症介质介质的作用(zuyng)比内毒素更为复杂第13页/共36页第十三页，共37页。 产生一种设想应用外源性物质对抗过度生成的炎症介质阻断全身(qun shn)炎症反应的持续和强化 兴起一股热潮探索抗炎介质治疗第14页/共36页第十四页，共37页。 High-dose steroids

7、2 phase III trialsNo overall benefit; subgroup withARF worsened by treatmentHA-1A(anti-lipid A Mab)2 phase III trials, small trialNo overall benefit; favorable trendin meningococcemiaE5(anti-lipid A Mab)3 phase III trialsNo overall benefit; improved organdysfunction in some subgroupsInterkeukin 1-re

8、ceptorantagonist2 phase trialsNo overall benefitPlatelet activating factorinhibitors1 phase II, 1 phase III trialNo overall benefit; favorable trendwith gram negative sepsisBradykinin antagonistsPhase II, phase III trialsNo overall benefit; favorable trendwith gram negativeImmunoglobulinsAnti -TNF M

9、abTNF receptor:immunoglobulin constructsL-N-Mono Methyl arginineIbuprofenI phase III trial3 phase III trials2phase trials, 1 phase III1 phase III trial2 phase II, 1 phase IIINo overall benefit; some evidenceof improvement in subgroups ofshock PtsPhase II-p75 worsened outcomeNo benefitReduction in fe

10、ver, tachycardia,oxygen consumption, no survivalbenefit抗炎症(ynzhng)介质临床试验第15页/共36页第十五页，共37页。20世纪 90年代28项跨国、多中心、随机对照的大宗(dzng)抗炎症介质临床试验均未取得疗效其中3项包括：非选择性NO合酶抑制剂可溶性TNF受体抗内毒素单克隆抗体因受试患者病死率增加被迫中途停止第16页/共36页第十六页，共37页。临床试验为什么失败(shbi)？ 临床试验中应用抗炎症介质( jizh)策略以动物实验为依据 动物模型健康，营养良好 感染起病时间明确 治疗紧接感染发生 动物模型（i.v. LPS或C

11、LP）过于简单化第17页/共36页第十七页，共37页。 全身感染（临床） 复杂的综合征、病因学多样化 合并症的存在 基础疾病 临床无明确指标区分不同(b tn)的炎症反应SIRSCARSMARS第18页/共36页第十八页，共37页。促炎症(ynzhng)反应抗炎症(ynzhng)反应TNF ,IL-1 ,IFN ,LT IL-2,IL8,IL-12,IL-18,LTB4,GM-CSF,Chemokines,MIFIL-1ra, sTNFR, sIL-1RTGF ,IL-4,IL-6,IL-10IL-11,IL13,PGE2,G -CSFantioxidants,IFN / 第19页/共36页第

12、十九页，共37页。阶段1：局部(jb)反应内环境(hunjng)稳定促炎症(ynzhng)反应抗炎症反应第20页/共36页第二十页，共37页。阶段(jidun)2：炎症介质释放到循环内环境(hunjng)保持稳定促炎症(ynzhng)反应抗炎症反应第21页/共36页第二十一页，共37页。阶段(jidun)3：SIRS促炎症(ynzhng)介质过度形成和释放过度炎症(ynzhng)反应促炎症(ynzhng)反应抗炎症反应第22页/共36页第二十二页，共37页。阶段(jidun)4：CARS抗炎症介质过度生成(shn chn)与释放免疫功能抑制促炎症(ynzhng)反应抗炎症反应第23页/共36页

13、第二十三页，共37页。阶段(jidun)5：MARS促炎反应与抗炎症反应失衡过度炎症反应与免疫(miny)功能低下并存促炎症(ynzhng)反应抗炎症反应第24页/共36页第二十四页，共37页。CRRT在严重感染(gnrn)中的应用意义 鉴于全身感染是一种复杂的、动态的炎症免疫 反应过程(guchng) 以单纯中和或阻断某些介质为目标的临床试验 终于宣告失败 利用体外循环技术清除血液中的炎症介质可能 有利于重建内环境稳定。这就为探索CRRT在严重全身感染中的应用提供了理论依据第25页/共36页第二十五页，共37页。CRRT效果(xiogu)：一般性推理1 . 炎症介质对于患者可以产生有害的作用

14、1 . 在严重感染时，CRRT是可行的1 . 血液过滤(gul)可以去除血浆中的炎症介质1（上述三点大致肯定）1 . 因此，血液滤过能够取得良好效果1（这一点尚缺乏证据）第26页/共36页第二十六页，共37页。CRRT效果(xiogu) 是否由于去除已知的炎症介质？ “有害”介质（TNF三聚体）难以通过滤过膜 去除抗炎症介质（IL-10）可能产生负面影响 去除血浆中的介质不能明显改变局部存在的大量(dling)介质，对组织的作用（TNF在肺泡内）第27页/共36页第二十七页，共37页。SIRSSIRS与MODSMODS是连续(linx)(linx)体SIRS、全身感染及MODS是一动态连续体，

15、启动扳机是感染或损伤，起点(qdin)是SIRS ，SIRS贯穿于始终，终点是MODS全面认识SIRS和MODS，才可能从本质上认识MODS，为MODS治疗探索新路子第28页/共36页第二十八页，共37页。动物(dngw)实验研究Freeman CAVH治疗SIRS试验模型，时间6h，未见生存率提高。Grootendorst CVVH治疗小肠缺血再灌注SIRS猪模型，显著改善生存率。Lee等 四组动物接受( jishu)致死剂量金葡菌注射后即行HF，超滤率分别为 0%、5.5%、16.6%和33.4%，存活率随超滤率上升而提高。 第29页/共36页第二十九页，共37页。CRRT血清(xuqng

16、)细胞因子浓度Time TNF-a(pg/ml) IL-1(pg/ml) IL-8(pg/ml) NO(umol/L) 0h1678+789795+170472+149111+43 1h1722+735786+153426+119104+42 2h1570+564754+162430+112115+43 3h1368+447768+154412+154105+46 6h1064+522#*735+183402+122108+42 9h1160+456748+156475+156101+4912h1188+616772+167462+161108+40 # p0.05, 6h vs 0h * p

17、0.01, 6h vs 1h Jinling Hospital第30页/共36页第三十页，共37页。CRRT对炎症介质(jizh)的影响清 除 ( q n g c h ) 细 胞 因 子(TNF,IL-1,IL-6,IL-8) 改善败血症和SIRS的预后 清除(qngch)心肌抑制因子 改善血液动力学状态 吸附D因子, 阻止补体活化第31页/共36页第三十一页，共37页。CRRT /ICBP 治 疗 时 机 何 时 开 始 ？ 是 否 越 早 越 好 ？ 第32页/共36页第三十二页，共37页。CRRT /ICBP 治 疗 方 式 的 选 择 HVHF 抗 凝技 术 血 滤 器 的 选 择 治 疗 时 间 其 他 方 式 的 结 合 ： CPFA 置 换 液 的 配 方 和 温 度 第33页/共36页第三十三页，共37页。当前存在(cnzi)问题 SIRS的诊断标准不一 缺乏统一的疾病严重程度标准 治疗(zhlio)方法难以完全统一第34页/共36页第三十四页，共37页。当今研究(ynji)方向 建立监测SIRS或CARS阶段的指标 评价MODS免疫(miny)功能状态：当务之急 评价CRRT： 对前炎症性细胞因子,及其特异性拮抗物、抗炎性细胞因子的清除, 有无针对性 对细胞因子调控网络有无作用 对细胞因子合成有无作用 对患者长期预后有无影响第35页/共3